一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種2?氨基?4,6?二氯?5?甲酰氨基嘧啶的合成方法，通過將2,5?二氨基?4,6?二羥基嘧啶和N,N?二甲基甲酰胺在氯化試劑存在下反應(yīng)，然后向得到反應(yīng)液中加入緩沖鹽溶液，并選擇特定的pH值水解，反應(yīng)得到2?氨基?4,6?二氯?5?甲酰氨基嘧啶，其中，通過使所述氯化試劑為含磷氯化物與二氯亞砜的混合試劑，并且在兩次水解中選擇特定的pH值范圍，使得本發(fā)明提供的制備方法制備得到的產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度都比較高，且反應(yīng)全程在一個反應(yīng)體系進(jìn)行，不需要對各步的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離，大大簡化了操作，且反應(yīng)條件易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿巴卡韋(abacavir)是一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類藥物，具有體外抗HIV活性 強、生物利用度高、易滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)等特點，其化學(xué)名為（lS，4R)-4_[2-氨基-6-(環(huán)丙 胺基) -9H-噪呤-9-基]-2-環(huán)戊稀-1-甲醇，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示，其是由英國GlaxoSmith Kline公司研發(fā)，1999年阿巴卡韋硫酸鹽片劑和口服液以Ziagen為商品名在美國上市。經(jīng)臨 床驗證具有良好的抗HIV病毒活性，其交叉耐藥性較小，不但可以單獨用藥，而且也可以聯(lián) 合用藥，且聯(lián)合用藥效果更加顯著，如：與拉米夫定（lamivudine，3TC)、齊多夫定 (zid 〇vuding，AZT)聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，是當(dāng)今抗艾滋病"雞尾酒療法"的重要成分之一。
[0004] 2-氨基-4，6_二氯-5-甲酰胺基嘧啶(FADCP)是阿巴卡韋的關(guān)鍵合成中間體，具有 式(Π )結(jié)構(gòu)，
[0006] 目前，國內(nèi)外合成2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶的方法主要為經(jīng)過氯化、水解兩步 制備而成，但是工藝條件不易控制，如專利CN101003511，W02004103979提供的合成方法在 分步水解時難以掌握，收率和產(chǎn)品純度較低。而在專利CN103936681中沒有詳細(xì)介紹氯化和 水解條件。而且，以上專利公開的技術(shù)方案還均停留在實驗室研究階段，難以實現(xiàn)工業(yè)化應(yīng) 用。因此，提供一種能夠提高收率和純度的合成方法，且可用于工業(yè)化生產(chǎn)是目前需要解決 的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種阿巴卡韋關(guān)鍵中間體2-氨 基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，本發(fā)明提供的方法得到的產(chǎn)品的收率和純度 高，且反應(yīng)條件溫和，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
[0008] 本發(fā)明提供了一種2-氨基-4,6_二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
[0009] 1)將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化試劑存在下反應(yīng)， 得到含有式（III)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，所述氯化試劑為含磷氯化物與二氯亞砜的混合試 劑，
[0011] 2)向步驟1)得到反應(yīng)液中加入緩沖鹽溶液，并用堿調(diào)節(jié)pH值至0.5~3,反應(yīng)，得到 含有式(IV)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，
[0013] 3)向步驟2)得到的反應(yīng)液中加入堿調(diào)節(jié)pH值至3~5,反應(yīng)，得到2-氨基-4,6-二 氯-5-甲酰氨基嘧啶。
[0014] 優(yōu)選的，所述含磷氯化物為三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一種或幾種。
[0015] 優(yōu)選的，所述含磷氯化物與二氯亞砜的摩爾比為1: (1~5)。
[0016] 優(yōu)選的，所述2,5_二氨基-4,6_二羥基嘧啶與所述氯化試劑的摩爾比為1: (3~ 10)〇
[0017]優(yōu)選的，所述步驟1)反應(yīng)的溫度為60~90°C。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟2)的緩沖鹽溶液為pH值為7的緩沖鹽溶液。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟2)的緩沖鹽溶液為醋酸銨、醋酸鈉、磷酸鈉和磷酸銨中的一種或 幾種。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟2)中的堿為氨水、氨氣、氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀或 氫氧化鉀水溶液；
[0021] 所述步驟3)中的堿為氨水、氨氣、氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀或氫氧化 鉀水溶液。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟2)中調(diào)節(jié)pH值至1~2。
[0023] 優(yōu)選的，所述步驟3)中調(diào)節(jié)pH值至4.0~4.5。
