一種含鹵光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種含鹵光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制 備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前很多天然產(chǎn)物和藥物分子中含有鹵素，烯烴的鹵化反應(yīng)是一種引進(jìn)鹵素的重 要方法。含鹵光學(xué)活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物既是一些藥物分子的核心骨架，又可以 作為有用的中間體來(lái)合成具有光學(xué)活性的1，3_羥胺化合物。傳統(tǒng)的合成含鹵光學(xué)活性的 2-羰基-1，3-噁嗪化合物是通過(guò)合成含羥基的活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物進(jìn)一步鹵 代反應(yīng)得到，反應(yīng)條件苛刻，制備復(fù)雜困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種含鹵光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制備方法與 應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明提供的光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式II所示：
[0005]
[0006] 上述式II中，R為氫基、甲基、乙基、正戊基、環(huán)己基甲基、-CH2CH 2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、 _CH2CH2N3、-CH2CH = 012或 _CH 2CH2CH E CH ;Ts 代表對(duì)甲苯磺?；?br>[0007] 具體地，所述式II所示光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物選自下述任意一種：
[0008]
[0010] 上述結(jié)構(gòu)式中，Ts代表對(duì)甲苯磺酰基；Et代表乙基；OBn代表芐氧基。
[0011] 本發(fā)明所提供的式II所示的光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物是按照包括下述步 驟的方法制備得到的：在三氟甲磺酸鈧和單膦配體的作用下，將式I所示化合物與N-溴乙 酰胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因進(jìn)行不對(duì)稱溴胺環(huán)化反應(yīng)，得到含式II所示2-羰基-1， 3-噁嗪化合物的混合物。
[0012]
[0013] 上述式I中，R為氫基、甲基、乙基、正戊基、環(huán)己基甲基、-CH2CH2OCH2PK-CH 2CH2CU _CH2CH2N3、-CH2CH = 012或 _CH 2CH2CH E CH ;Ts 代表對(duì)甲苯磺?；?；
[0014] 所述式I中，R與乙烯基相連的波浪線表示為順式或反式。
[0015] 上述方法中，所述單膦配體的結(jié)構(gòu)式如式A所示：
[0016]
[0017] 所述式A中，R為叔丁基氧基、苯基、鄰硝基苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)甲氧基苯基、1-萘 基或甲基。
[0018] 具體為如下式A-I至式A-7所示化合物中的任意一種：
[0023] 上述方法中，三氟甲磺酸鈧、單膦配體與所述式I所示化合物的摩爾比依次為1 : 1 :5-25,具體可為 1:1:10。
[0024] 所述式I所示化合物與N-溴乙酰胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因的摩爾比依次 為 I :1. 0-2. 4,具體可為 1:1. 2。
[0025] 所述不對(duì)稱溴胺環(huán)化反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。所述有機(jī)溶劑具體選自二氯甲烷、 氯仿和甲苯中的至少一種。
[0026] 所述不對(duì)稱溴胺環(huán)化反應(yīng)步驟中，溫度為_(kāi)50°C -25°C，具體可為-15°C ;時(shí)間為 12-96小時(shí)，具體可為48小時(shí)。
[0027] 為了保證反應(yīng)體系的均一性，所述反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行。
[0028] 所述反應(yīng)優(yōu)選為先將三氟甲磺酸鈧與式A-4所示化合物加入有機(jī)溶劑中，于室溫 如25°C下攪拌處理30min，再加入N-溴乙酰胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因攪拌5min， 于-15°C下攪拌5min，再加入式I所示化合物的有機(jī)溶液，于-15°C下攪拌進(jìn)行反應(yīng)48h。
[0029] 上述方法還包括在反應(yīng)完畢之后用有機(jī)堿淬滅反應(yīng)的步驟。所述有機(jī)堿具體可為 三乙胺。
[0030] 上述方法還進(jìn)一步包括如下步驟：
[0031] 將所述含有所述式II所示化合物的混合物進(jìn)行柱層析分離得到所述式II所示化 合物的步驟；
[0032] 所述柱層析分離步驟中，所用層析柱的規(guī)格具體為直徑12_X高16cm ;
[0033] 所用柱填料具體為200-300目的硅膠；
[0034] 裝柱溶劑具體為60°C -90°C的石油醚；
[0035] 所用洗脫劑具體為由體積比為2-10 :1的二氯甲烷與石油醚組成的混合液。
