一種制備吡咯烷酮乙酸酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備吡咯烷酮乙酸酯的方法，屬于有機化學技術領域。
【背景技術】
[0002] 吡咯烷酮乙酸酯是合成吡拉西坦（CAS:7491-74-9)的重要中間體，對產(chǎn)品吡拉西 坦成本起著決定性作用。吡拉西坦，又名腦復康、吡乙酰胺、乙酰胺吡咯烷酮、酰胺吡酮、批 烷酮醋胺、比烷酮醋胺、比乙酰胺、酰胺比咯烷酮，為氨酪酸的同類物，具有激活、保護和修 復腦細胞的作用，能改善腦缺氧、活化大腦細胞、提高大腦中ATP/ADP比值，促進氨基酸和 磷酯的吸收、蛋白質(zhì)合成以及葡萄糖的利用和能量的儲存，促進腦代謝，增加腦血流量?？?加速大腦半球間經(jīng)過胼胝體的信息傳遞速度，提高學習記憶及思維活動的能力。
[0003] 現(xiàn)有技術中，有關吡咯烷酮乙酸酯的制備方法主要有以下幾種：
[0004] 1、批卩各燒酮和氯乙酸乙酯合成法（Knight，DavidW，JournaloftheChemical Society,PerkinTransactionsl:0rganicandBio-OrganicChemistry, (22),3673 ~ 3684 ;1998):以吡咯烷酮為起始原料，與氯乙酸乙酯在甲苯中，加入鈉屑進行偶聯(lián)反應。此 方法需用易燃的鈉屑，環(huán)境污染較大，操作危險，不適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0005] 2、批卩各燒酮和溴乙酸乙酯合成法（Kramarova，ZhurnalObshcheiKhimii，58 (5), 1093~1092 ;1988):以吡咯烷酮為起始原料和溴乙酸乙酯在苯和DMS0作為溶劑條件下， 加入氫氧化鉀進行偶聯(lián)反應。此方法用到一類溶劑苯和沸點較高的DMS0,后處理蒸餾難以 操作，毒性過大，環(huán)境污染較大，收率較低，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0006]3、鹵代批略燒酮乙酸乙酯格氏水解法（Hua，WentingandCai，Chaozhong，F(xiàn)aming ZhuanliShenqingGongkaiShuomingshu，1105357,19Jull995):以鹵代批略燒酮乙酸乙酯 為原料，通過格氏交換再水解得到吡咯烷酮乙酸乙酯。此法需要制備更難得到的鹵代吡咯 烷酮乙酸乙酯，并且格氏反應對外界條件要求較苛刻，生產(chǎn)較難實現(xiàn)，收率很低，更不適合 工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0007] 4、戊二酸制備批略燒酮再與溴乙酸乙酯合成法（Hua，WentingandCai， Chaozhong,ZhuanliShenqingGongkaiShuomingshu, 1105357,19Jul1995):以戊二酸為 起始原料，與乙酸酐反應生成戊二酸酐，再與氨水反應制備得到戊二酰亞胺，再與氫氧化 鈉-次氯酸鈉水溶液開環(huán)得到4-氨基丁酸，最后在甲苯中回流關環(huán)得到吡咯烷酮，后續(xù)操 作與方法2相似。此方法對設備要求較高，并且反應的總收率過低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術存在的上述問題和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種制備吡咯烷酮乙 酸酯的方法，以更好地滿足工業(yè)化制備吡咯烷酮乙酸酯的要求。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0010] -種制備吡咯烷酮乙酸酯的方法，包括如下步驟：
[0011] a)使4-氨基丁酰鹵與鹵代乙酸酯在含堿的非極性溶劑中進行縮合反應，得到氨 基乙酸酯；
[0012] b)使氨基乙酸酯在含堿的極性非質(zhì)子溶劑中進行內(nèi)酰胺化關環(huán)反應，即得到吡咯 烷酮乙酸酯；
[0013] 其合成路線如下所示：
[0014]
[0015] 其中：X為氯、溴或碘；R為苯基、芐基或C1~C3的直鏈烷烴基。
[0016] 所述的4-氨基丁酰鹵優(yōu)選為4-氨基丁酰氯；所述的鹵代乙酸酯優(yōu)選為溴代乙酸 甲酯或溴代乙酸乙酯。
