一種由雙芐生物素制備d-生物素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由雙芐生物素制備d-生物素的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] d-生物素又名維生素H或輔酶R，是1935年從蛋黃中分離得到的一種可溶性維生 素。它作為各種羧化酶的輔酶，對(duì)細(xì)胞可逆性羥基的生成和二氧化碳的傳遞起重要作用?；?學(xué)名稱(chēng)為d-順式-四氫-氧噻并（3,4)咪唑啉-4-戊酸，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 迄今為止，已開(kāi)發(fā)出多條合成d-生物素的路線(xiàn)，但是目前公認(rèn)的最具工業(yè)化應(yīng)用 價(jià)值的仍是Hoffmann-LaRoche公司于1949年在美國(guó)專(zhuān)利US2489238中公開(kāi)的如下路線(xiàn)：
[0006]該路線(xiàn)是以富馬酸III為起始原料，經(jīng)溴加成，芐胺取代并用光氣關(guān)環(huán)，得到咪唑 烷酮順二甲酸IV，又稱(chēng)為環(huán)酸；然后用醋酐脫水得到環(huán)酐V，再經(jīng)還原得到內(nèi)酯VI，用硫代 乙酸鉀處理生成外消旋硫內(nèi)酯VII，然后通過(guò)格氏反應(yīng)生成具有帶3個(gè)碳原子的側(cè)鏈的中 間體VIII，催化加氫使側(cè)鏈上的雙氫飽和，并用氫溴酸處理形成硫鎗鹽中間體X，然后經(jīng)光 學(xué)拆分得到具有所需旋光度的手性硫鎗鹽中間體XI，利用锍正離子的吸電性在其鄰位碳原 子上導(dǎo)入丙二酸酯殘基而得到生物素前體XII。最后用氫溴酸進(jìn)行酸性水解，脫去兩個(gè)芐 基，同時(shí)使丙二酸酯水解生成二酸并脫去一個(gè)羧基制得旋光純的d-生物素。該路線(xiàn)存在的 明顯缺點(diǎn)是氫溴酸脫芐效率較低，一般只能得到30~40%的產(chǎn)物，另有30%左右的單芐生 物素，還有25%以上的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，S卩（2S，3S，4S)-5-(3, 4-二氨基-四氫噻吩-2-基）戊酸
[0009] 該方法是將雙芐生物素在氫溴酸中進(jìn)行脫芐并開(kāi)環(huán)，然后在堿性溶液中用雙光氣 或三光氣進(jìn)行關(guān)環(huán)得到d-生物素。這種方法增加了生物素的合成步驟，而且用到雙光氣或 三光氣進(jìn)行關(guān)環(huán)，對(duì)環(huán)境存在一定的危害，同時(shí)在脫芐過(guò)程中反復(fù)使用酸堿中和，產(chǎn)生大量 的含高鹽度的廢水，大大增加了廢水的處理難度。
[0010] 高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，23 (6) ,1060-1064, 2002年報(bào)道了如下路線(xiàn)：
[0011]
[0012] 該路線(xiàn)用固體H3P04/Ph0H系統(tǒng)于150°C反應(yīng)5h，獲得d-生物素，收率83%。
[0013]DE19962661報(bào)道了如下路線(xiàn)：
[0015] 該路線(xiàn)是以1，3, 5-均三甲苯為溶劑，濃硫酸脫去雙芐生物素芐基方法，KKTC反 應(yīng)2. 5h，后處理后得到純度96. 8%生物素，收率93. 9%。該路線(xiàn)所得產(chǎn)物的純度不高。
[0016]SyntheticCommunications，33 (15)，2593-2598, 2003 報(bào)道用碘 / 醋酸 /憐酸體系 脫去雙芐生物素芐基方法，收率85%。該方法投料量小，需柱層析純化。
[0017]CN1251106報(bào)道以水作為溶劑，濃硫酸脫去雙芐生物素的芐基，115°C反應(yīng)3h，收 率86%。該方法收率較低。
[0018]Chemistry-AEuropeanJournal，10 (23)，6102-6110, 2004 報(bào)道了如下路線(xiàn)：
[0019]
[0020] 該路線(xiàn)是以1，3,5_均三甲苯為溶劑，甲磺酸脫去雙芐生物素芐基方法，該方法收 率較低，只有74%。
[0021] 綜上所述，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的雙芐生物素脫芐制備d-生物素的方法普遍存在步驟 繁瑣、收率及純度不高、條件苛刻不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種由雙芐生物素制備 d-生物素的方法，實(shí)現(xiàn)以簡(jiǎn)單操作、高收率得到高純度d-生物素的目的，滿(mǎn)足d-生物素的 工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0023] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0024] -種由雙芐生物素制備d-生物素的方法，包括如下步驟：
[0025]a)向雙芐生物素的水溶液中加入無(wú)機(jī)酸和鋅粉；
[0026]b)在40~70°C下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，進(jìn)行后處理，得到d-生物素。
[0027] 作為優(yōu)選方案，步驟a)中所述的無(wú)機(jī)酸選自硫酸、磷酸或硝酸。
[0028] 作為優(yōu)選方案，步驟b)中所述的后處理包括如下操作：過(guò)濾除去鋅粉，然后加入 甲苯，用無(wú)機(jī)堿水溶液調(diào)節(jié)PH為10~12,分層，收集水層；再用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)水層的pH為 6~7,用活性炭脫色過(guò)濾；最后用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)濾液的pH為0. 5~1. 5,在0~10°C下攪拌 使析晶。
[0029] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的無(wú)機(jī)堿選用氫氧化鈉或碳酸鈉。