[0036] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式II所示光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物在制備 具有光學(xué)活性的含有1，3_羥胺結(jié)構(gòu)的化合物或取代的四氫呋喃化合物中的應(yīng)用。其中， 所述具有光學(xué)活性的含有1，3_羥胺結(jié)構(gòu)的化合物具體可為（3R，4S)-3-對(duì)甲苯磺酰胺 基-4-溴-1-己醇。具有光學(xué)活性的取代的四氫呋喃化合物具體可為（2S，3R)-3-對(duì)甲苯 磺酰胺基-2-乙基-四氫呋喃。
[0037] 本發(fā)明以不同結(jié)構(gòu)的式I所示的N-對(duì)甲苯磺酰氨基甲酸高烯丙基酯和N-溴乙酰 胺或二溴二甲基海英為原料，在三氟甲磺酸鈧/單膦配體作用下，有效地合成了具有光學(xué) 活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物。這類化合物通過(guò)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以很便利的得到含有 1，3_羥胺結(jié)構(gòu)的化合物及取代的四氫呋喃化合物，同時(shí)在反應(yīng)中還可以引進(jìn)一個(gè)溴原子， 這些官能團(tuán)都可以做進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，引進(jìn)其他的官能團(tuán)，具有很大的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明合成的 光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物的方法，原料容易合成、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、區(qū)域選 擇性高、對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量高達(dá)>99%，產(chǎn)量高達(dá)72%。該光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物 可以通過(guò)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，合成具有光活性的1，3-羥胺類化合物以及取代的四氫呋喃化合物， 具有很大的應(yīng)用價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0038] 圖1為實(shí)施例2所得式ΙΙ-b所示化合物的單晶結(jié)構(gòu)圖。
[0039] 圖2為實(shí)施例6所得式ΙΙ-f所示化合物的單晶結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。
[0041] 下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；下述實(shí)施例中所 用的試劑、生物材料等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0042] 下述實(shí)施例中所用式A-I所示單膦配體是按照下述步驟制備得到的：
[0043]
[0044] 將（R，R)_ 環(huán)己二胺（5. 70g，50.0 mmol)溶于 1，4-二氧六環(huán)（110.0 mL)中，在室溫 下攪拌，緩慢地滴加 BOC-酸酐（1.09g，5. Ommol)的1，4-二氧六環(huán)（35. OmL)溶液，滴加完 畢后，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。旋蒸除去溶劑，向得到的殘余物中加入于水（55mL)，過(guò)濾除去不溶 物，所得濾液用二氯甲烷（3X55mL)萃取，合并有機(jī)相，水洗滌，分離有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干 燥，過(guò)濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，得到所示產(chǎn)物黃色固體I (I. 〇〇g，94%收率）。
[0045] 在氮?dú)鈼l件下，將化合物1(0. 3636g，1.70mmol)，2-二苯基膦苯甲酸（0. 5197g， L70mmol)，EDCI(0.6518g，3.40mmol)和 DMAP(0.2074g，1.70mmol)溶于二氯甲烷 (15.〇1^)，在室溫下過(guò)夜，加入2~鹽酸水溶液（151^)淬滅，二氯甲烷（3\151^)萃取， 合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，得到所示產(chǎn)物白色固體 A-1(0. 7136g，83% 收率）。
[0046] 結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：? NMR(400Hz, CDCl3) δ 7. 60-7. 54 (m, 1H)，7. 36-7. 26 (m, 12H) ,6. 95-6. 89 (m, 1H), 6. 41 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 4. 81 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 3. 72-3. 61 (m, 1H), 3. 3 9-3. 29 (m, 1H), 2. 03-1. 95 (m, 1H), I. 94-1. 85 (m, 1H), I. 74-1. 69 (m, 1H), I. 67-1. 58 (m, 1H), I. 39(s, 9H), I. 29-1. 16(m, 3H), I. 00-0· 82(m, 1H) ;13C NMR(100Hz, CDCl3) δ 169. I, 156. 8, I 41. I, 140. 8, 138. 2, 138. 04, 137. 98, 137. 9, 137. I, 136. 9, 134. 4, 134. 2, 134. I, 134. 0, 133. 9, 130. 3, 128. 73, 128. 68, 128. 6, 128. 5, 127. 51, 127. 46, 79. 6, 55. 0, 54. 2, 32. 9, 32. 3, 28. 6 ,25. I, 24. 7.