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種2-氨基-4,6_二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方 法，通過將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化試劑存在下反應(yīng)，得到 含有式(III)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，向步驟1)得到反應(yīng)液中加入緩沖鹽溶液，并用堿調(diào)節(jié)pH 值至0.5~3，反應(yīng)，得到含有式(IV)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，然后向步驟2)得到的反應(yīng)液中加 入堿調(diào)節(jié)pH值至3~5,反應(yīng)，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，本發(fā)明中通過 使所述氯化試劑為含磷氯化物與二氯亞砜的混合試劑，并且在兩次水解中選擇特定的pH值 范圍，使得本發(fā)明提供的制備方法制備得到的產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度都比較高，且反應(yīng)全程在 一個反應(yīng)體系進(jìn)行，不需要對各步的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離，大大簡化了操作，且反應(yīng)條件易于 控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)，實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制備方法得到的產(chǎn)物的收率在78%以 上，純度均大于99 %。
【具體實施方式】
[0025] 本發(fā)明提供了一種2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
[0026] 1)將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化試劑存在下反應(yīng)， 得到含有式（III)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，所述氯化試劑為含磷氯化物與二氯亞砜的混合試 劑，
[0028] 2)向步驟1)得到反應(yīng)液中加入緩沖鹽溶液，并用堿調(diào)節(jié)pH值至0.5~3,反應(yīng)，得到 含有式(IV)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，
[0030] 3)向步驟2)得到的反應(yīng)液中加入堿調(diào)節(jié)pH值至3~5,反應(yīng)，得到2-氨基-4,6-二 氯-5-甲酰氨基嘧啶。
[0031] 按照本發(fā)明，本發(fā)明將2,5_二氨基-4,6-二羥基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化 試劑存在下反應(yīng)，得到含有式（III)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，其中，所述氯化試劑為含磷氯化 物與二氯亞砜的混合試劑，所述含磷氯化物優(yōu)選為三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一 種或幾種，更優(yōu)選為三氯氧磷;所述氯化試劑中，所述含磷氯化物與所述二氯亞砜的摩爾比 優(yōu)選為1: (1~5)，更優(yōu)選為1: (1.5~4)，最優(yōu)選為1: (2~3);所述2，5-二氨基-4，6-二羥基 嘧啶與所述氯化試劑的摩爾比優(yōu)選為1: (3~10)，更優(yōu)選為1: (4~8)，更優(yōu)選為1: (5~6); 所述所述2，5_二氨基-4,6-二羥基嘧啶與所述N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比優(yōu)選為1: (2~ 10)，更優(yōu)選為1:(2.5~8)，最優(yōu)選為1:(2.8~6)，最優(yōu)選為1: (3~5)，最優(yōu)選為1:(3.2~ 4)〇
[0032] 本發(fā)明中，所述步驟1)的加料方式優(yōu)選為首先將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶和 氯化試劑混合，然后再加入N，N-二甲基甲酰胺混合反應(yīng);所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為60~90°C， 更優(yōu)選為70~80°C;所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為2.5~5小時，更優(yōu)選為3~4小時。
[0033]按照本發(fā)明，本發(fā)明向步驟1)得到反應(yīng)液中加入緩沖鹽溶液，并用堿調(diào)節(jié)pH值至 0.5~3，反應(yīng)，得到含有式（IV)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，其中，所述緩沖鹽溶液優(yōu)選為為pH值 為7的緩沖鹽溶液，更優(yōu)選為醋酸銨、醋酸鈉、磷酸鈉和磷酸銨中的一種或幾種，最優(yōu)選為磷 酸銨;所述調(diào)節(jié)pH值用堿優(yōu)選為氨水、氨氣、氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀或氫氧化 鉀水溶液，更優(yōu)選為氨水;所述pH值優(yōu)選為1~2，更優(yōu)選為1.2~1.5;所述2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶與所述緩沖溶液的用量比優(yōu)選為lm 〇l:(1.5~2.5)L，更優(yōu)選為lm〇l:2L;所述反 應(yīng)的溫度優(yōu)選為30~60°C，更優(yōu)選為40~50°C，最優(yōu)選為45~48°C ;所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為 2.5~5小時，更優(yōu)選為3~4小時。
[0034]按照本發(fā)明，本發(fā)明還向步驟2)得到的反應(yīng)液中加入堿調(diào)節(jié)pH值至3~5,反應(yīng)，得 到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，所述調(diào)節(jié)pH值用堿優(yōu)選為氨水、氨氣、氫氧化 鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀或氫氧化鉀水溶液，更優(yōu)選為氨水;所述pH值優(yōu)選為1~2，更 優(yōu)選為4~4.5;所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為60~90°C，更優(yōu)選為80~85°C ;所述反應(yīng)的時間優(yōu)選 為6~12小時，更優(yōu)選為8~10小時。
[0035] 本發(fā)明提供的2-氨基-4,6_二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，其中，通過在步驟 1)的反應(yīng)中選擇所述氯化試劑為含磷氯化物與二氯亞砜的混合試劑，不僅使得反應(yīng)溫度降 低了，反應(yīng)時間縮短了，而且還使得得到的反應(yīng)液不需要后處理可直接用于后續(xù)反應(yīng);然 后，通過在兩次水解中選擇特定的pH值范圍，使得兩步水解可連續(xù)進(jìn)行，不需要進(jìn)行中間體 的分離，且得到的產(chǎn)品的收率和純度都很高；即，本發(fā)明提供的方法中，不需要對各步的反 應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離，大大簡化了操作，且反應(yīng)條件易于控制，可重復(fù)性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且 生產(chǎn)成本低。
