一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氫溴酸沃替西汀（Vortioxetine Hydrobromide)，化學(xué)名為 1_[2_[ (2, 4_ 二甲基 苯基）巰基]苯基]哌嗪氫溴酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 氫溴酸沃替西汀是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，并對(duì)其受體進(jìn)行活性調(diào)節(jié)，由 靈北（Lundbeck)和武田（Takeda)聯(lián)合研發(fā)，2013年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名 Brintellix，臨床用于治療重度抑郁癥和廣泛性焦慮癥。
[0005] 中國(guó)專利CN101472906A公開(kāi)了氫溴酸沃替西汀α、β、γ、半水合4種晶型及其 穩(wěn)定性，同時(shí)還公開(kāi)了它們的制備方法。
[0006] 中國(guó)專利CN104119298A中公開(kāi)了一種氫溴酸沃替西汀的晶型Β，該晶型的制備方 法所用溶劑主要為甲苯、二甲苯等二類溶劑，對(duì)人體傷害較大。
[0007] 中國(guó)專利CN104447622A公開(kāi)了氫溴酸沃替西汀β晶型的制備方法，該方法需在 氮?dú)鈼l件下成鹽，而后重結(jié)晶，操作較為繁瑣。
[0008] 因此，對(duì)于氫溴酸沃替西汀而言，開(kāi)發(fā)一種重復(fù)性好、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率高且純 度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的晶體制備工藝具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，該方法重復(fù)性好、操作簡(jiǎn) 便、產(chǎn)物收率高且純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種適于產(chǎn)業(yè)化的氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法。
[0011] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，該方 法包括如下步驟：
[0012] (a)將沃替西汀游離堿溶解于乙酸乙酯中，溶解溫度為20-30°C ;
[0013] (b)過(guò)濾步驟（a)得到的溶液，并將濾液冷卻至O-KTC后，保溫滴加氫溴酸的乙酸 乙酯溶液，滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?-8小時(shí)；
[0014] (c)過(guò)濾步驟（b)的保溫?cái)嚢韬蟮幕旌衔铮玫綖V餅1，所述濾餅1用乙酸乙酯淋 洗后，于乙酸乙酯中在O-KTC下攪拌洗滌0. 5-5小時(shí)；
[0015] ⑷過(guò)濾步驟（c)的攪拌洗滌后的混合物，得到濾餅2,所述濾餅2用O-KTC下預(yù) 冷的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶劑淋洗后，于甲基叔丁基醚中在10-30°C下攪拌洗滌 15-24小時(shí)；
[0016] (e)過(guò)濾步驟（d)的攪拌洗滌后的混合物，得到濾餅3,所述濾餅3用甲基叔丁基 醚淋洗后，于40-50°C下真空干燥，即得產(chǎn)品。
[0017] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，其 中，該晶體為α晶型，其XRPD圖如圖1所示。
[0018] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備 方法，其中，在步驟（a)中，1克的沃替西汀游離堿溶于20-50ml，優(yōu)選地30-40ml的乙酸乙 酯中。
[0019] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的 制備方法，其中，在步驟（b)中，沃替西汀游離堿與氫溴酸的摩爾比為優(yōu)選為 1:1-1:1. 5,更優(yōu)選為 1:1-1:1. 2。
[0020] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備 方法，其中，在步驟（b)的所述氫溴酸的乙酸乙酯溶液中，乙酸乙酯的量按3_7ml/lg沃替西 汀游離堿計(jì)。
[0021] 其中，在本發(fā)明中所用的氫溴酸為濃度為40重量％ -50重量％的氫溴酸水溶液。
[0022] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備 方法，其中，在步驟（c)中用乙酸乙酯淋洗濾餅1的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選地為3次；每次淋洗 濾餅1的乙酸乙酯用量按l-6ml/lg沃替西汀游離堿計(jì)，優(yōu)選按l-3ml/lg沃替西汀游離堿 計(jì)。乙酸乙酯淋洗可以去除過(guò)量的、包裹在濾餅1中的氫溴酸。
