氫溴酸沃替西汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及式（I)化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷 基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽的制備方法，該化合物又名氫溴酸沃替西汀是一種新型抗抑郁藥 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氫溴酸沃替西汀（Vortioxetine hydrobromide，I)是由丹麥靈北制藥公司 (Lundbeck)和日本武田藥品公司（Takeda Pharmaceutical)聯(lián)合研發(fā)的一種新型抗抑郁 藥物，商品名為Brintellix。2013年9月獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)該藥用于治 療成年人重度抑郁癥（MDD)。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 丹麥靈北制藥公司專利第W0200714405號(hào)、第W02013102573號(hào)報(bào)道，以鄰溴碘苯、 2, 4-二甲基苯硫酚、哌嗪或者2-溴苯硫酚、2, 4-二甲基碘苯、哌嗪為原料在二（二亞芐基 丙酮）鈀（Pddba2)和1，廣-聯(lián)萘-2-2'-雙二苯膦（BINAP)的催化下經(jīng)一步或多步方 法來(lái)制得氫溴酸沃替西汀，其合成方法如下：
[0005]
[0007] 方法（1)中，鄰溴苯硫酚原料昂貴，市場(chǎng)供應(yīng)量小，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；上述三種 方法不論是一步法還是兩步法實(shí)際制得的產(chǎn)物純度低，雜質(zhì)數(shù)量多，使后續(xù)純化困難，工業(yè) 化難度增加，發(fā)明人究其原因，認(rèn)為是因都無(wú)法解決雙鹵素的競(jìng)爭(zhēng)副反應(yīng)。
[0008] 蘇州明銳專利第CN103788019號(hào)報(bào)道，以硝基苯硫酚或氨基苯硫酚作為起始原料 經(jīng)過(guò)縮合、氫化還原、環(huán)合反應(yīng)等制得沃替西汀，其合成路線如下：
[0010] 該方法路線長(zhǎng)，在二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽形成哌嗪環(huán)的過(guò)程中不可避免的產(chǎn)生 單取代產(chǎn)物以及兩個(gè)2_(2, 4-二甲基苯硫基）苯胺與一個(gè)二（2-溴乙基）胺線性取代的副 產(chǎn)物，導(dǎo)致收率不高。
[0011] 仁世言等以2, 4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪為原料選用碘化亞銅、乙二醇 (EG)催化采用"一鍋煮"法獲得氫溴酸沃替西汀，合成路線如下：
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[0013] 該方法以碘化亞銅為催化劑采用"一鍋煮"法制得沃替西汀，步驟雖簡(jiǎn)單易放大生 產(chǎn)，但經(jīng)發(fā)明人實(shí)際研究發(fā)現(xiàn)該方法反應(yīng)收率并不高。
[0014] 綜上所述，目前氫溴酸沃替西汀合成方法眾多，但大多存在問(wèn)題，或收率偏低、純 度較差、純化困難，或路線長(zhǎng)步驟多，均不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種具有原料易得，工藝簡(jiǎn)潔，收率 高、純度好、雜質(zhì)少且適合工業(yè)化的氫溴酸沃替西汀的制備方法。該方法包括兩個(gè)步驟：首 先2, 4-二甲基苯硫酚與鄰溴碘苯在亞銅類催化劑作用下進(jìn)行偶聯(lián)生成2_(2, 4-二甲基苯 硫基）溴代苯（化合物IV);然后，化合物（IV)與哌嗪在鈀類催化劑作用下偶聯(lián)再與氫溴酸 成鹽制得氫溴酸沃替西?。ㄊ絀)，該方法與現(xiàn)有技術(shù)中"一鍋煮"法相比步驟增多，但發(fā)明 人意外發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，由一步法變?yōu)閮刹椒ê?，解決了雙鹵素競(jìng)爭(zhēng)副反應(yīng)的同時(shí)， 大大減少了副產(chǎn)物的發(fā)生，總收率高，產(chǎn)品純度好，工藝操作簡(jiǎn)單適合放大和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016] 本發(fā)明提供一種式（I)所示的1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）_苯基]哌嗪氫溴 酸鹽的制備方法，所述制備方法包括：
