一種奧沙利鉑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙利鉬（Oxaliplatin)是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬族金屬抗腫瘤藥，又名 草酸鉑，化學名稱為[(IR, 2R) - (1，2-環(huán)己二胺-N，Ν'）][乙二酸（2-) -0, 0' ]合鉑。奧沙利 鉬由法國SanofiWinthrop公司開發(fā)，于1996年首次在法國批準上市，目前已在全球60多 個國家使用，臨床主要用于治療晚期結(jié)、直腸癌，對頭頸部癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、胃癌 等均有一定療效，且與傳統(tǒng)化療藥物或紫杉類藥物間不具有交叉耐藥性。
[0003] 目前專利、文獻報道的奧沙利鉑的合成方法一般先用氯亞鉑酸鉀和 (lR，2R)-(-)-l，2-環(huán)己二胺（簡稱DACH)在水溶液中反應(yīng)得到含氯離子和二胺配位的鉑 化合物，然后通過兩種方法：一是與硝酸銀或銀離子的其他鹽反應(yīng)除去氯離子得到二胺二 水合鉑配合物中間體，在一定的pH值內(nèi)與草酸或草酸鹽衍生物反應(yīng)制得奧沙利鉑；二是與 草酸銀直接反應(yīng)得到奧沙利鉑。最后再經(jīng)精制得到奧沙利鉑精品。文獻《Drugs of the future》1989年第14卷6期和《貴金屬》2000年21卷1期都報道了奧沙利鉑的合成方法， 主要是以順式-二氯（碘）_ (IR, 2R)-環(huán)己二胺合鉑（II)為起始產(chǎn)物，加硝酸銀復(fù)分解反應(yīng) 后，再與草酸根反應(yīng)生成奧沙利鉑。專利CN101054396A報道了一種制造奧沙利鉑的方法， 該方法采用順式-二氯（碘）_(1R，2R)_環(huán)己二胺合鉑（II)與硝酸銀、一價草酸鹽采用"一 鍋煮"的方法直接合成奧沙利鉑。專利CN101891771A報道的合成方法為：順式-二氯（左 旋-反式-1，2-環(huán)己二胺）合鉑的水溶液與硝酸銀反應(yīng)，再飽和氯化鈉溶液反應(yīng)，過濾，濾 液加入氨水和草酸鈉，在加熱條件下反應(yīng)得到奧沙利鉑。專利CN101343291報道的合成方 法為：采用順式-二碘（反式-左旋-1，2環(huán)己二胺）合鉑（II)作為反應(yīng)底物，與草酸汞反 應(yīng)得到目標產(chǎn)物奧沙利鉑。上述合成奧沙利鉑的方法普遍存在的問題是：在反應(yīng)過程中使 用到重金屬配合物，特別是銀配合物，容易造成銀離子殘留量過高，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0004] 專利CN1837223公開了抗癌藥奧沙利鉑的一種新合成工藝，它是將四氯合亞鉑酸 &M 2PtCl4和反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷反應(yīng)，生成二氯?反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷合鉑（II)， 然后與乙二酸鹽反應(yīng)得目標化合物奧沙利鉑。該方法避免了銀離子的使用，但是產(chǎn)品的產(chǎn) 率低（扣除沒有反應(yīng)的為70%)，且產(chǎn)品中殘留部分含有氯離子的無機鹽（最后一步反應(yīng) 生成含有氯離子的無機鹽，在奧沙利鉑水溶液中不容易清除干凈）?！吨袊幬锘瘜W雜質(zhì)》 2013年第23卷第2期報道的奧沙利鉑的合成方法為：采用氯亞鉑酸鉀為起始原料，先后與 亞硝酸鈉、（IR, 2R)-環(huán)己二胺、硫酸肼和一水合草酸鉀反應(yīng)生成目標化合物，該方法也避免 了銀鹽的使用，但是該方法對操作的要求高。