三氟甲硫基芳烴類或雜芳烴類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種三氟甲硫基芳烴類或雜芳烴類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于氟元素獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，使得有機氟化學(xué)研究在農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料科學(xué)方 面具有重要的作用。近年來，三氟甲硫化的合成方法研究備受人們關(guān)注，主要是由于三氟甲 硫基具有非常好的脂溶性（H R=I. 44)，含有三氟甲硫基的化合物能夠更好的透過細胞膜， 呈現(xiàn)出獨特的生物活性；同時三氟甲硫基的高電負性，能夠降低芳烴化合物的電子云密度， 使其更不容易被氧化。許多三氟甲硫基化合物及其衍生物是重要的醫(yī)藥農(nóng)藥，例如對三氟 甲硫基苯酚是合成殺蟲劑或殺螨劑的中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用也十分廣泛，例如化合物 a是治療神經(jīng)性厭食有效藥物，化合物b是很好的抗炎藥（Hellmut H, Erich K, Ingeborg H1Wilhelm S. Ger. Offen. DE2625764, 1977 ;Ernst K1Berand B1Klaus S. Ger. Offen. DE3836, 1990)。因此，發(fā)展在分子中引入三氟甲硫基的方法就顯得十分重要。
和直接引入法。
[0005] 間接引入法主要包括：（1)氟鹵交換法；（2)芳基硫酚與親電三氟甲基試劑的反 應(yīng)；（3)芳基二硫醚的三氟甲基自由基反應(yīng)。其中，方法（1)(氟鹵交換法）的設(shè)備要求較 高，官能團兼容性差，而方法（2)和方法（3)則首先需要合成芳基硫酚或二芳基二硫醚等化 合物，其毒性較高。
[0006] 直接引入法包括：①過渡金屬催化的親核三氟甲硫基試劑的偶聯(lián)反應(yīng)；②親電三 氟甲硫基試劑的直接三氟甲硫基化。其中，方法①(過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)）主要是利 用CuSCF 3、AgSCF3、匪e4SCF3等親核型三氟甲硫基化試劑在銅鹽、鎳或鈀催化劑的作用下與 鹵代芳烴或芳基硼酸的反應(yīng)。方法②(芳烴與親電三氟甲硫基試劑的直接三氟甲硫基化） 是合成三氟甲硫基化的富電子芳烴化合物一種簡單可靠的辦法，此前主要利用三氟硫氯 (CF 3SCl)或三氟甲硫基胺類試劑作為親電三氟甲硫基試劑。但三氟硫氯（CF3SCl)是一種氣 體，毒性大，需要專業(yè)設(shè)備，同時，利用三氟硫氯進行三氟甲基化反應(yīng)的方法中，當(dāng)富電子的 芳烴類化合物作為反應(yīng)物時，反應(yīng)不易控制，容易得到多取代的產(chǎn)物，同時，反應(yīng)的溫度有 的需要控制低溫，增加了操作的難度；而三氟甲硫基胺類試劑只與富電子極強的吲哚、吡咯 和1，3-二甲氧基苯反應(yīng)，適用范圍狹窄，且在與吲哚進行反應(yīng)時，容易發(fā)生聚合的現(xiàn)象。
[0007] 因此，目前亟需要一種反應(yīng)原料毒性低，綠色環(huán)保，同時底物適用范圍廣，對設(shè)備 要求低，操作簡單的芳烴類或雜芳烴類化合物三氟甲基化的新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的芳烴類化合物三氟甲基化的制備 方法中存在反應(yīng)原料容易發(fā)生多取代，毒性大，底物適用范圍窄，對設(shè)備要求高，操作復(fù)雜 的缺陷，而提供了一種三氟甲硫基芳烴類或雜芳烴類化合物及其制備方法。本發(fā)明的制備 方法中的反應(yīng)原料容易控制在單一取代，毒性低，綠色環(huán)保，同時底物適用范圍廣，對設(shè)備 要求低，操作簡單。
[0009] 本發(fā)明提供了一種三氟甲硫基芳烴類或雜芳烴類化合物的制備方法，其包括下列 步驟：有機溶劑中，在催化劑的存在下，將如式I所示的化合物與如式II所示的氮-三氟甲 硫基糖精進行取代反應(yīng)，制得如式III所示的化合物；
[0010]
[0011] 如式I和如式III所示的化合物中，R為取代的C5~C3tl的芳基，或者取代或未取 代的C 2~C3tl的雜芳基；
[0012] 所述的"取代的C5~C3tl的芳基"，以及所述的"取代的C 2~C3tl的雜芳基"中所述 的"取代"是指被一個或多個下列取代基取代：C1~C ltl的烷基(所述的C1~Cltl的烷基較佳 地為C1~C 6的烷基，所述的C1~C6的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基或叔丁基XC 1~Clt!的烷氧基(所述的C1~Clt!的烷氧基較佳地為C 1~C6的烷氧基， 所述的C1~C6的烷氧基較佳地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基