[0030] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的無(wú)機(jī)酸選用鹽酸或硫酸。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過(guò)采用在溫和條件下使用鋅粉/無(wú)機(jī)酸體系脫去芐基 制備d-生物素，不僅具有操作簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，而且所得d-生物素的純度大于 99. 5%，摩爾收率大于90%，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有顯著性進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說(shuō)明。實(shí)施例中所述的雙芐生物 素可按照高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，23 (6)，1060-1064, 2002年報(bào)道方法的制備得到。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 在2L帶有回流冷凝裝置四口瓶中，投入253. 5g雙芐生物素（純度98%，0. 6mol)， 300mL水，60wt%硫酸800g，鋅粉117. 8g(I. 8mol)，升溫至70°C，保溫反應(yīng)約4小時(shí)，TLC(甲 苯：甲醇：冰醋酸=80:15:5,為體積比）監(jiān)測(cè)原料消失完全；加入甲苯500mL，用10wt%的氫 氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=12,分層，水層用10wt%的鹽酸水溶液中和至pH=6. 5,加入IOg活性 炭脫色，過(guò)濾；過(guò)濾得到的水層用鹽酸調(diào)節(jié)PH至1. 0,在0~5°C攪拌使析晶，8小時(shí)后過(guò)濾， 收集晶體，得到131. 9gd-生物素（純度99. 6%，摩爾收率90%)，熔點(diǎn)230. 8~231. 2°C，t匕 旋度 90. 2。（C=2. 0，0?INNaOH)。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 在2L帶有回流冷凝裝置四口瓶中，投入253. 5g雙芐生物素(純度98%，0. 6mol)， 300mL水，68wt%硝酸800g，鋅粉117. 8g(I. 8mol)，升溫至40°C，保溫反應(yīng)約6小時(shí)，TLC(甲 苯：甲醇：冰醋酸=80:15:5,為體積比）監(jiān)測(cè)原料消失完全；加入甲苯500mL，用10wt%的碳 酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=12,分層，水層用10wt%的硫酸水溶液中和至pH=6. 5,加入IOg活性炭 脫色，過(guò)濾；過(guò)濾得到的水層用鹽酸調(diào)節(jié)PH至1. 0,在5~8°C攪拌使析晶，6小時(shí)后過(guò)濾， 收集晶體，得到133. 4gd-生物素（純度99. 5%，摩爾收率91%)。
[0037] 實(shí)施例3
[0038] 在2L帶有回流冷凝裝置四口瓶中，投入253. 5g雙芐生物素(純度98%，0. 6mol)， 300mL水，80wt%磷酸800g，157.lg(2. 4mol)，升溫至60°C，保溫反應(yīng)約5小時(shí)，TLC(甲苯： 甲醇：冰醋酸=80:15:5,為體積比）監(jiān)測(cè)原料消失完全；加入甲苯500mL，用飽和碳酸鈉水 溶液調(diào)節(jié)pH=10,分層，水層用10wt%的硫酸水溶液中和至pH=6. 5,加入IOg活性炭脫色，過(guò) 濾；過(guò)濾得到的水層用鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.0,在1~:TC攪拌使析晶，4小時(shí)后過(guò)濾，收集晶體， 得到133. 8gd-生物素（純度99. 6%，摩爾收率91. 3%)。
[0039] 最后有必要在此說(shuō)明的是：以上實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì) 地說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容 作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由雙芐生物素制備d-生物素的方法，其特征在于，包括如下步驟： a) 向雙芐生物素的水溶液中加入無(wú)機(jī)酸和鋅粉； b) 在40~70°C下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，進(jìn)行后處理，得到d-生物素。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟a)中所述的無(wú)機(jī)酸選自硫酸、磷酸或 硝酸。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)中所述的后處理包括如下操作：過(guò) 濾除去鋅粉，然后加入甲苯，用無(wú)機(jī)堿水溶液調(diào)節(jié)pH為10~12,分層，收集水層；再用無(wú)機(jī) 酸調(diào)節(jié)水層的PH為6~7,用活性炭脫色過(guò)濾；最后用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)濾液的pH為0. 5~1. 5， 在0~KTC下攪拌使析晶。4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述的無(wú)機(jī)堿選用氫氧化鈉或碳酸鈉。5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述的無(wú)機(jī)酸選用鹽酸或硫酸。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種由雙芐生物素制備d-生物素的方法，其包括如下步驟：a)向雙芐生物素的水溶液中加入無(wú)機(jī)酸和鋅粉；b)在40～70℃下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，進(jìn)行后處理，得到d-生物素。本發(fā)明通過(guò)采用在溫和條件下使用鋅粉/無(wú)機(jī)酸體系脫去芐基制備d-生物素，不僅具有操作簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，而且所得d-生物素的純度大于99.5%，摩爾收率大于90%，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有顯著性進(jìn)步。
【IPC分類(lèi)】C07D495/04
【公開(kāi)號(hào)】CN104926828
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410108912
【發(fā)明人】安曉霞, 呂峰, 胡猛
【申請(qǐng)人】上海創(chuàng)諾制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2014年3月22日