頭孢羅膦天冬氨酸鹽及其結(jié)晶的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及頭抱羅麟天冬氨酸鹽及其結(jié)晶。 技術(shù)背景
[0002] 頭抱羅麟（CeftarolineFosamil，式I)，化學(xué)名稱為；（6R，7R)-7-{(2幻-2-(己 氧基亞氨基）-2-[5-(麟醜基）-1，2, 4-喔二哇-3-基]己醜氨基}-3-{[4-(1-甲基化 巧-1-鐵-4-基）-1, 3-喔哇-2-基]硫烷基} -8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-帰-2-駿酸。
[0003]
[0004] 頭抱羅麟是由日本武田制藥開發(fā)新一代頭抱菌素，2010年10月，獲得美國FDA許 可用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎W及急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。
[0005]CN1282335A公開了頭抱羅麟及其制備方法，CN1462275A公開了頭抱羅麟己酸鹽、 丙酸鹽、己臘合物及其水合物。據(jù)研究，頭抱羅麟穩(wěn)定性較差，而頭抱羅麟鹽的穩(wěn)定性優(yōu)于 頭抱羅麟，抑A批準上市的即為頭抱羅麟己酸鹽。
[0006] 一般的，希望藥物制劑在W下方面具有優(yōu)良的性質(zhì)；生物利用度、穩(wěn)定性、溶解性、 純度、易制備等。本申請人經(jīng)過大量的實驗研究，出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)頭抱羅麟天冬氨酸鹽具有 比頭抱羅麟己酸鹽更好的穩(wěn)定性，并且具有很好的溶解性，制備簡單易操作，特別的滿足藥 物制劑的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及頭抱羅麟天冬氨酸鹽。本發(fā)明的頭抱羅麟天冬氨酸鹽，能夠很容易從 溶劑（例如己酸/水混合溶劑）中結(jié)晶出來，形成穩(wěn)定的鹽，且產(chǎn)品性狀良化特別的滿足 藥物制劑的需求。
[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的頭抱羅麟鹽，所述頭抱羅麟鹽為頭抱羅麟的天 冬氨酸鹽。
[0009] 天冬氨酸，又稱氨基了二酸，其具有W下結(jié)構(gòu)：
[0010]
二
[0011] 由于其手性碳，天冬氨酸存在兩種對映異構(gòu)體，k天冬氨酸和D-天冬氨酸。
[0012] k天冬氨酸具有W下結(jié)構(gòu)：
[0013]
[0014] D-天冬氨酸具有W下結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述頭抱羅麟天冬氨酸鹽為頭抱羅麟心天冬氨酸 鹽。
[0017] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述頭抱羅麟天冬氨酸鹽為頭抱羅麟D-天冬氨酸 鹽。
[0018] 本發(fā)明的另一個目的在于提供頭抱羅麟天冬氨酸鹽的結(jié)晶，其特征在于，粉末 X-射線衍射圖譜W2Θ角度表示在 17. 46、19. 10、19. 94、21. 04、21. 73、23. 30、28. 21、31. 13 度有特征峰，優(yōu)選的在 9. 58、11. 62、13. 95、16. 39、17. 46、19. 10、19. 94、21. 04、21. 73、 23. 30、28. 21、31. 13 度有特征峰，更優(yōu)選在 6. 91、9. 58、11. 62、12. 28、13. 95、16. 39、17. 46、 19. 10、19. 94、21. 04、21. 73、23. 30、25. 56、26. 19、28. 21、31. 13、37. 26 度有特征峰。
[0019] 作為本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明的頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶的粉末X-射線 衍射圖譜中特征峰的峰位置及強度由下表表示：
[0020]
[0021]
[0022] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶為頭抱羅麟心天冬 氨酸鹽結(jié)晶。
