用于治療病毒性感染的2-氨基嘧啶衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療病毒性感染的2-氨基嘧啶衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及2-氨基嘧啶衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們在 治療病毒性感染中的用途。
[0002] 本發(fā)明涉及2-氨基嘧啶衍生物在治療病毒性感染、免疫或炎性失調(diào)中的用途，由 此涉及toll樣受體（TLR)的調(diào)節(jié)或激動(dòng)。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質(zhì)，其特征在于一 種細(xì)胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域以及包含一個(gè)保守區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)延伸。先天免疫系統(tǒng)可以經(jīng) 由在某些類型的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)的這些TLR來識(shí)別病原體相關(guān)分子模式。外來 病原體的識(shí)別活化了細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及在吞噬細(xì)胞上的共刺激分子的上調(diào)。這導(dǎo)致T細(xì) 胞行為的調(diào)節(jié)。
[0003] 估計(jì)到大部分哺乳動(dòng)物種類具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經(jīng)在 人類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(即TLRl至TLR13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動(dòng)物物種中發(fā) 現(xiàn)許多它們的等價(jià)型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價(jià)型并不存在于所有哺乳動(dòng)物 中。例如，一種編碼類似于人類中TLRlO的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現(xiàn)出 過去在某位點(diǎn)被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達(dá)TLR1UTLR12以及TLR13,它們 均不存在于人類中。其他的哺乳動(dòng)物可以表達(dá)尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的TLR。其他的非哺乳動(dòng) 物物種可以具有與哺乳動(dòng)物不同的TLR，如TLR14(其在東方飩（Takifugu pufferfish)中 發(fā)現(xiàn)）所證實(shí)的。這可以使得使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為人類先天免疫模型的方法復(fù)雜化。
[0004] 對于toll樣受體的綜述參見以下期刊文章?；舴蚵?J. A. (Hoffmann，J. A.)， 《自然》（Nature)，426,第 33-38 頁，2003 ;阿基拉 S. (Akira，S.)，田 Κ· (Takeda，Κ·)，和貝 少 T. (Kaisho，Τ·)，《免疫學(xué)年鑒》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 頁，2003;尤 勒維奇 R.J. (Ulevitch，R.J·)，《自然綜述：免疫學(xué)》（Nature Reviews: Immunology) 4,第 512-520 頁，2004。
[0005] 先前已經(jīng)描述了指示對Toll樣受體有活性的化合物，如WO 2006/117670中的嘌 呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧 啶。
[0006] 然而，存在一種強(qiáng)烈的對于新穎Toll樣受體調(diào)節(jié)物的需要，這些調(diào)節(jié)物與現(xiàn)有技 術(shù)的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性、更高的效力、更高的新陳代謝穩(wěn)定性以及改進(jìn)的安全 性。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物
[0009] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶 型物，其中
[0010] X 代表 S、S = 0 或 0 = S = 0，
[0011] R1是氫、（C i 6)-烷基、（C16)-烷氧基或芳基，
[0012] R2是（C i 3)-烷基或（C3 6)-環(huán)烷基并且
[0013] η = 1 或 2〇
[0014] 具有化學(xué)式（I)的化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種互變異構(gòu) 體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶型物具有作為藥物（特別是作為Toll樣受體的調(diào)節(jié)物） 的活性（尤其是TLR7和/或TLR8活性）。
[0015] 在一個(gè)另外的方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有化學(xué) 式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶型物 連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0016] 此外，根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物，或者包括所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或 其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物的藥物組合物 可以用作藥劑。
[0017] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是：具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物，或者包括所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或 其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物的所述藥物組 合物可以相應(yīng)地用于治療涉及TLR、更確切地為TLR7和/或TLR8的調(diào)節(jié)的失調(diào)。
[0018] 術(shù)語"（C1 6)_烷基"或"（C1 3)_烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈、支鏈或環(huán) 狀飽和脂肪族烴。
[0019] 術(shù)語"芳基"意指可任選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自N、0和S(特別是選自N和0)的 雜原子的芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。所述芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有4、5、6或7個(gè)環(huán)原子。特別地，所述 芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有5或6個(gè)環(huán)原子。
[0020] 術(shù)語"（C1 6)-烷氧基"是指單獨(dú)鍵合到氧的烷基（碳和氫鏈），例如像甲氧基基團(tuán) 或乙氧基基團(tuán)。
[0021 ] 術(shù)語"（C3 6)-環(huán)烷基"意思是指包含指定數(shù)目碳原子的碳環(huán)。
[0022] 如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵 的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型（例如R，S)的化學(xué)式，考慮 每個(gè)可能的立體異構(gòu)體，或者兩個(gè)或更多個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。
[0023] 術(shù)語"立體異構(gòu)體"、"立體異構(gòu)形式"或"立體化學(xué)異構(gòu)形式"在上文或下文中可 互換地使用。
[0024] 本發(fā)明包括為純立體異構(gòu)體或?yàn)閮煞N或更多種立體異構(gòu)體的混合物的、本發(fā)明的 化合物的所有立體異構(gòu)體。
