一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高級醫(yī)藥中間體的合成方法，尤其涉及一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]噻吩丙二酸亞異丙酯(3-ATMA)是合成替卡西林的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法主要有以下兩種:
一、在《中國藥物化學(xué)雜志》2006年第16期報道了一種制備噻吩丙二酸亞異丙酯的方法，其以噻吩丙二酸為起始原料，以醋酐為溶劑，加入三氟化硼乙醚溶液，再加入過量的丙酮在低溫下攪拌12小時，再加水?dāng)嚢?，過濾，濾餅用水洗，干燥，得淡黃色固體產(chǎn)物，該淡黃色固體產(chǎn)物。
[0003]二、以丙二酸亞異丙酯為起始原料，讓其與噻吩3-甲醛經(jīng)過michael加成反應(yīng)，再通過還原氫化最終制得噻吩丙二酸亞異丙酯(3-ATMA)。
[0004]所述第一種方法需在零下15度低溫下反應(yīng)，需要工廠配套相關(guān)的用于低溫生產(chǎn)的設(shè)備，所用三氟化硼乙醚溶液存在后處理繁雜，所引起的反應(yīng)雜質(zhì)較多，產(chǎn)品顏色不佳，收率不高的問題。
[0005]第二種方法所用到的方法需要兩步反應(yīng)才能制得最終產(chǎn)品，其總收率較低，其中第一步Michael加成反應(yīng)通常需要在較高溫度下反應(yīng)，第二步還原反應(yīng)常用四氫硼鈉或其它加氫試劑，四氫硼鈉成本較高，而且反應(yīng)后處理繁雜，其它加氫還原反應(yīng)則存在高壓反應(yīng)等問題。
[0006]如果能夠研發(fā)出一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法，該制備方法可以降低生產(chǎn)成本，降低生產(chǎn)難度，提高產(chǎn)品質(zhì)量；則該制備方法將會非常受到市場的歡迎，具有廣大的市場前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明的目的是提供一種可以降低生產(chǎn)成本，降低生產(chǎn)難度，提高產(chǎn)品質(zhì)量、收益率高的噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法包括以下步驟:
步驟一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降溫，使混合物的溫度在15攝氏度以下；
步驟二，向混合物內(nèi)滴加濃硫酸，并不斷攪拌，待溫度恒定后，再滴加醋酸異丙烯酯；步驟三、加完醋酸異丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室溫下攪拌并充分發(fā)生縮合反應(yīng);
步驟四、經(jīng)析晶、過濾、洗滌、干燥后，即制得噻吩丙二酸亞異丙酯。
[0009]優(yōu)選的技術(shù)方案，上述反應(yīng)過程中二氯甲烷、噻吩丙二酸、濃硫酸、醋酸異丙烯酯之間的質(zhì)量關(guān)系為:二氯甲烷:噻吩丙二酸:濃硫酸:醋酸異丙烯酯等于250:500:4.15:228.5。
[0010]進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟三中的縮合反應(yīng)是在溫度為23-25攝氏度的條件下反應(yīng)48-60小時。
[0011]更進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟二中濃硫酸的滴加時間為60-90分鐘。
[0012]再更進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟四中的干燥過程為將經(jīng)析晶、過濾、洗滌后得到的濾餅放入烘箱內(nèi)，在溫度為39-40攝氏度和真空度為0.065兆帕的條件下干燥10小時。
[0013]本發(fā)明采用在常溫下將噻吩丙二酸溶于二氯甲烷溶劑，在冰浴下滴加濃硫酸，待溫度恒定后滴加醋酸異丙烯酯，然后保持反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，經(jīng)過析晶，過濾，洗滌，干燥得到噻吩丙二酸亞異丙酯3-ATMA，避免了使用三氟化硼乙醚溶液。同時，本方法反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，成本較低，反應(yīng)收率高，而且通過本方法制備的3-ATMA為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，而且產(chǎn)物3-ATMA的好壞基本可由其顏色判定。同時該3-ATMA的顏色也可以用以決定最終合成替卡西林的顏色。
[0014]反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，不需要高溫或低溫條件，而且副反應(yīng)少，反應(yīng)所得產(chǎn)品純度高，顏色較淺，平均收率大于83%，和現(xiàn)有技術(shù)中收率65%相比較，增加了 18個百分點的平均收率；而且本方法簡化了操作步驟，更利于工廠生產(chǎn)操作，以該反應(yīng)制備噻吩丙二酸亞異丙酯并將之用于替卡西林的合成，能夠大大降低生產(chǎn)能耗，物耗和廢棄物排放。