[002引本發(fā)明采用的X-射線衍射測定條件為：化Kα線，管電壓40kV，管電流50mA。對 于任何給定的結(jié)晶形式而言，由于例如結(jié)晶形態(tài)等因素引起的優(yōu)選取向，衍射峰的相對強 度可W改變，送在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中是公知的。存在優(yōu)選取向影響的地方，峰強度是改變的，但 是晶型的特征峰位置是無法改變的。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微 誤差，送在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時溫度的變化、樣品移動、或儀器 的標定等，峰的位置可W移動，2Θ值的測定誤差有時約為±0. 2度。因此，在確定每種結(jié)晶 結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。
[0024] 本發(fā)明的再一個目的在于提供頭抱羅麟天冬氨酸鹽的制備方法，包括如下步驟：
[002引（1)將頭抱羅麟加入到己酸/水混合溶液中，攬拌溶解；
[0026] 似加入天冬氨酸，攬拌均勻；
[0027] 做析晶，任選地加入己酸/水混合溶液；
[002引（4)過濾，干燥。
[002引上述步驟（1)和（3)中，己酸/水混合溶液中己酸與水的體積比為1 ;0. 1-10,優(yōu) 選為1 ;0. 5-5,最優(yōu)選為1 ;1 ;水選自蒸傭水、葡萄糖水溶液、甘露糖水溶液等。
[0030] 上述步驟（2)中，頭抱羅麟與天冬氨酸的摩爾比為1:1-10,優(yōu)選為1:1-5,最優(yōu)選 為 1:1。
[003。上述步驟（3)中，析晶溫度為ο~50。優(yōu)選為10~30。最優(yōu)選為25。析晶狀 態(tài)可W是靜置的，也可W在攬拌下進行；加入所述混合溶液與頭抱羅麟的體積質(zhì)量比（mL/ g)為1-20 ;1，優(yōu)選為2-10 ;1，最優(yōu)選為3-5 ;1。
[0032] 上述步驟（4)中，干燥溫度0~5(TC，優(yōu)選為10~3(TC，最優(yōu)選為25°C;干燥可 W在減壓或常壓下進行。
[0033] 本發(fā)明的另一個方面提供了本發(fā)明頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶的結(jié)晶組合物，其中 頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶占結(jié)晶組合物重量的50%W上，較好是80%W上，更好是90%W 上，最好是95%W上。
[0034] 本發(fā)明另一方面提供了包含頭抱羅麟天冬氨酸鹽、頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶或頭 抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶組合物的藥物組合物，該藥物組合物中包含治療有效量的上述頭抱 羅麟天冬氨酸鹽、頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶或頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶組合物。此外，該藥 物組合物中還可W含有或不含有藥學(xué)上可接受的輔料。
[0035] 本發(fā)明的再一方面提供了頭抱羅麟天冬氨酸鹽、頭抱羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶、頭抱 羅麟天冬氨酸鹽結(jié)晶組合物、或其藥物組合物在制備抗細菌感染的藥物中的用途。
【附圖說明】
[0036] 圖1為實施例1制備的頭抱羅麟k天冬氨酸鹽粉末X-射線衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0037] 本發(fā)明通過W下實施例，它們僅僅是實施例，并不限制本發(fā)明，凡是基于本發(fā)明所 實現(xiàn)的技術(shù)，均屬于本發(fā)明的范圍。
[0038] 實施例1頭抱羅麟k天冬氨酸鹽的制備
[0039] 將5.OOg頭抱羅麟（7. 3mmol)加入到25ml蒸傭水和25ml己酸的混合液中，攬拌 溶解。加入〇.97g心天冬氨酸（7.3mmol)，攬拌均勻。室溫下攬拌析晶，地后有固體析出， 繼續(xù)析晶1地（過夜）；加入15ml蒸傭水和己酸（1:1)的混合液，攬拌化。過濾所得沉淀， 用15ml蒸傭水和己酸（1:1)的混合液洗涂濾餅3次，并用10ml蒸傭水洗涂5次。用3A分 子篩作為干燥劑，將該結(jié)晶在減壓下干燥，直到達到恒重。
[0040]產(chǎn)量；4. 21g(收率；71%)。
[0041]IR(邸r)cm1;1755,1696,1684,1668,1646,1540,1395,1273,1040
[0042] 實施例2頭抱羅麟k天冬氨酸鹽的制備
[0043] 將5.OOg頭抱羅麟（7. 3mmol)加入到25ml5 %的葡萄糖注射液和25ml己酸的混合 液中，攬拌溶解。加入〇.97g心天冬氨酸（7.3mmol)，攬拌均勻。室溫下攬拌析晶1她（過 夜）；加入15m