[0017] 步驟1)在質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，在亞銅類催化劑、乙二醇和無(wú)機(jī)堿作用下，鄰溴碘 苯和2, 4-二甲基苯硫酚反應(yīng)生成式（IV)所示的2-(2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯；
[0018] 步驟2)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，在鈀類催化劑、膦配體和有機(jī)堿作用下，化合物 (IV)與哌嗪偶聯(lián)，再與氫溴酸成鹽生成式（I)所示的氫溴酸沃替西汀。其反應(yīng)式如下所示：
[0020] 具體而言，本發(fā)明提供的制備方法包括以下步驟：
[0021] 將質(zhì)子性溶劑、鄰溴碘苯、2, 4-二甲基苯硫酚、亞銅類催化劑、乙二醇和無(wú)機(jī)堿加 入反應(yīng)器中攪拌均勻；
[0022] 將上述步驟中反應(yīng)器抽真空，通入氮?dú)?，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱反應(yīng)至完全；
[0023] 減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷和水?dāng)嚢杈鶆?，硅藻土過(guò)濾、分液除去水 相，二氯甲烷相經(jīng)鹽洗、水洗、無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2_(2, 4-二甲基苯硫基）溴代 苯（IV);
[0024] 將非質(zhì)子性有機(jī)溶劑、化合物（IV)、哌嗪、鈀類催化劑、膦配體和有機(jī)堿加入反應(yīng) 器中攪拌均勻；
[0025] 將反應(yīng)器抽真空，通入氮?dú)?，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱反應(yīng)至完全；
[0026] 降至室溫，向反應(yīng)器中加入水，攪拌均勻，硅藻土過(guò)濾，分液除去水相，甲苯相經(jīng)鹽 洗、水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉，向有機(jī)相中加入活性炭，加熱回流Ih ;
[0027] 熱過(guò)濾除去活性炭，有機(jī)相冷卻至40°C加入氫溴酸，室溫下攪拌析晶；
[0028] 過(guò)濾得到固體，用甲苯和乙酸乙酯洗滌得到氫溴酸沃替西汀。
[0029] 本發(fā)明的制備方法中，所述質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丙醇、異丁 醇、正丁醇，優(yōu)選異丙醇；
[0030] 所述亞銅類催化劑為氧化亞酮（Cu2O)、氯化亞銅（CuCl)、溴化亞銅（CuBr)、碘化亞 酮（CuI)，優(yōu)選碘化亞銅（CuI);
[0031] 所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀（K2CO3)、磷酸三鉀（K 3PO4)、碳酸銫（Se2CO3)，優(yōu)選磷酸三鉀 (K 3PO4)；
[0032] 所述非質(zhì)子性溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜，優(yōu)選甲 苯；
[0033] 所述鈀類催化劑為鈀（Pd)、醋酸鈀（Pd (OAc) 2)、氯化鈀（PdCl2)、四（三苯基膦）鈀 (Pd [P (Ph) 3] 4)、二氯雙（三苯基膦）鈀（Pd (PPh3) 2C12)、1，r -雙（二苯基膦）二茂鐵二氯 化鈀或三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2(Clba)3)、雙（二亞芐基丙酮）鈀（PcKdba) 2)，優(yōu)選三 (二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2(Clba)3);
[0034] 所述膦配體為2, 2'-雙二苯基膦烷基-[1，1']聯(lián)萘（rac-BINAP)，1，1'-雙 (二苯基膦基）二茂鐵（DPPF)，雙-(2-二苯基膦基苯基）醚（DPEphos)，優(yōu)選2, 2 ^ -雙二 苯基膦烷基-[1，1']聯(lián)萘（rac-BINAP);
[0035] 所述有機(jī)堿為叔丁醇鈉（(CH3) 3C0Na)、叔丁醇鉀（(CH3) 3C0K)，優(yōu)選叔丁醇鈉 ((CH3) 3C0Na) 〇
[0036] 所述反應(yīng)中原料鄰溴碘苯（II)、2, 4-二甲基苯硫酚（III)、亞銅類催化 劑、乙二醇及無(wú)機(jī)堿的投料摩爾比為1:0. 8-1.2:0. 03-0. 1:1.5-2. 5:1.5-2. 5,優(yōu)選 1:1. 1:0.05:2.0:2.0 ;反應(yīng)溫度為 60-90°C，優(yōu)選 80-90°C。