[0036] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0037] 實施例1
[0038]將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶鹽酸鹽（178 · 6g，lmol)、三氯氧磷（306 · 6g，2mol) 和氯化亞砜(356.9g，3mo 1)加入瓶中，緩慢加入N，N-二甲基甲酰胺（204.7g，2.8mo 1)，升溫 至70°C，保溫3小時，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液慢慢加入準(zhǔn)備好的緩沖鹽水溶液(2000mL水，醋酸 銨30g)，將反應(yīng)液用液堿(20%氫氧化鈉水溶液)調(diào)節(jié)至pH= 1.2,升溫至40°C，保溫3小時， 再用液堿調(diào)節(jié)pH = 4.0,升溫至85°C反應(yīng)10小時，降溫，過濾得到產(chǎn)品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶1628，收率78.2%，即^：檢測純度為99.4%。
[0039] 實施例2
[0040]將2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶鹽酸鹽（178 · 6g，lmol)、三氯氧磷(306 · 6g，2mol) 和氯化亞砜(475.9g，4mol)加入瓶中，緩慢加入N，N-二甲基甲酰胺（233.98,3.2111〇1)，升溫 至72°C，保溫3小時，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液慢慢加入準(zhǔn)備好的緩沖鹽水溶液(2000mL水，磷酸 銨50g)，將反應(yīng)液用氨水調(diào)節(jié)至pH= 1.5，升溫至45°C，保溫3小時，再用氨水調(diào)節(jié)pH = 4.0， 升溫至85°C反應(yīng)10小時，降溫，過濾得到產(chǎn)品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶168g，收率 81.2%，冊^：檢測純度為99.5%。
[0041 ] 實施例3
[0042] 將2，5_ 二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽（178.6g，lmol)、三氯氧磷（153.3g，lmol) 和氯化亞砜(475.9g，4mol)加入瓶中，緩慢加入N，N-二甲基甲酰胺（204.7 8,2.8111〇1)，升溫 至80°C，保溫2.5小時，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液慢慢加入準(zhǔn)備好的緩沖鹽水溶液(2000mL水，磷 酸銨50g)，將反應(yīng)液用氨水調(diào)節(jié)至pH=l .0,升溫至50°C，保溫3小時，再用氨水調(diào)節(jié)pH = 4.5，升溫至85°(：反應(yīng)8小時，降溫，過濾得到產(chǎn)品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶174， 收率82.6 %，HPLC檢測純度為99.5 %。
[0043] 對比例1
[0044] 將2，5_ 二氨基-4,6-二羥基嘧啶鹽酸鹽（178.6g，lmol)、三氯氧磷（153.3g，lmol) 和氯化亞砜(475.9g，4mol)加入瓶中，緩慢加入N，N-二甲基甲酰胺（204.7 8,2.8111〇1)，升溫 至80°C，保溫2.5小時，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液慢慢加入準(zhǔn)備好的緩沖鹽水溶液(2000mL水，磷 酸銨50g)，將反應(yīng)液用氨水調(diào)節(jié)至ρΗ = 0.3，升溫至50°C，保溫2.5小時，再用氨水調(diào)節(jié)pH = 5.5,升溫至85°C反應(yīng)7.5小時，降溫，過濾得到產(chǎn)品2-氨基-4，6_二氯-5-甲酰胺基嘧啶 158g，收率76.3 %，HPLC檢測純度為98.2 %。
[0045]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括： 1) 將2,5_二氨基-4,6-二羥基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化試劑存在下反應(yīng)，得到 含有式(III)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，所述氯化試劑為含磷氯化物與二氯亞砜的混合試劑，2) 向步驟1)得到反應(yīng)液中加入緩沖鹽溶液，并用堿調(diào)節(jié)pH值至0.5~3,反應(yīng)，得到含有 式(IV)結(jié)構(gòu)化合物的反應(yīng)液，3) 向步驟2)得到的反應(yīng)液中加入堿調(diào)節(jié)pH值至3~5,反應(yīng)，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述含磷氯化物為三氯氧磷、三氯化 磷和五氯化磷中的一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述含磷氯化物與二氯亞砜的摩爾比 為1:(1~5)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,5_二氨基-4,6-二羥基嘧啶與 所述氯化試劑的摩爾比為1: (3~10)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)反應(yīng)的溫度為60~90°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)的緩沖鹽溶液為pH值為7 的緩沖鹽溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)的緩沖鹽溶液為醋酸銨、 醋酸鈉、磷酸鈉和磷酸銨中的一種或幾種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中的堿為氨水、氨氣、氫氧 化鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀或氫氧化鉀水溶液； 所述步驟3)中的堿為氨水、氨氣、氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀或氫氧化鉀水 溶液。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中調(diào)節(jié)pH值至1~2。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中調(diào)節(jié)pH值至4.0~4.5。
【文檔編號】C07D239/48GK105949133SQ201610555849
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年7月14日
【發(fā)明人】王宏禹, 李士龍, 王春艷, 丁彥龍, 王保力, 張亮, 王衛(wèi)
【申請人】吉林普瑞特生物科技有限公司