因此，上述兩種方法也不適合工業(yè)化生產(chǎn)的需 求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有的合成路線中的不足，提供了一種奧沙利鉑的新的 合成方法，該方法不使用銀配合物，避免了銀離子的殘留，同時操作簡便、原料簡單易得，產(chǎn) 品的收率高、純度好，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種奧沙利鉑的合成方法，其特征是，
[0007] (1)氯鉑酸鉀（K2PtCl6)與一水合草酸鉀（K 2C2O4 ·Η20)在水中回流反應(yīng)合成二（草 酸）合鉑（II)酸鉀二水合物（K2Pt(C 2O4) · 2Η20);
[0008] (2)二（草酸）合鉑（II)酸鉀二水合物再與（1R，2R)_㈠ -1，2-環(huán)己二胺（DACH) 在水中回流反應(yīng)生成奧沙利鉑。
[0009] 本發(fā)明的合成路線為：
[0011] 所述步驟⑴的反應(yīng)條件為：避光、回流反應(yīng)5~8h。所述氯鉑酸鉀與一水合草 酸鉀的質(zhì)量比為1:1. 2~1. 5 ;所述水的用量優(yōu)選為20~25ml/g (氯鉑酸鉀）。
[0012] 所述步驟（2)的反應(yīng)條件為：避光、回流反應(yīng)6~7h。所述二（草酸）合鉑 (II)酸鉀二水合物與DACH的質(zhì)量比為1 :0. 24~0. 28 ;所述水的用量優(yōu)選為10~20ml/ g (K2Pt (C2O4) · 2H20) 〇
[0013] 進一步的，本發(fā)明的合成方法，具體包括以下步驟：
[0014] (1)將氯鉑酸鉀、一水合草酸鉀和和水，攪拌均勻后在避光條件下回流反應(yīng)5~ 8h ;降至室溫，反應(yīng)液減壓濃縮，過濾，將得到的固體干燥，得到二（草酸）合鉑（II)酸鉀二 水合物；
[0015] (2)將二（草酸）合鉑（II)酸鉀二水合物、DACH和水攪拌均勻后在避光條件下回 流反應(yīng)6~7h，將溶液在冰水中冷卻，將得到的白色固體過濾后，再經(jīng)水洗、乙醇清洗、干燥 后得到奧沙利鉑粗品；再經(jīng)純化水重結(jié)晶后得到奧沙利鉑精品。
[0016] 本發(fā)明的原理是：
[0017] (1)草酸鉀（K2C2O4)首先將氯鉑酸鉀（K 2PtCl6)還原成氯亞伯酸鉀（K2PtCl4), 剩余的草酸鉀再與氯亞伯酸鉀反應(yīng)生成中間化合物二（草酸）合鉑（II)酸鉀二水合 物（K 2Pt (C2O4) 2 · 2H20)，然后利用羧酸根的配位能力較-NH2的配位能力弱的特性，用 (IR, 2R)-㈠ -1，2-環(huán)己二胺（DACH)取代K2Pt (C2O4) 2 ·2Η20上的草酸根與鉑離子配位，從而 生成奧沙利鉑。
[0018] (2)本發(fā)明中使用略大于理論含量的DACH(物質(zhì)的量1:1，DACH略高），從反應(yīng) 條件上看保證了絕大部分配位方式是以生成奧沙利鉑的方向進行。同時該反應(yīng)可能產(chǎn)生 K2Pt (C2O4) · 2Η20 和[(DACH) 2Pt] (C2O4) 2兩個雜質(zhì)，其中 K 2Pt (C2O4) · 2Η20 與奧沙利鉑的溶解 性相似，不易除去，而[(DACH)2Pt] (C2O4)2的溶解度在室溫下遠大于奧沙利鉑，可以通過常 規(guī)的重結(jié)晶方法有效的除去，因此，使用略大于理論含量的DACH，避免了不易除去的雜質(zhì)二 草酸合鉑酸鉀的產(chǎn)生。
[0019] (3)第一步反應(yīng)中，生成K2Pt