制備氟代內(nèi)酯衍生物的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備氟代內(nèi)酯衍生物的方法
[0001] 本發(fā)明涉及制備下式的氟代內(nèi)酯衍生物
[0002]
[0003] 以及下式的其?；苌锏男路椒?，
[0004]
[0005] 其中R1是羥基保護(hù)基。
[0006] 式V的酰化的氟代內(nèi)酯，特別是具有R1 =芐基的苯甲?；苌锸侵匾那绑w， 用于合成具有作為丙肝病毒（HCV)NS5B聚合酶的有效抑制劑的潛力的前藥化合物（PCT國(guó) 際公開(kāi)文本W(wǎng)O2007/065829)。
[0007] 本發(fā)明的目的是找到用于制備式I的氟代內(nèi)酯以及式V的其酰化衍生物的選擇性 的和可控規(guī)模的合成方法。
[0008] 該目的能夠通過(guò)下述的本發(fā)明的合成方法實(shí)現(xiàn)。
[0009] 本發(fā)明的方法包括制備下式的氟代內(nèi)酯衍生物
[0016] 其中A是選自以下的手性部分
[0017]
[0020] 其中A是如上所述；和
[0021] b)將式IV的羥醛加合物水解，得到式I的氟代內(nèi)酯衍生物。
[0022] 用于取代基R1的術(shù)語(yǔ)"羥基保護(hù)基"是指任何常規(guī)用于隱藏羥基基團(tuán)的反應(yīng)性的 取代基。適合的羥基保護(hù)基如GreenT.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"， 第I章，JohnWileyandSons,Inc. ,1991，10-142中所述，且可以例如選自芐基、乙?；?二甲基娃烷基、叔丁基、叔丁基二甲基娃烷基或二氣P比喃基，但特別是芐基。
[0024]步驟a)
[0025] 步驟a)需要式II的醛與式III的氟代丙酸酯衍生物反應(yīng)，以形成式IV的羥醛加 合物。
[0026] D-甘油醛丙酮化合物是式II的醛，且是市場(chǎng)可獲得的。
[0027] 式III的氟代丙酸酯衍生物可以按照如下流程通過(guò)用例如丁基鋰在四氫呋喃中 在-50°C至-KTC的溫度下將2-氟丙酰氯轉(zhuǎn)化來(lái)制備：
[0031] 是市場(chǎng)可獲得的或者可以按照以下流程制備：
[0032] 流程la(A-H，A=Al)
[0033]
[0038] 在特別的實(shí)施方案中，使用式III的氟代丙酸酯衍生物，其中A是A3。
[0039] 在更加特別的實(shí)施方案中，在式III的氟代丙酸酯衍生物中的取代基A是選自手 性部分
[0044] 其中A是選自手性部分
[0045]
[0046] 其中Ph代表苯基，到目前為止還未在本領(lǐng)域內(nèi)有描述，并因此代表了本發(fā)明的特 別的實(shí)施方案。
[0047] 在更加特別的式III的氟代丙酸酯衍生物中，A是選自
[0049] 甚至更加特別地選自A3a。
[0050] 該反應(yīng)是在催化劑的存在下進(jìn)行，所述催化劑選自二丁基硼三氟甲磺酸酯、氯化 鈦、三氯化鈦（IV)異丙氧化物、異丙氧化鈦、氯化鎂、三氟甲磺酸鎂、或氯化鋅。
[0051] 特別是使用二丁基硼三氟甲磺酸酯。
[0052] 通常情況下存在堿，例如叔胺，選自2, 6-二甲基吡啶、2, 3-二甲基吡啶、2, 4-二甲 基吡啶、2, 5-二甲基吡啶、3, 4-二甲基吡啶、3, 5-二甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、二乙 胺、吡啶或1，6-二甲基吡啶，以及存在適合的有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯 仿、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲基異丁基醚、或其混合物。
[0053] 特別適合的叔胺是2, 6-二甲基吡啶且特別適合的有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
[0054] 反應(yīng)溫度通常保持在-78°C至50°C之間。
[0055] 采用本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員已知的方法，可以從反應(yīng)混合物中獲得所得到的式IV的 羥醛加合物，特別是通過(guò)將水加入反應(yīng)混合物中、分離有機(jī)相并除去溶劑來(lái)進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò) 從二氯甲烷溶液中用己烷結(jié)晶來(lái)實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步純化。
[0056] 式IV的羥醛加合物不是本領(lǐng)域已知的，因此代表了本發(fā)明的特別的實(shí)施方案。
[0057] 更加特別的，所述羥醛加合物具有下式
[0058]
[0059] 其中手性部分A如上文所述，并選自A1、A2或A3,更加特別的選自Ala、A2a或A3a， 甚至更加特別的選自A3a。
[0060]步驟b)
[0061]步驟b)需要將式IV的羥醛加合物水解以獲得式I的氟代內(nèi)酯衍生物。
[0062] 在特別的實(shí)施方案中，使用如上文所概述提到的式IVa的羥醛加合物，得到下式 的氟代內(nèi)酯衍生物
[0063]
[0064] 通常情況下，水解是使用選自以下的氧化劑進(jìn)行：過(guò)氧化氫、間-氯過(guò)氧苯甲酸、 次氯酸鈉、高氯酸鈉或環(huán)氧乙烷，在作為堿的選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬 氫氧化物存在下進(jìn)行。
