一種喹喔啉類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于喹喔啉衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種喹喔啉類化合物的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹喔啉結(jié)構(gòu)骨架廣泛存在于活性天然產(chǎn)物、醫(yī)藥及農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)當中。含喹喔啉 母核的化合物具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗感染及激酶抑制等多眼型的生物活性。此外，喹 喔啉也被用作染料、發(fā)光材料、半導體材料、殺蟲劑以及DNA切割劑等。由于喹喔啉廣泛且 具有重要的應用價值，其合成一直受到密切的關(guān)注。傳統(tǒng)的合成方法主要是鄰苯二胺與 1，2-二羰基化合物的縮合環(huán)化，合成分子結(jié)構(gòu)的多樣性受到反應底物的限制，本專利設(shè)計 了一種新的喹喔啉環(huán)的構(gòu)建方法，并合成了一系列結(jié)構(gòu)多樣性的喹喔啉類化合物，為進一 步制備喹喔啉類藥物奠定了基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了 一種喹喔啉類化合物的制備方法，該制備方法是 將鄰苯二胺類化合物與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO)取代的1，3-二羰基化 合物通過多米諾反應構(gòu)建喹喔啉結(jié)構(gòu)骨架而合成的一系列喹喔啉衍生物。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種喹喔啉類化合物的制備方 法，其特征在于具體步驟為：將鄰苯二胺類化合物1與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取 代的1，3-二羰基化合物2在酸性溶劑中通過串聯(lián)反應制得喹喔啉類化合物3,反應過程的 反應方程式為：
其中Ri為氛、烷基、鹵素、烷氧基、甲氧幾基、硝基或臆基，R 2為烷基、烷氧基或苯基，R；? 為烷基、烷氧基或苯基。
[0005] 進一步限定，所述的喹喔啉類化合物3為下列化合物之一：
[0006] 進一步限定，所述的鄰苯二胺類化合物1與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取 代的1，3_二羰基化合物2的摩爾比為1:1-1. 1。
[0007] 進一步限定，所述的酸性溶劑為甲酸、乙酸、丙酸或丁酸。
[0008] 進一步限定，反應過程中的反應溫度為20_60°C。
[0009] 進一步限定，所述的α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二羰基化合物 2的具體合成步驟為：將1，3-二羰基化合物和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物溶于乙酸乙酯 中，加入硝酸鈰銨后加熱至60°C攪拌反應30min，反應完全后過濾除去不溶無機鹽，然后旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，柱色譜分離得到α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3_二羰 基化合物2。
[0010] 進一步限定，所述的1，3_二羰基化合物、2,2,6,6_四甲基哌啶氧化物與硝酸鈰銨 的摩爾比為1:1:0. 2。
[0011] 本發(fā)明將鄰苯二胺類化合物與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二 羰基化合物通過多米諾反應構(gòu)建喹喔啉結(jié)構(gòu)骨架而合成的一系列喹喔啉衍生物，合成過程 簡單且易于控制，目標產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣，為合成含喹喔啉結(jié)構(gòu)的藥物分子奠定了基礎(chǔ)。
【具體實施方式】
[0012] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0013] 分析儀器及試劑：核磁共振氫譜用Bruker ASCEND 400型核磁共振儀記錄，化學 位移d的單位為ppm。所有反應溶劑均按照常規(guī)方法進行純化。柱層析用硅膠（200-300 目）為青島海洋化工分廠生產(chǎn)。薄層層析使用GF254高效板，為煙臺化工研究所生產(chǎn)。制 備型薄層層析板由自己制備，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅膠和羧甲基纖維素鈉 (800-1200)制備，分別為青島海洋化工有限公司和中國醫(yī)藥(集團）上?；瘜W試劑公司生 產(chǎn)。所有溶劑均為分析純試劑，所用試劑均購自國藥集團化學試劑有限公司。采用碘、紫外 熒光等方法顯色。減壓蒸除有機溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中進行。
[0014] 實施例1 將1.0 mmol 1，3-二羰基化合物和1.0 mmol 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物溶于20mL乙 酸乙酯中，加入0. 2mmol硝酸鈰銨并加熱至60°C攪拌反應30分鐘，反應完全后過濾除去不 溶無機鹽，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯，柱色譜(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=20:1)分離得到α 位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二羰基化合物，該α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶 氧化物取代的1，3-二羰基化合物用于喹喔啉類化合物的合成。
[0015] 實施例2
將原料化合物鄰苯二胺l〇8mg (LOmmol)和α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯314mg (I. lmmol)溶于5. OmL冰醋酸中，將反應體系室溫敞口攪拌10分鐘，蒸去乙酸，加乙酸乙 酯溶解殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次（30mLX 2)，分離有機層，無水硫酸鈉干燥，過 濾，旋蒸除去溶劑，柱色譜(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離得化合物3-1純品212mg (98%)〇
[0016] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 19 (dd，J = 8. 3，1.2 Hz, 1H)，8.05 (d，J = 8. 3 Hz, 1H), 7.83 (ddt, J = 8. 7, 7.0, I. 7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8. 7, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.57 (qd, J = 7. I, 1.4 Hz, 2H), 2.96 (d, J = I. 5 Hz, 3H), 1.50 (td, J =7. I, I. 5 Hz, 3H) 〇
[0017] 實施例3
除了使用α位TEMPO取代的乙酰乙酸甲酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以外， 以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-2。
[0018] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 19 (dd，/= 8.4，I. I Hz, 1H)，8.05 (dd，/ = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H) 〇
[0019] 實施例4
除了使用α位TEMPO取代的乙酰乙酸叔丁酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-3。
[0020] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 54 (s，1H)，7. 55 (s，1H)，7. 34 (s，1H)， 7.18 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, /=8.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45-4.24 (m, 2H)，2.24 (s，3H)，1.32 (t，/= 7.1 Hz, 3H)〇
[0021] 實施例5
除了使用α位TEMPO取代的乙酰乙酸芐酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以外， 以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-4。
[0022] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s，1H)，7. 75 (s，1H)，7.45 (s，1H)， 7.29 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, /=8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H)，2.26 (s，3H)，1.35 (t，/= 7.1 Hz, 3H)〇
[0023] 實施例6
除了使用a位TEMPO取代的丙酰乙酸乙酯代替a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以外， 以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-5。
[0024] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 18 (d，/= 8. 2 Hz, 1H)，8.08 (d，/= 8. 3 Hz, 1H), 7.83 (t, /= 7. 5 Hz, 1H), 7.76 (t, / = 7. 6 Hz, 1H), 4.57 (q, / = 7. I Hz, 2H), 3.27 (q, / = 7. 5 Hz, 2H), 1.50 (t, / = 7. I Hz, 3H), 1.44 (t, / = 7. 5 Hz, 3H)〇
[0025] 實施例7
除了使用a位TEMPO取代的異丁酰乙酸乙酯代替a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-6。
[0026] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 16 (dd，/ = 8. 2，I. I Hz, 1H)，8. 10 (d，/ =7. 7 Hz, 1H), 7. 86-7. 79 (m, 1H), 7. 79-7. 72 (m, 1H), 4. 58 (q, / = 7. I Hz, 2H), 3.76-3.63 (m，1H)，1.50 (t，/= 7.1 Hz, 3H)，1.44 (d，/= 6.8 Hz, 6H)。
[0027] 實施例8
除了使用α位TEMPO取代的苯甲酰乙酸乙酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-7。
[0028] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 24 (dd，/= 8. 2，I. 5 Hz, 1H)，8. 21 (dd，/ = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 4.35 (q, /= 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, /= 7.1 Hz, 3H)