和Rb相同或不同，各自獨立地為氫、C1~C6的烷基(所述的C 1~C6的烷基較佳地為甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基)或C1~C6的烷氧基（，所述的C1~C 6的燒 氧基較佳地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基)，例如
[0013] 所述的取代的C5~C3tl的芳基較佳地為取代的C5~C2tl的芳基。所述的取代的C5~ C2tl的芳基較佳地為取代的C5~C 14的芳基。所述的取代的C5~C14的芳基較佳地為取代的 C 6~Cltl的芳基。所述的取代的C6~Cltl的芳基較佳地為取代的苯基，或者取代的萘基。
[0016] 所述的取代或未取代的C2~C3tl的雜芳基較佳地是指雜原子為N、0或S，雜原子 數(shù)為1~4個的取代或未取代的C 2~C3tl的雜芳基。所述的"雜原子為N、0或S，雜原子數(shù) 為1~4個的取代或未取代的C 2~C3tl的雜芳基"較佳地是指雜原子為N，雜原子數(shù)為1或 2的取代或未取代的C2~C 2tl的雜芳基(例如吡咯基、噴哚基或N-甲基吲哚基)。所述的取 代或未取代的C2~C 2tl的雜芳基較佳地為取代或未取代的C2~Cltl的雜芳基。
[0017] 所述的取代或未取代的C2~Cltl的雜芳基較佳地為取代或未取代的吡咯基、取代
[0018] 所述的取代反應(yīng)中，如式I所示的化合物中最為富電子的位置優(yōu)選進攻如式II所 示的氮-三氟甲硫基糖精。例如：羥基和二甲基胺基都為鄰對位定位基，當(dāng)如式I所示的化 合物中含有羥基或二甲基胺基時，在這兩個基團的對位又相對更富電子，因此，羥基或二甲 基胺基的對位優(yōu)選進攻如式II所示的氮-三氟甲硫基糖精；但是如果羥基或二甲基胺基的 對位有取代基，則羥基或二甲基胺基的鄰位優(yōu)選進攻如式II所示的氮-三氟甲硫基糖精。
[0019] 所述的取代反應(yīng)中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的有機溶劑，只要 不與反應(yīng)物和產(chǎn)物進行反應(yīng)，即可。所述的有機溶劑較佳地為鹵代烴類溶劑和/或腈類溶 劑。所述的鹵代烴類溶劑較佳地為氯代烴類溶劑。所述的氯代烴類溶劑較佳地為二氯甲烷 和/或1，2_二氯乙烷。所述的腈類溶劑較佳地為乙腈。所述的催化劑可為本領(lǐng)域此類反 應(yīng)常規(guī)使用的催化劑，較佳地為路易斯酸。所述的路易斯酸較佳地為三甲基氯硅烷、三氟化 硼、四氯化鈦、三氯化鋁、四氯化錫和質(zhì)子酸中的一種或多種。所述的質(zhì)子酸較佳地為有機 酸和/或無機酸。所述的有機酸較佳地為三氟甲磺酸、對甲基苯磺酸、醋酸、甲磺酸和苯甲 酸中的一種或多種。所述的無機酸較佳地為鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一種或多種。所述 的如式I所示的化合物與如式II所示的化合物的摩爾比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)使用 的摩爾比，較佳地為1:1~1:5,更佳地為1:1~1: 2。所述的如式I所示的化合物與催化 劑的摩爾比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)使用的摩爾比，較佳地為1:1~1:2。所述的有機溶劑 的用量可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)用量，只要不影響反應(yīng)的進行即可，較佳地，所述的如式 I所示的化合物在有機溶劑中的濃度為〇. 〇2mol/L~0. 2mol/L。所述的取代反應(yīng)的溫度可 為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為-20~KKTC，更佳地為KTC~80°C。其中，當(dāng)R 為取代的C 5~C3tl的芳基時，所述的取代反應(yīng)的溫度較佳地為60~100°C，更佳地為60~ 80°C。當(dāng)R為取代或未取代的C 2~C3tl的雜芳基時，所述的取代反應(yīng)的溫度較佳地為10~ 80°C，更佳地為10~35°C。所述的取代反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(如 TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)控，一般以如式I所示的化合物消失時作為反應(yīng)終點，所述的親代 取代反應(yīng)的時間較佳地為〇. 1~36小時。
