扎魯司特的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬精細(xì)化工產(chǎn)品的生產(chǎn)領(lǐng)域，特別設(shè)及一種哮喘藥物扎魯司特的制備工 乙。
【背景技術(shù)】
[0002] 扎魯司特狂afirlukast，1)，化學(xué)名為巧-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基）橫酷胺基 幾基]芐基]-1-甲基-1H-嗎I噪-5-基]氨基甲酸環(huán)戊醋，是一種白Ξ締受體括抗劑，競(jìng)爭(zhēng) 性抑制白Ξ締活性，適用于哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療。
[0003] 扎魯司特的結(jié)構(gòu)式：
[0004]
[0005] 作為已有制備扎魯司特的方法，在美國(guó)專利度rownFJ,BernsteinPR,化eYK,et al.Hetero巧clicamidede;rivatives:US,4859692. 1989-08-22.)中介紹了W4-(l-甲 基-5-環(huán)戊酷基氨基嗎I噪-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸與2-甲基苯橫酷胺，W1-乙 基-3-[3-(二甲胺基）丙基]碳二亞胺巧DC)作為縮合劑制備扎魯司特的方法，該制備過(guò) 程盡管反應(yīng)收率高（98%)，但由于所用縮合劑巧DC)價(jià)格昂貴，致使原材料成本高，難W在 規(guī)?；a(chǎn)中應(yīng)用。反應(yīng)原理如下：
[0006]
[0007] 作為上述制備扎魯司特的方法的改進(jìn)，在文獻(xiàn)（李偉，寧奇，扎魯司特的合成。中 國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004, 35:451-452;ManneSR,Mu卵a(bǔ)邸，KeesariS,etal.Animproved processfor1:hepreparationofzafirl址ast:IN, 2002MA00992. 2007-08-03 ;Gove;r化an G,ReddyAR,SampathA,etal.Animprovedandscalableprocessforzafirlukast:An asthma化ug.Org.ProcessRes.Dev. ,2009, 13:67-72 ;Gove;r化anG,ReddyAR'Srinivas Κ,etal.Identification,characterizationandsynthesisofimpuritiesof zafirl址ast.J.F*ha;rm.BiomedAnal. , 2009, 49:895-900)中介紹了W二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)作為縮合劑代替價(jià)格昂貴的1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]碳二亞胺巧DC)，制 備扎魯司特的方法。
[0008]雖然該過(guò)程收率良好化8~92 % )，但最近的分析結(jié)果表明（Gover化an G,ReddyAR,HimabinduV,ReddyGM,Synthesisandcharacterizationofcritical processrelatedimpuritiesofanasthmadrug-Zafirlukast,J.SaudiChem. Soc.，2014, 18:129-138)，二環(huán)己基碳二亞胺值CC)在反應(yīng)過(guò)程中的直接參與反應(yīng)，將導(dǎo)致 雜質(zhì)的產(chǎn)生。反應(yīng)原理如下：
[00091
[0010] 實(shí)驗(yàn)表明：如果將4-(1-甲基-5-環(huán)戊酷基氨基嗎I噪-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲 酸與DCC單獨(dú)反應(yīng)，可W得到高含量的環(huán)己胺縮合產(chǎn)物（收率50~60% )。雜質(zhì)的產(chǎn)生過(guò) 程如下：
[0011]
[0012] 盡管在已有制備扎魯司特的方法中，上述現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了多種方法，但是，運(yùn)些 合成方法存在顯著的或潛在的缺點(diǎn)：原材料價(jià)格昂貴、反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)多，特別是易生成與扎 魯司特結(jié)構(gòu)極其相近的環(huán)己胺縮合物，致使在最終產(chǎn)品中難W去除，提純困難。因此，在本 領(lǐng)域中仍然存在運(yùn)樣的需求：一種高效、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品純度高，質(zhì)量好的適于規(guī)?；a(chǎn) 的扎魯司特的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種純度高，質(zhì)量好，操作簡(jiǎn)便的扎 魯司特制備工藝，W滿足規(guī)?；a(chǎn)及醫(yī)藥生產(chǎn)的要求。
