反復(fù)沉降除去過(guò)量的馬來(lái)酸酐，真空干燥得到端基功能化的 mpeg114-pnipam150-ma-ci〇
[0092] 反應(yīng)式為：
[0093]
[0094] 最后，將MTAPc鍵合到MPEG114-PNIPAM1m-MA_C1上得到具有溫度響應(yīng)性兩親嵌段 酞菁光敏劑MPEG114-PNIPAM15Q-A1TAPC。具體過(guò)程如下：
[0095] (1)將 4_ 硝基鄰苯二甲臆（1. 039g, 6mmol)、氣化錯(cuò)（0· 200g, 1. 5mmmol)和 30mL 乙醇放入反應(yīng)釜中190°C反應(yīng)3小時(shí)后冷卻至室溫，過(guò)濾并分別用熱的乙醇和去離子水洗 滌沉淀，真空干燥得到四硝基鋅酞菁，產(chǎn)率為41 %。
[0096] 將氯化鋁更換為醋酸鋅，可以得到四硝基鋅酞菁。
[0097] 反應(yīng)式為：
[0098]
[0099] (2)將上述四硝基錯(cuò)酞菁化合物（0· 756g,lmmol)、九水硫化鈉（2. 882g, 12mmol) 溶于15mLDMF中，60°C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入大量去離子水中沉降，過(guò)濾， 用去離子水洗滌沉淀至中性，真空干燥得到四氨基金屬酞菁，產(chǎn)率為47%。
[0100] 將四硝基鋁酞菁更換為四硝基鋅酞菁，可以得到四氨基鋅酞菁。
[0101] 反應(yīng)式為：
[0102]
[0103] (3)先將四氨基鋁酞菁（1.050g，1.5mmol)及少量縛酸劑DIEA(314yL，2mmol) 溶于10mLDMF和二氯甲烷的混合溶劑（v/v= 1:1)中，然后將MPEG114-PNIPAM15(]-M A-Cl(22. 187g,lmmol)溶于 20mL二氯甲烷中，并依次加入Η0ΒΤ(0· 150g,lmmol)和HBTU(0. 375g，lmmol)，冰水浴中攪拌45分鐘后逐滴加入到上述反應(yīng)液中，0°C反應(yīng)1小時(shí)后 室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，先用DMF透析，再用去離子水透析，冷凍干燥得到產(chǎn)物。
[0104] 將四氨基鋁酞菁更換為四氨基鋅酞菁，可以得到鋅酞菁聚合物。
[0105] 反應(yīng)式為：
[0106]
·.〇:
[0107] (4)運(yùn)用微波法將上述產(chǎn)物（22. 887g，lmmol)與10mL碳酸二甲酯（DMC)在15mL 乙腈中反應(yīng)，以1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i^一碳烯-7(lequiV.)為催化劑，120°C反應(yīng)20 分鐘。冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到最終產(chǎn)物具有溫度響應(yīng)性兩親嵌段酞菁光敏劑 MPEG114-PNIPAM150-A1TAPc〇
[0108] 將鋁酞菁聚合物更換為鋅酞菁聚合物，可以得到最終產(chǎn)物具有溫度響應(yīng)性兩親嵌 段酞菁光敏劑MPEG114-PNIPAM15Q-ZnTAPc。
[0109] 反應(yīng)式為：
[0110]
[0111] 從MPEG114-PNIPAM15。-AlTAPc的紅外光譜圖（圖4)可以看出，其表征結(jié)果與實(shí)例1 的圖1相似。
[0112] 從MPEG114-PNIPAM15Q-A1TAPc的紫外-可見(jiàn)吸收光譜圖（圖5)可以看出，其表征結(jié) 果與實(shí)例1的圖2相似。
[0113] 以上結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明已經(jīng)合成了產(chǎn)物MPEG114-PNIPAM15Q-A1TAPc。