[0037] 所述反應(yīng)中的化合物（IV)、哌嗪與鈀類催化劑、膦配體、有機(jī)堿的投料摩爾比為 1:2. 0-4. 0:0· 002-0. 005:0. 005-0. 01:2. 0-4. 0,優(yōu)選 1:3. 0:0· 004:0. 008:3. 0。反應(yīng)溫度為 80-120°C，優(yōu)選 105-115°C。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，所述質(zhì)子性溶劑為異丙醇，非質(zhì)子性溶劑為甲苯，銅 類催化劑為碘化亞銅，鈀類催化劑為三（二亞芐基丙酮）二鈀，反應(yīng)式為：
[0039]
[0040] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0041] 1)在亞銅類催化劑的作用下，鄰溴碘苯中的溴不與硫酚發(fā)生反應(yīng)，而碘與硫酚發(fā) 生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物IV，解決了雙鹵素的競(jìng)爭(zhēng)副反應(yīng)問(wèn)題，使副產(chǎn)物大大降低；
[0042] 2)碘化亞銅的催化能力較弱，在第二步反應(yīng)中，采用催化能力較強(qiáng)的鈀類催化劑， 使高純的化合物IV接著與哌嗪偶聯(lián)再與HBr成鹽得到氫溴酸沃替西汀收率和純度很高，雜 質(zhì)數(shù)量明顯減少，給后續(xù)的純化工作降低了難度。
【附圖說(shuō)明】：
[0043] 圖1為實(shí)施例1合成的氫溴酸沃替西汀IHMR圖譜。
[0044] 圖2為實(shí)施例1合成的氫溴酸沃替西汀HPLC圖譜。
[0045] 圖3為實(shí)施例2合成的氫溴酸沃替西汀HPLC圖譜
[0046] 圖4為實(shí)施例3合成的氫溴酸沃替西汀HPLC圖譜
[0047] 圖5為實(shí)施例4合成的氫溴酸沃替西汀HPLC圖譜
[0048] 圖6為對(duì)比例1合成的氫溴酸沃替西汀HPLC圖譜
【具體實(shí)施方式】
[0049] 以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
[0050] 實(shí)施例1
[0051] 第一步：2_ (2, 4-二甲基苯硫基）溴代苯（化合物IV)的合成
[0052] 向2L單口瓶中，依次加入鄰溴碘苯127.5g(0.45mol)，2,4-二甲基苯硫酚 68. 4g (0· 5mol)，鵬化亞酬 4. 3g (22. 5mmol)，乙二醇 56. Og (0· 9mol)，異丙醇 I. 1L，憐酸三鐘 191. 0g(0. 9mol)，常壓室溫?cái)嚢柘峦ㄈ氲獨(dú)?，抽真空置換三次，80-90°C反應(yīng)7-8h，停止加 熱，待反應(yīng)液冷卻至室溫后60-70°C將母液旋干得油狀物，向油狀物中加入二氯甲烷I. 5L， 加入水1L，室溫下攪拌10-20min，硅藻土過(guò)濾，將母液分液，15%氯化鈉水洗ILX 2次，水洗 ILX 1次，無(wú)水硫酸鎂干燥4h以上，將DCM旋干得淺黃色油狀物132. 2g(收率：100% )。
[0053] 第二步：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽（化合物I)的合 成
[0054] 向 3L 單瓶中依次加入叔丁醇鈉 129. 7g(l. 35mol)，Pd2(dba)3l· 56g(l. 70mmol)和 rac-BINAP 2. 15g(3. 45mmol)，化合物（IV) 132. 2g(0. 45mol)，哌嘆 116. 3g(l. 35mol)，甲苯 I. 〇L，常壓室溫?cái)嚢柘?，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至105-115°C，反應(yīng)時(shí)間7-8h，冷卻至室溫，向 反應(yīng)液中加入水0. 3L，攪拌10-20min，硅藻土過(guò)濾，母液用15%氯化鈉水洗滌1.0 LX 5次， 水洗0. 7LX 2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，向有機(jī)相中加入活性炭10. 9g加熱至回 流lh，熱過(guò)濾。將濾液冷卻至約40°C加入48% HBr 75. 8g，然后室溫下攪拌析晶，過(guò)濾固 體，依次用200ml甲苯、200ml正己烷洗滌，45°C下干燥過(guò)夜得類白色固體153. 9g，收率： 90. 2%，HPLC 純度 99. 9%。
[0055] 1H-NMR(CHci3-CiejOOMHz) δ :7. 31-7. 36 (d，1H)，7· 20-7. 25 (d，1H)，7· 14-7. 18 (t， 2H)，7· 05-7. 10 (d，1H)，6· 91-6. 98