[0014] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明是運(yùn)樣實(shí)現(xiàn)的：
[0015] 扎魯司特的制備工藝，系采用氯代1，3-二甲基-2-氯咪挫嘟作為縮合劑，于惰性 溶劑中，將4-(1-甲基-5-環(huán)戊酷基氨基嗎I噪-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸與2-甲基苯 橫酷胺在氯代1，3-二甲基-2-氯咪挫嘟及有機(jī)堿作用下，于室溫下反應(yīng)，即得目的產(chǎn)物扎 魯司特。
[0016] 作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述4-(1-甲基-5-環(huán)戊酷基氨基嗎I噪-3-基甲 基）-3-甲氧基苯甲酸、2-甲基苯橫酷胺和氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟的摩爾比為：1 : 1~2 :1~3。優(yōu)選為1:1~1. 5:1~2。
[0017] 進(jìn)一步地，本發(fā)明所述有機(jī)堿為Ξ乙胺、化晚、4-N，N-二甲基化晚、Ξ乙締二胺中 的一種或兩種W上的混合物；優(yōu)選為Ξ乙胺、4-N，N-二甲基化晚。
[0018] 進(jìn)一步地，本發(fā)明所述有機(jī)堿與4-(1-甲基-5-環(huán)戊酷基氨基嗎I噪-3-基甲 基）-3-甲氧基苯甲酸的摩爾比為：1 :1~3 ;優(yōu)選為1 :1~2。
[0019] 進(jìn)一步地，本發(fā)明所述惰性溶劑為二氯甲燒、1,2-二氯乙燒、乙臘、丙酬、乙酸乙醋 中的一種或兩種W上的混合物；優(yōu)選為1,2-二氯乙燒、乙酸乙醋。
[0020] 本發(fā)明設(shè)及到的縮合劑氯代1，3-二甲基-2-氯咪挫嘟可W按如下化學(xué)反應(yīng)原理， W1,3-二甲基咪挫嘟酬為原料，固體光氣作為氯化試劑來(lái)制得（該制備方法本發(fā)明人已獲 得發(fā)明專利：CN100427470C):
[0021]
[0022] 本發(fā)明扎魯司特的制備工藝中，采用氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟作為反應(yīng)的縮 合劑，使反應(yīng)的選擇性好，收率高，操作簡(jiǎn)便，安全可靠，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
[0023]
[0024] 本發(fā)明扎魯司特的新工藝，縮合劑氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟原料易得，價(jià)格 低廉，避免了已有制備方法中W二環(huán)己基碳二亞胺值cc)作為縮合劑，導(dǎo)致的環(huán)己胺縮合 物雜質(zhì)的產(chǎn)生。產(chǎn)品易于提純，從而滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。
[00巧]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅局限于下 列內(nèi)容的表述。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 參考例
[0027] 氯代1，3-二甲基-2-氯咪挫嘟的制備
[0028] 于1000mlΞ口反應(yīng)瓶中，加入1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬（34. 2克，0. 3摩爾），四 氯化碳（400毫升），攬拌下緩慢滴加固體光氣的四氯化碳溶液（含固體光氣30克，0. 1摩 爾，四氯化碳100毫升），反應(yīng)混合液保持低于5°C，劇烈攬拌0. 5小時(shí)，室溫反應(yīng)1小時(shí) 后，升溫至50°C，保持4小時(shí)。待反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，過(guò)濾、少量四氯化碳洗涂，得到純白 色的結(jié)晶性產(chǎn)物氯代1,3-二甲基-2-氯咪挫嘟49克，收率96.6%，烙點(diǎn)：85~86°C。
[0029] 本發(fā)明制備扎魯司特所需主要原料：4-[5-(環(huán)戊氧幾基）氨基-1-甲基嗎I 噪-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酸，參考文獻(xiàn)方法（李偉，寧奇，扎魯司特的合成.中 國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004, 35 (8) : 451-452 ;Gove;r化anG,ReddyAR,SampathA,etal.An improvedandscalableprocessforzafirlukast:ana