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁，其特征在于，其簡(jiǎn) 式為：MPEG-PNIPAM-MTAPc，其中：MPEG為聚乙二醇單甲醚，PNIPAM為聚N-異丙基丙烯酰 胺，MTAPc為四氨基金屬酞菁； 所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的結(jié)構(gòu)式為：其中，X為Cl或者Br ; M為Zn2+或者Al3+;且當(dāng)M為Al3+時(shí)，M上還連接有X ; m = 23 ~114 ; η = 53 ~150 ; 所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的分子量在 8000-23000 范圍內(nèi)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁 的制備方法，是一種原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP)法，其特征在于，首先，聚乙二醇單甲醚 (MPEG-OH)與鹵代物進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到ATRP引發(fā)劑MPEG-X ;其次，由所述ATRP引發(fā)劑 MPEG-X引發(fā)N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM)單體發(fā)生ATRP聚合，得到具有溫敏性的兩嵌段共 聚物MPEG-PNIPAM-X ;再次，用馬來(lái)酸酐（MA)對(duì)MPEG-PNIPAM-X進(jìn)行端基功能化改性得到 MPEG-PNIPAM-MA-X ;最后，將四氨基金屬酞菁（MTAPc)鍵合到MPEG-PNIPAM-MA-X上得到具 有溫度響應(yīng)性兩親嵌段酞菁光敏劑MPEG-PNIPAM-MTAPc。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的 制備方法，其特征在于，聚乙二醇單甲醚（MPEG-OH)與鹵代物進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到ATRP引發(fā) 劑MPEG-X的一種具體方案為： 將MPEG-OH和三乙胺加入到兩口燒瓶中并溶解于干燥的二氯甲烷中，冰水浴中將溶解 在干燥二氯甲烷中的鹵代物逐滴加入到反應(yīng)液中并緩慢攪拌，隊(duì)保護(hù)下室溫反應(yīng)24小時(shí)， 反應(yīng)液用冰乙醚沉降，過(guò)濾，粗產(chǎn)物經(jīng)真空干燥后溶于二氯甲烷，并用去離子水洗滌，有機(jī) 層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去硫酸鎂后濃縮二氯甲烷溶液，產(chǎn)物在冰乙醚中沉降，室溫下 真空干燥得到ATRP引發(fā)劑MPEG-X。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的 制備方法，其特征在于，所述鹵代物為2-溴異丁酰溴或者α -氯代丙酰氯。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的 制備方法，其特征在于，由所述ATRP引發(fā)劑MPEG-X引發(fā)N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM)單體 發(fā)生ATRP聚合，得到具有溫敏性的兩嵌段共聚物MPEG-PNIPAM-X -種具體方案為： 在H管的一側(cè)將ATRP引發(fā)劑MPEG-X和NIPAM單體溶于水和DMF的混合溶劑中，另一側(cè) 加入CuCl、三（2-二甲基氨基乙基）胺（Me6TREN)及去離子水，經(jīng)過(guò)三次冷凍-抽真空-解 凍后將催化劑與反應(yīng)物混合，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)1小時(shí)，然后將反應(yīng)液用四氫呋喃稀 釋來(lái)終止反應(yīng)，過(guò)堿性三氧化二鋁柱除去催化劑，用去離子水透析數(shù)日，冷凍干燥得到具有 溫敏性的兩嵌段共聚物MPEG-PNIPAM-X。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁 的制備方法，其特征在于，用馬來(lái)酸酐（MA)對(duì)MPEG-PNIPAM-X進(jìn)行端基功能化改性得到 MPEG-PNIPAM-MA-X的一種具體方案為： 在H管的一側(cè)加入MPEG-PNIPAM-X和過(guò)量的MA，另一側(cè)加入CuBr和2, 2-聯(lián)吡啶， 分別用DMF做溶劑，經(jīng)過(guò)三次冷凍-抽真空-解凍后將催化劑與反應(yīng)物混合，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下IKTC反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至室溫后用四氫呋喃稀釋，過(guò)中性三氧化 二鋁柱除去催化劑，濃縮后用冰乙醚反復(fù)沉降除去過(guò)量的MA，真空干燥得到端基功能化的 MPEG-PNIPAM-MA-X。