[0017] 所述的非極性溶劑可以為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，優(yōu)選為二氯甲烷。
[0018] 縮合反應所用的堿選自金屬氫化物、金屬烷氧化物、有機堿中的任意一種，可以為 氫化鈉、氫化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺或吡陡，優(yōu)選為三乙胺。
[0019] 縮合反應溫度優(yōu)選為_5~0°C。
[0020] 所述的極性非質(zhì)子溶劑可以為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N_二甲基 乙酰胺或六甲基磷酰胺，優(yōu)選為四氫呋喃。
[0021] 內(nèi)酰胺化關環(huán)反應所用的堿可選自1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i^一 -7-碳烯 (DBU)、4_二甲氨基吡啶（DMAP)、氮甲基嗎啡啉或四甲基胍（TMG)，優(yōu)選為DBU。
[0022] 內(nèi)酰胺化關環(huán)反應優(yōu)選為回流反應。
[0023] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著性進步：
[0024] 1、操作簡單、反應條件溫和、對設備要求低；
[0025] 2、所用原料價廉易得，且所用溶劑可實現(xiàn)同步回收；
[0026] 3、環(huán)境污染小，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；
[0027] 總之，采用本發(fā)明方法可更好地滿足工業(yè)化批量生產(chǎn)吡咯烷酮乙酸酯的要求，具 有顯著性工業(yè)應用價值。
【具體實施方式】
[0028] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的技術方案作進一步詳細、完整地說明。
[0029] 實施例1 :制備吡咯烷酮乙酸乙酯
[0030] 一、合成氨基乙酸乙酯
[0031]
[0032] 在1000mL干燥、干凈的三口瓶中加入121. 6g(l.Omol) 1-氨基丙酰氯、 111.lg(l.lmol)三乙胺和600mL二氯甲燒，攪拌至溶清，降溫至-5~0°C，滴加溴乙酸乙酯 183. 7g(l.lmol)和200mL二氯甲烷的混合溶液，滴畢，維持在-5~0°C反應3小時，當TLC 跟蹤至1-氨基丙酰氯反應完全，滴加2N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 5~7. 0,分離有機層，水 層用二氯甲烷萃取2次，每次200mL;合并有機層，加入400mL水洗滌，有機層加入50g無水 硫酸鈉干燥2小時，過濾，于35~40°C減壓蒸餾至斷流，即得到淡黃色油狀物：氨基乙酸乙 酯，稱重為163. 5g，摩爾收率為86. 4%。
[0033] 二、合成吡咯烷酮乙酸乙酯
[0034]
[0035] 在500mL干燥、干凈的三口瓶中加入94. 6g氨基乙酸乙酯（0.5mol)、 60. 6g(0.6mol)氮甲基嗎啡啉和400mL四氫呋喃，升溫至回流反應16小時；當TLC跟蹤至 氨基乙酸乙酯反應完全，于60°C減壓濃縮至斷流，向得到的油狀物中加入300mL乙酸乙酯 和200mL純化水，攪拌分層，水層加入乙酸乙酯萃取2次，每次100mL，合并有機層，加入30g 無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，于40~50°C減壓濃縮至干，即得到淡黃色油狀物：吡咯烷酮 乙酸乙酯,稱重為71. 2g,摩爾收率為83. 2%。
[0036] 實施例2 :制備吡咯烷酮乙酸甲酯
[0037] -、合成氨基乙酸甲酯
[0038]
[0039] 在1000mL干燥、干凈的三口瓶中加入121. 6g(l.Omol) 1-氨基丙酰氯、 111.lg(l.lmol)三乙胺和600mL二氯甲燒，攪拌至溶清，降溫至-5~0°C,滴加溴乙酸甲酯 168. 3g(l.lmol)和200mL二氯甲烷的混合溶液，滴畢，維持在-5~0°C反應3小時，當TLC 跟蹤至1-氨基丙酰氯反應完全，滴加2N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 5~7. 0,分離有機層，水 層用二氯甲烷萃取2次，每次200mL;合并有機層，加入400mL水洗滌，有機層加入50g無水 硫酸鈉干燥2小時，過濾，于35~40°C減壓蒸餾至斷流，即得到淡黃色油狀物：氨基乙酸甲 酯，稱重為150. 3g，摩爾收率為85. 8%。