[0047] 下述實(shí)施例中所用式A-2所示單膦配體是按照下述步驟制備得到的：
[0048]
[0049] 向反應(yīng)器中依次加入2-二苯基膦苯甲酸（5. 00g，16. 26mmol)，N-羥基丁二酰亞 胺（3. 74g，32. 52mmol)和 DCC(6. 71g，32. 52mmol)，然后加入二氯甲烷（80.0 mL)，于室溫?cái)?拌12個(gè)小時(shí)，用硅藻土過(guò)濾，二氯甲烷潤(rùn)洗，得到濾液，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，得到所 示產(chǎn)物淡黃色固體2 (5. 03g，收率77% )。
[0050] 向反應(yīng)器中加入（R，R)-環(huán)己二胺（I. 55g，13. 6mmol)和二氯甲烷（30.0 mL)在室 溫下攪拌，緩慢地滴加化合物2 (2. 7391g，6. 8mmol)的二氯甲烷溶液（80.0 mL)，室溫下反應(yīng) 過(guò)夜，加入水（80mL)，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷（2X80mL)萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò) 濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，得到所示產(chǎn)物白色固體3(2. 0720g，收率76% )。
[0051] 在氮?dú)鈼l件下，將化合物 3(0. 1005g，0.25mmol)，苯甲酸（0.0305g，0.25mmol)， EDCI(0·0479g，0·25mmol)和DMAP(0·0153g，l·70mmol)溶于二氯甲烷（2·5mL)，在室溫下 過(guò)夜，加入IN鹽酸水溶液（2. 5mL)淬滅，二氯甲烷（3X5mL)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽 水洗滌（5mL)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，得到所示產(chǎn)物白色固體 A-2(0. 1016g，80% 收率）。
[0052] 下述實(shí)施例中所用式A-3所示單膦配體是按照下述步驟制備得到的：
[0053]
[0054] 在氮?dú)鈼l件下，將化合物3 (0. 0805g，0. 20mmol)，鄰硝基苯甲酸（0. 0334g， 0.20mmol)，EDCI(0.0384g，0.20mmol)和 DMAP(0.0122g，0.1 Ommol)溶于二氯甲烷（2.0mL)， 在室溫下過(guò)夜，加入IN鹽酸水溶液（2. OmL)淬滅，二氯甲烷（3X5mL)萃取，合并有機(jī)相，飽 和食鹽水洗滌（5mL)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，得到所示產(chǎn)物黃 色固體 A-3(0. 0626g，57% 收率）。
[0055] 結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：? NMR(400Hz, CDCl3) δ 7. 92 (d, J = 8· OHz, 1H)，7. 57-7. 42 (m ，4H)，7· 36-7. 28 (m，8H)，7· 24-7. 16 (m，4H)，6· 95-6. 87 (m，2H)，6· 19 (d，J = 8. 0Hz，1H)，3· 9 6-3. 82 (m，2H)，2· 38-2. 30 (m，1H)，I. 88-1. 79 (m，1H)，I. 79-1. 70 (m，2H)，I. 37-1. 24 (m，3H)， 1.18-1.08(m，lH);13CNMR(100Hz，CDCl3)Sl70.0，166.8，146.8，140.7，140.5，137.8，137· 63, 137. 56, 137. 5, 137. 0, 136. 7, 134. 4, 134. I, 134. 0, 133. 9, 133. 8, 133. 5, 133. I, 130. 5, I 30. 2, 128. 91, 128. 87, 128. 73, 128. 66, 127. 7, 127. 6, 124. 4, 55. 6, 53. I, 32. I, 32. 0, 25. 0, 2 4. 6.
[0056] 下述實(shí)施例中所用式A-4所示單膦配體是按照下述步驟制備得到的：
[0057]
[0058] 在氮?dú)鈼l件下，將化合物3(0. 1005g，0. 25mmol)，對(duì)硝基苯甲酸（0. 0418g， 0· 25mmol)，EDCI (0· 0479g，0. 25mmol)和 DMAP(0. 0153g，I. 70mmol)溶于二氯甲烷（2. 5mL)， 在室溫下過(guò)夜，加入IN鹽酸水溶液（2. 5mL)淬滅，二氯甲烷（3X5mL)萃取，合并有機(jī)相，飽 和食鹽水洗滌（5mL)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋蒸濃縮，硅膠柱層析提純，得到所示產(chǎn)物黃 色固體 A-4(0. 1145g，83% 收率）。
[0059] 結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下,H NMR (400Hz，CDCl3) δ 8. 09 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 93 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 67 (d，J = 6. 8Hz，1H)，7. 47-7. 40 (m，1H)，7.