【附圖說明】
[0015]以下結(jié)合附圖和【具體實施方式】來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明:
圖1為本發(fā)明一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法的工藝流程示意圖。
【具體實施方式】
[0016]如圖1所示，本發(fā)明一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法包括以下步驟:
向潔凈干燥反應(yīng)瓶中加入250g噻吩丙二酸和500g 二氯甲烷，用冰浴降溫至15°C以下。滴加濃硫酸4.15go攪拌待溫度恒定。滴加醋酸異丙烯酯228.5g，滴畢，撤出冰浴，室溫(23?25°C)下使混合物發(fā)生縮合反應(yīng)。約I?2小時后溶解完全，0.5?2小時后析出固體，攪拌反應(yīng)48小時，HPLC中控原料〈2%。過濾，濾餅用500g 二氯甲烷攪洗lh。過濾，濾餅用500g 二氯甲烷攪洗lh。過濾，濾餅在烘箱中39?40°C真空干燥10h。得3 — ATMA。經(jīng)試驗測得，本發(fā)明收率:>83.0%。
[0017]上述試驗優(yōu)選方案為:
1.上述縮合反應(yīng)為無水反應(yīng)，必須保證玻璃儀器干燥，原輔料水分符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。
[0018]2.縮合反應(yīng)溫度及時間為23?25°C反應(yīng)48?60小時。
[0019]3.濃硫酸(三氧化硫濃度大于70%)的滴加時間為60?90分鐘。
[0020]4.干燥工藝為39?40°C、真空度0.065MPa以上干燥10小時。
【主權(quán)項】
1.一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法，其特征在于:其包括以下步驟: 步驟一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降溫，使混合物的溫度在15攝氏度以下； 步驟二，向混合物內(nèi)滴加濃硫酸，并不斷攪拌，待溫度恒定后，再滴加醋酸異丙烯酯； 步驟三、加完醋酸異丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室溫下攪拌并充分發(fā)生縮合反應(yīng); 步驟四、經(jīng)析晶、過濾、洗滌、干燥后，即制得噻吩丙二酸亞異丙酯。2.如權(quán)利要求1所述的一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)過程中各物質(zhì)的質(zhì)量比關(guān)系為:二氯甲烷:噻吩丙二酸:濃硫酸:醋酸異丙烯酯等于250:500:4.15:228.5。3.如權(quán)利要求1所述的一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法，其特征在于:所述步驟三中的縮合反應(yīng)是在溫度為23-25攝氏度的條件下反應(yīng)48-60小時。4.如權(quán)利要求1所述的一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法，其特征在于:所述步驟二中濃硫酸的滴加時間為60-90分鐘。5.如權(quán)利要求1所述的一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法，其特征在于:所述步驟四中的干燥過程為將經(jīng)析晶、過濾、洗滌后得到的濾餅放入烘箱內(nèi)，在溫度為39-40攝氏度和真空度為0.065兆帕的條件下干燥10小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種噻吩丙二酸亞異丙酯的制備方法，其包括以下步驟：步驟一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降溫，使混合物的溫度在15攝氏度以下；步驟二，向混合物內(nèi)滴加濃硫酸，并不斷攪拌，待溫度恒定后，再滴加醋酸異丙烯酯；步驟三、加完醋酸異丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室溫下攪拌并充分發(fā)生縮合反應(yīng)；步驟四、經(jīng)析晶、過濾、洗滌、干燥后，即制得噻吩丙二酸亞異丙酯。本發(fā)明可以降低生產(chǎn)成本，降低生產(chǎn)難度，提高產(chǎn)品質(zhì)量、而且產(chǎn)品收率高。
【IPC分類】C07D333/24
【公開號】CN104892570
【申請?zhí)枴緾N201510277057
【發(fā)明人】秦文靈, 齊曉明, 侯凱
【申請人】庫邦生物醫(yī)藥科技(上海)有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年5月27日