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的 制備方法，其特征在于，將四氨基金屬酞菁（MTAPc)鍵合到MPEG-PNIPAM-MA-X上得到具有 溫度響應(yīng)性兩親嵌段酞菁光敏劑MPEG-PNIPAM-MTAPc的一種具體方案為： (1) 將4-硝基鄰苯二甲腈、M金屬鹽和適量乙醇放入反應(yīng)釜中190°C反應(yīng)3小時(shí)后冷 卻至室溫，過(guò)濾并分別用熱的乙醇和去離子水洗滌沉淀，真空干燥得到四硝基金屬酞菁； (2) 將上述四硝基金屬酞菁化合物、九水硫化鈉溶于DMF中，60°C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后將反應(yīng)液倒入去離子水中沉降，過(guò)濾，用去離子水洗滌沉淀至中性，真空干燥得到四氨基 金屬酞菁； (3) 先將四氨基金屬酞菁及縛酸劑DIEA溶于DMF和水的混合溶劑中，然后將 MPEG-PNIPAM-MA-X溶于二氯甲烷中，并依次加入HOBT和HBTU，冰水浴中攪拌45分鐘后逐 滴加入到上述反應(yīng)液中，〇°C反應(yīng)1小時(shí)后室溫反應(yīng)24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，先用DMF透析，再 用去離子水透析，冷凍干燥得到產(chǎn)物； (4) 運(yùn)用微波法將上述產(chǎn)物與碳酸二甲酯（DMC)在乙腈中反應(yīng)，以1，8-二氮雜雙環(huán) [5. 4. 0] 十一碳烯-7 (DBU)為催化劑，120°C反應(yīng)20分鐘，冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到 最終產(chǎn)物具有溫度響應(yīng)性兩親嵌段酞菁光敏劑MPEG-PNIPAM-MTAPc。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的 制備方法，其特征在于，所述M金屬鹽為二水合醋酸鋅或者氯化鋁。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁及其制備方法，屬于光動(dòng)力學(xué)療法領(lǐng)域?，F(xiàn)有酞菁類光敏劑水溶性差，腫瘤靶向性弱，不穩(wěn)定π-π堆積作用限制了其在光動(dòng)力治療上的應(yīng)用。本發(fā)明之聚乙二醇單甲醚-聚N-異丙基丙烯酰胺-四氨基金屬酞菁的簡(jiǎn)式為：MPEG-PNIPAM-MTAPc，其中MPEG為聚乙二醇單甲醚，PNIPAM為聚N-異丙基丙烯酰胺，MTAPc為四氨基金屬酞菁。本發(fā)明之制備方法：首先，由MPEG-OH與鹵代物制備ATRP引發(fā)劑MPEG-X；其次，由引發(fā)劑引發(fā)NIPAM單體發(fā)生ATRP聚合得到溫敏性兩嵌段共聚物MPEG-PNIPAM-X；再次，用MA對(duì)其進(jìn)行端基功能化得到MPEG-PNIPAM-MA-X。最后，將MTAPc鍵合到MPEG-PNIPAM-X上得到MPEG-PNIPAM-MTAPc。制備的光敏劑水溶性好，腫瘤靶向性強(qiáng)，且在水溶液中不易發(fā)生聚集，是一種有發(fā)展?jié)摿Φ奶碱惞饷魟?br>【IPC分類】C08F220/54, C08F8/32, C08F8/20, C08F293/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105348458
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510846357
【發(fā)明人】段潛, 劉永哲, 李艷偉, 李艷輝, 常晶晶, 高波
【申請(qǐng)人】長(zhǎng)春理工大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2015年11月27日