[0020] 所述的取代反應(yīng)結(jié)束后，較佳地還可包含后處理步驟。所述的后處理步驟中的方 法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地為除去反應(yīng)液中的 溶劑，將殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化，即可；更佳地為將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶 劑，將殘留物經(jīng)快速硅膠柱分離純化，即可。所述的快速硅膠柱分離純化的方法和條件可為 本領(lǐng)域常規(guī)的方法和條件。
[0021] 本發(fā)明還提供了一種如式III所示三氟甲硫基芳烴類或雜芳烴類化合物：
[0024] 本發(fā)明中，所述的如式II所示的化合物的制備方法，其包括以下步驟：在有機溶 劑中，將化合物Ia與三氟甲硫基銀進行如下所示的反應(yīng)，得到如式II所示的化合物即可；
[0025]
[0026] 在所述的如式II所示的化合物的制備方法中，所述的有機溶劑可以為本領(lǐng)域中 該類反應(yīng)的常規(guī)有機溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進行反應(yīng)即可，本發(fā)明中特別優(yōu)選腈類 溶劑、酰胺類溶劑、鹵代烴類溶劑、芳烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種；所述的腈類溶 劑優(yōu)選乙腈；所述的酰胺類溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；所述的 鹵代烴類溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷；所述的芳烴類溶劑 優(yōu)選甲苯；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃和/或乙醚。
[0027] 在所述的如式II所示的化合物的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物 Ia的體積質(zhì)量比優(yōu)選lmL/g~100mL/g，進一步優(yōu)選lmL/g~50mL/g。
[0028] 在所述的如式II所示的化合物的制備方法中，所述的三氟甲硫基銀與所述的化 合物Ia的摩爾比值優(yōu)選1~5,進一步優(yōu)選1~2。
[0029] 在所述的如式II所示的化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域 中該類反應(yīng)的常規(guī)溫度，本發(fā)明中特別優(yōu)選l〇°C~80°C，進一步優(yōu)選20°C~30°C。
[0030] 在所述的如式II所示的化合物的制備方法中，所述的反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng) 域中的常規(guī)測試方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)測，一般以氟譜收率達到95%為反應(yīng)的 終點，本發(fā)明中所述的反應(yīng)的時間優(yōu)選1分鐘~12小時，進一步優(yōu)選5分鐘~30分鐘。
[0031] 在所述的如式II所示的化合物的制備方法中，其優(yōu)選包括以下步驟：在有機溶劑 中，將糖精與次氯酸叔丁酯進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物Ia ;
[0032]
[0033] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的有機溶劑可以為本領(lǐng)域中該類取代反 應(yīng)的常規(guī)有機溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進行反應(yīng)即可，本發(fā)明中特別優(yōu)選醇類溶劑，所 述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇。
[0034] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的糖精的體積質(zhì)量比 優(yōu)選 lmL/g ~100mL/g，進一步優(yōu)選 lmL/g ~20mL/g。
[0035] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的次氯酸叔丁酯與所述的糖精的摩爾比 值優(yōu)選1~20,進一步優(yōu)選1~2。