[0023] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備 方法，其中，在步驟（c)中用于攪拌洗滌的乙酸乙酯的用量按2-8ml/lg沃替西汀游離堿計(jì)， 優(yōu)選按4_6ml/lg沃替西汀游離堿計(jì)。乙酸乙酯攪洗可以去除雜質(zhì)，提高產(chǎn)品的純度。
[0024] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備 方法，其中，在步驟（d)中用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶劑淋洗濾餅2的次數(shù)為1-5次， 優(yōu)選地為3次；每次淋洗濾餅2的甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶劑的用量按l-6ml/lg沃 替西汀游離堿計(jì)，優(yōu)選按l_3ml/lg沃替西汀游離堿計(jì)；甲基叔丁基醚/乙酸乙酯混合溶劑 中的甲基叔丁基醚與乙酸乙酯的體積比為1:1-99:1，優(yōu)選為5:1-20:1，更優(yōu)為8:1-12:1。 甲基叔丁基醚/乙酸乙酯的混合溶劑淋洗，可以將濾餅2中殘留的乙酸乙酯置換出來(lái)。
[0025] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備 方法，其中，在步驟（d)中用于攪拌洗滌的甲基叔丁基醚的用量按10_50ml/lg沃替西汀游 離堿計(jì)，優(yōu)選按20-40ml/lg沃替西汀游離堿計(jì)。甲基叔丁基醚攪洗可以更充分地將濾餅2 中的乙酸乙酯置換出來(lái)，以促進(jìn)氫溴酸沃替西汀晶體的形成。
[0026] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備 方法，其中，在步驟（e)中用甲基叔丁基醚淋洗濾餅3的次數(shù)為1-5次，優(yōu)選地為3次；每次 淋洗濾餅3的甲基叔丁基醚用量按l-6ml/lg沃替西汀游離堿計(jì)，優(yōu)選按l-3ml/lg沃替西 汀游離堿計(jì)。甲基叔丁基醚淋洗可以進(jìn)一步置換乙酸乙酯，保證氫溴酸沃替西汀晶體充分 生成。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明上述方法制得的氫溴酸沃替西汀晶體具99%以上的色譜 純度，單雜小于0.1 %，符合藥用要求。
[0028] 因此，本發(fā)明提供了一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，該方法具有重復(fù)性好、 操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0029] 圖1為本發(fā)明晶體氫溴酸沃替西汀的XRPD圖。
[0030] 圖2為本發(fā)明晶體氫溴酸沃替西汀的DSC(差示掃描量熱法）圖。
[0031] 圖3為本發(fā)明晶體氫溴酸沃替西汀的TGA(熱重分析法）圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例中的 方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下 對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0033] 在以下制備本氫溴酸沃替西汀晶體時(shí)，使用的沃替西汀游離堿可以參考專利 CN1561336A、CN101472906A的方法來(lái)制備，并且可使用先成鹽后破鹽的方法使其色譜純度 大于98%，以便用于接下來(lái)的成鹽和結(jié)晶。
[0034] 本發(fā)明中，所涉及的粉末X-衍射測(cè)試儀器為：Bruker D8Advance ;測(cè)試條件：采用 Cu 靶波長(zhǎng)為 1.54nm 的 Ka X-射線，波長(zhǎng) 1.5406A,3° -40°，40kV，40mA，0.02° /st 印， 0. 3sec/step〇
[0035] TGA和DSC圖分別在TA Q500/Q5000差示掃描量熱儀和TA Q200/Q2000熱重分析 儀上采集，典型的試驗(yàn)參數(shù)表見(jiàn)1。
[0036] 1H NMR 譜：在 fcuker Avance 300 裝置中，在 300. 13MHz 下記錄 1H NMR 譜。使用 二甲基亞砜（99.8% D)作為溶劑，并使用四甲基硅烷（TMS)作為內(nèi)部參照標(biāo)準(zhǔn)
[0037] 表1 :典型的TGA和DSC試驗(yàn)參數(shù)
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[0039] 實(shí)施例1氫溴酸沃替西汀晶體的制備
[0040] 將IOg沃替西汀游離堿溶于350ml的乙酸乙酯，20°C下攪拌溶解后過(guò)濾，濾液控溫 在0°C。量取7g氫溴酸（以42.3%實(shí)際含量折算），加入50ml乙酸乙酯，混合均勻。將配 好的氫溴酸溶液勻速滴加到游離堿溶液中，控溫〇°C，加完后在(TC條件下繼續(xù)攪拌8小時(shí)。 過(guò)濾，得到濾餅1，濾餅1用乙酸乙酯淋洗3次（每次IOml)后，于50ml乙酸乙酯中、(TC條 件下攪拌洗滌2小時(shí)。再次過(guò)濾，得到濾餅2,濾餅2用已于0°C預(yù)冷的甲基叔丁基醚/乙 酸乙酯（v/v = 9/1)的混合溶液淋洗3次，每次10ml。濾餅于200ml甲基叔丁基醚中，10°C 下攪拌15小時(shí)。然后，過(guò)濾，得到濾餅3,濾餅3用甲基