[0025] 對映異構(gòu)體為彼此非重迭的鏡像的立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體對的I : 1混合物是 外消旋體或外消旋混合物。
[0026] 非對映體（或非對映異構(gòu)體）為非對映體的立體異構(gòu)體，即它們并非為鏡像關(guān)系。 如果化合物包含一個(gè)雙鍵，這些取代基可以處于E或Z構(gòu)型。如果化合物包含至少二取代 的非芳香族環(huán)基，這些取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。
[0027] 因此，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋物、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順異構(gòu) 體、反異構(gòu)體及其混合物，只要是化學(xué)上可能的。
[0028] 所有那些術(shù)語的含義，例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu) 體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。
[0029] 絕對構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛（Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)來指定。不對稱原 子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對構(gòu)型未知的經(jīng)過拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面 偏振光的方向而由（+)或（_)指定。例如，絕對構(gòu)型未知的、已拆分的對映異構(gòu)體可以被指 定為（+)或（_)，取決于它們使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向。
[0030] 當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體實(shí)質(zhì)上不含其他立體異構(gòu)體， 即與少于50%、優(yōu)選地少于20%、更優(yōu)選地少于10%、甚至更優(yōu)選地少于5%、具體地少于 2%并且最優(yōu)選地少于1%的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有化學(xué)式（I)的化合物例如 被稱為（R)時(shí)，這意指該化合物基本上不含（S)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式（I)的化合物例如被 指定為E時(shí)，這意指該化合物基本上不含Z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式（I)的化合物例如被指定 為順式時(shí)，這意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。
[0031] 具有化學(xué)式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及堿鹽。合適的 酸加成鹽是從形成無毒鹽的酸形成。合適的堿鹽是從形成無毒鹽的堿形成。
[0032] 本發(fā)明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術(shù)語"溶劑化物"在此 使用以描述包括本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子（例如，乙醇） 的分子絡(luò)合物。
[0033] 術(shù)語"多晶型物"是指本發(fā)明的化合物以多于一種的形式或晶體結(jié)構(gòu)存在的能力。
[0034] 可以將本發(fā)明的化合物以晶態(tài)的或非晶態(tài)的產(chǎn)物給予?？梢酝ㄟ^例如沉淀、結(jié)晶、 冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法獲得呈固體塞、粉劑或膜的這些化合物。它們可以單 獨(dú)給予或與一種或多種本發(fā)明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。 通常，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的配制品而給予。術(shù)語"賦形 劑"在此使用以描述除本發(fā)明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體上 取決于例如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)等因素。
[0035] 本發(fā)明的化合物或其任何亞群可制成各種給藥目的藥物制劑。作為合適的組合物 可以引用所有通常用于全身給藥的組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分 的有效量的具體化合物，任選為加成鹽形式與藥學(xué)上可接受的載體組合成緊密混合物，其 載體根據(jù)給藥需要的劑型可以采用各種形式。令人希望地，這些藥物組合物處于適合于例 如口服、經(jīng)直腸或經(jīng)皮給予的單位劑型。例如，在制備處于口服劑型的組合物中，可使用任 何常見藥物介質(zhì)，在口服液體制劑（例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液）的情況中， 例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或?qū)τ诜蹌?、丸劑、膠囊和片劑，用固體載體如淀 粉、糖、白陶土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)槠淙菀捉o予，片劑和膠囊劑代表了 最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以 被轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式的固體形式制品。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中，該載體可任選地包括 穿透提高劑和/或合適的潤濕劑，任選地以較小比例結(jié)合任何性質(zhì)的合適添加劑，所述添 加劑不會(huì)對皮膚引入顯著的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)向皮膚給藥和/或可有助于制備 期望的組合物。能以不同方式給予這些組合物，例如，作為透皮貼劑、作為點(diǎn)劑、作為軟膏 劑。還可以經(jīng)由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于經(jīng)由此方式給予的方法和配制品 來給予本發(fā)明的化合物。因此，大體上，本發(fā)明的化合物能以溶液、懸浮液或干燥粉劑的形 式而被給予至肺部。
[0036] 為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利 的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位含有預(yù)定量 的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效 果。此類單位劑型的實(shí)例是片劑（包括刻痕或包衣的片劑）、膠囊劑、丸劑、粉末包（powder packet)、懦米紙囊劑（wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離的多個(gè)。
[0037] 在感染性疾病治療領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠從下文所呈現(xiàn)的測試結(jié)果來確 定有效量。通常認(rèn)為有效日用量為從〇. 〇lmg/kg至50mg/kg體重，更優(yōu)選從0. lmg/kg至 10mg/kg體重?？蛇m合地將所需劑量在1天中以合適的時(shí)間間隔分2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或更多個(gè) 子劑量形式給予。所述子劑量可以被配制成單位劑型，例如每一單位劑型包含1至l〇〇〇mg、 且特別是5至200mg的活性成分。
[0038] 如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決于使用的具有化 學(xué)式（I)的具體化合物、正在被治療的具體病癥、正在被治療的病癥的嚴(yán)重性、具體患者的 年齡、體重和總體身體健康狀況、連同個(gè)體可能服用的其他藥物。此外，顯然該有效量可以 降低或增加，這取決于所治療的受試者的反應(yīng)和/或取決于對本發(fā)明的這些化合物開處方 的醫(yī)師的評(píng)估。因此以上所提及的有效量的范圍僅僅是指導(dǎo)而不是旨在以任何程度限制本 發(fā)明的范圍或用途。
[0039] 具有化學(xué)式（I)的化合物的制備
[0040] 總體方案。根據(jù)在WO 2008147697和WO 2009067081中描述的程序制備化合物A。
[0044] 在0°(：將三乙胺（10.58，103.75臟〇1，2.4當(dāng)量）添加至八（