[0040] 二、合成吡咯烷酮乙酸甲酯
[0041]
[0042] 在500mL干燥、干凈的三口瓶中加入87. 5g氨基乙酸甲酯（0.5mol)、 60. 6g(0.6mol)氮甲基嗎啡啉和400mL四氫呋喃，升溫至回流反應16小時；當TLC跟蹤至 氨基乙酸甲酯反應完全，于60°C減壓濃縮至斷流，向得到的油狀物中加入300mL乙酸乙酯 和200mL純化水，攪拌分層，水層加入乙酸乙酯萃取2次，每次100mL，合并有機層，加入30g 無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，于40~50°C減壓濃縮至干，即得到淡黃色油狀物：吡咯烷酮 乙酸甲酯，稱重為65. 0g,摩爾收率為82. 7%。
[0043] 最后有必要在此說明的是：
[0044] 以上實施例只用于對本發(fā)明的技術方案作進一步詳細說明，不能理解為對本發(fā)明 保護范圍的限制，本領域的技術人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進和調(diào) 整均屬于本發(fā)明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種制備化咯焼麗己酸醋的方法，其特征在于，包括如下步驟： a) 使4-氨基了醜因與因代己酸醋在含堿的非極性溶劑中進行縮合反應，得到氨基己 酸醋； b) 使氨基己酸醋在含堿的極性非質(zhì)子溶劑中進行內(nèi)醜胺化關環(huán)反應，即得到化咯焼麗 己酸醋； 其合成路線如下所示：其中：x為氯、漠或賄；R為苯基、予基或C1~C3的直鏈焼姪基。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于；所述的4-氨基了醜因為4-氨基了醜氯。3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于；所述的因代己酸醋為漠代己酸甲醋或漠代 己酸己醋。4. 如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的非極性溶劑為二氯甲焼、己酸己醋或 甲苯。5. 如權利要求1所述的方法，其特征在于；縮合反應所用的堿選自金屬氨化物、金屬焼 氧化物、有機堿中的任意一種。6. 如權利要求5所述的方法，其特征在于；縮合反應所用的堿為氨化鋼、氨化巧、甲醇 鋼、己醇鋼、Η己胺或化巧。7. 如權利要求1所述的方法，其特征在于：縮合反應溫度為-5~or。8. 如權利要求1所述的方法，其特征在于；所述的極性非質(zhì)子溶劑為四氨巧喃、二甲基 甲醜胺、二甲基亞諷、N，N-二甲基己醜胺或六甲基磯醜胺。9. 如權利要求1所述的方法，其特征在于：內(nèi)醜胺化關環(huán)反應所用的堿選自1,8-二氮 雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-碳帰、4-二甲氨基化巧、氮甲基嗎啡晰或四甲基脈。10. 如權利要求1所述的方法，其特征在于：內(nèi)醜胺化關環(huán)反應為回流反應。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備吡咯烷酮乙酸酯的方法，所述方法包括如下步驟：a)使4-氨基丁酰鹵與鹵代乙酸酯在含堿的非極性溶劑中進行縮合反應，得到氨基乙酸酯；b)使氨基乙酸酯在含堿的極性非質(zhì)子溶劑中進行內(nèi)酰胺化關環(huán)反應，即得到吡咯烷酮乙酸酯；其合成路線如下所示：其中：X為氯、溴或碘；R為苯基、芐基或C1～C3的直鏈烷烴基。實驗證明：本發(fā)明方法具有操作簡單、反應條件溫和、對設備要求低、所用原料價廉易得、生產(chǎn)成本低、易于規(guī)?；a(chǎn)等諸多優(yōu)點，符合工業(yè)化制備吡咯烷酮乙酸酯的生產(chǎn)要求，具有工業(yè)應用價值。
【IPC分類】C07D207/27
【公開號】CN105315190
【申請?zhí)枴緾N201410315197
【發(fā)明人】陳琳, 付飛, 高河勇
【申請人】重慶安格龍翔醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年7月3日