[0065] 過(guò)氧化氫通常選擇作為合適的氧化劑，且氫氧化鋰的水溶液特別是用作堿。
[0066] 水解通常是在-30°C至50°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
[0067] 在本發(fā)明的特別的實(shí)施方案中，手性部分A在水解作用下裂解，并且可以以各自 的下式的手性胺A-H的形式回收：
[0071] 手性胺A-H可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從反應(yīng)混合物中分離并回收，例 如在手性胺A13a的情況下，可以將其簡(jiǎn)單地從反應(yīng)混合物中濾出。
[0072] 在本發(fā)明其它特別的實(shí)施方案中，將式I的氟代內(nèi)酯衍生物?；?，形成下式的酰 化的氟代內(nèi)酯
[0073]
[0074] 其中R1代表羥基保護(hù)基。
[0075] ?；磻?yīng)是用適合的?；噭┰谑灏返拇嬖谙逻M(jìn)行，所述?；噭┻x自苯甲酰 氯、乙酰氯、新戊酰氯、三甲基硅烷基氯、叔丁基二甲基硅烷基氯或3, 4-二氫-2H-吡喃、特 別是苯甲酰氯，所述叔胺是例如三乙胺、二異丙基乙胺、2, 3-二甲基吡啶、2, 4-二甲基吡 啶、2, 5-二甲基吡啶、3, 4-二甲基吡啶、3, 5-二甲基吡啶、吡啶、1，6-二甲基吡啶或1，8-二 氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或其混合物，特別是三乙胺。
[0076] 通常加入4_(二甲基氨基）_吡啶作為催化劑。
[0077] 存在適合的有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、乙腈、甲苯、二甲苯、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚或丙酮，但特別是四氫呋喃，且反應(yīng)溫 度通常保持在-20°C至80°C之間。
[0078] 在特別的實(shí)施方案中，所述?；姆鷥?nèi)酯具有下式
[0079]
[0080] 其中R1代表羥基保護(hù)基。
[0081] 適合的羥基保護(hù)基R1是芐基、乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷 基或二氫吡喃基，但特別是芐基。
[0082] 該酰化的氟代內(nèi)酯可以按照本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員已知的方法從反應(yīng)混合物中分離， 例如用適合的有機(jī)溶劑例如甲基叔丁基醚從反應(yīng)混合物中萃取并除去溶劑而分離。 實(shí)施例：
[0083]縮寫(xiě)：
[0084]EA:乙酸乙酯
[0085]HE:己烷
[0086]MeOH:甲醇
[0087] THF:四氫呋喃
[0088]TLC:薄層色譜
[0089] 原料：
[0090] A.制各（R)-2, 2-二甲基-1,3-二氣雜環(huán)戊烷-4-甲酸
[0091]
[0092]將二氯甲烷（400g)、飽和NaHCO3溶液（21g)和（IS, 2S)_1, 2-二（2, 2-二 甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基）乙烷-1，2-二醇（55g，0. 21mol)加入容器中。將 NaI04(64g，0. 30mol)分6批在60分鐘內(nèi)加入，期間保持反應(yīng)溫度在20-25°C。隨后將反應(yīng) 混合物在20-25°C攪拌5小時(shí)，TLC檢查顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去固體，并將分 離的水層用二氯甲烷（140g)萃取。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂（40g)在0~5°C下干燥 3小時(shí)，隨后過(guò)濾除去Na2SO4，并用二氯甲烷（50g)沖洗。將濾液減壓濃縮至干。將殘余物 減壓蒸餾，并在40°C/lKpa下收集餾分。得到（R)-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲 醛（23g，0. 18mol，42%產(chǎn)率）。
[0093] B.制備手性胺
[0094]B1.制備（S)-4-芐基噁唑烷-2-酮
[0095]
[0096] 將（S)-苯基丙氨醇（25g, 0? 17mol)、無(wú)水碳酸鉀（2. 3g, 0? 017mol)和碳酸二甲醋 (30g，0.33mol)加入容器中。將該混合物加熱至80°C。將蒸餾回收器在冰浴中冷卻，并歷 經(jīng)4. 5小時(shí)從反應(yīng)混合物中收集甲醇（約13. 5ml)。當(dāng)甲醇蒸餾停止時(shí)移去油浴。將淺黃 色殘余物冷卻至環(huán)境溫度，并用125ml乙酸乙酯稀釋。將該溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并用水 (125ml)洗滌。將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到白色結(jié)晶狀固 體。將該粗的固體加入熱的2:1乙酸乙酯/己烷（100mL)溶液中，并熱過(guò)濾。將濾液冷卻 至室溫，并將該固體從溶液中結(jié)晶，得到（S)-4-芐基噁唑烷-2-酮（Alla) (23g，78.5%產(chǎn) 率
[0097]B2?制備（S)-4-異丙基噁唑烷-2-酮
[0098]