一種海洋天然產(chǎn)物(r)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其對(duì)映體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種海洋天然產(chǎn)物（R)_24-甲基-二十五 碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其對(duì)映體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 眾所周知，海綿類天然產(chǎn)物具有廣泛的抗腫瘤、殺菌、消炎等生理活性，受到廣大 科學(xué)家的關(guān)注。（Nat. Prod. R印· 2002, 19, 1-48. ;Nat. Prod. R印· 2004, 21，1-49 )特別是近 年來國(guó)際上上市了 8個(gè)海洋藥物，還有幾十個(gè)候選藥物處于各期臨床研宄中，這些數(shù)據(jù)說 明了海洋藥物產(chǎn)業(yè)即將迎來一個(gè)嶄新的發(fā)展階段。但是從海綿類生物提取出的活性物質(zhì)一 般都是ppm級(jí)別的，因此為了獲得足夠量的活性物質(zhì)，則需要從海洋內(nèi)撈取大量的海綿類 物質(zhì)來提?。ɡ纾瑥?噸海綿中只能提取出300毫克具有抗腫瘤效果的軟海綿素 B)，但是 海洋的資源不是無限的，無序的采集必將破壞珍貴而有限的海洋資源。因此如何獲得大量 的海洋活性物質(zhì)及其未來海綿天然藥物的產(chǎn)業(yè)化成為了擺在各國(guó)科學(xué)工作者面前的一道 難題。但是隨著化學(xué)這一學(xué)科的不斷發(fā)展，海綿類天然產(chǎn)物可以通過化學(xué)合成的方式簡(jiǎn)便 而高效地合成制備，同時(shí)其復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)和空間立體結(jié)構(gòu)也得到了很好的保證，這對(duì)于 天然產(chǎn)物的活性是十分重要的。（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1,6-二醇作為一 類新型海洋類天然產(chǎn)物，研宄表明：該類型結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物在抗腫瘤等方面具有獨(dú)特的效果 (Tetrahedron. 2013, 69, 101-106 J. Nat. Prod. 2005, 68, 1001-1005.)。迄今為止，還沒有文 獻(xiàn)報(bào)道利用不對(duì)稱催化的方法合成該類海洋天然產(chǎn)物，因此本發(fā)明使用炔丙醇為基本原料 高效地合成出海洋天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其對(duì)映 體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種海洋天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三 炔-1，6-二醇及其對(duì)映體的合成方法。
[0004] 所述天然產(chǎn)物及其對(duì)映體的結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
(11)-24-甲基-」十五碳-2,4,16-二炔-1,6-二醇 ⑶-24-甲基-二十五碳-2,4,16-二炊-1,6-二醇
[0006] 本發(fā)明以炔丙醇為起始原料，包括偶聯(lián)、轉(zhuǎn)位、氧化、選擇性還原、不對(duì)稱炔基化加 成、酯化、水解等多步反應(yīng)合成該海洋天然產(chǎn)物及其對(duì)映體（合成反應(yīng)式A和B)，關(guān)鍵步驟 是三甲基硅基乙炔與炔醛進(jìn)行不對(duì)稱加成反應(yīng)一步生成高光學(xué)純度炔醇片段，其中反應(yīng)過 程中所加入的長(zhǎng)鏈碘代烷烴是利用一系列簡(jiǎn)單的反應(yīng)包括溴化、氧化、酯化、還原等步驟制 備（合成反應(yīng)式C)。
[0007] 合成路線中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號(hào)，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示。
[0008] A : (R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇的合成
[0010] B : (S)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1,6-二醇的合成
[0012] C :碘代長(zhǎng)鏈烷烴片段的合成
[0013]
[0014] 具體的合成方法包括以下步驟：
[0015] 以工業(yè)化原料炔丙醇1為初始原料，低溫下與正丁基鋰原位生成炔基鋰，再與溴 代烷烴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成炔丙醇2,以二氫吡喃基將炔醇保護(hù)后再將炔鍵轉(zhuǎn)位生成化合物 3,化合物3與合成的碘代烷烴片段17再次發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物4,然后在對(duì)甲苯磺酸 的催化下脫去四氫吡喃基，得到長(zhǎng)鏈炔醇5 ;再經(jīng)二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到中間體炔醛 6,隨后在不同構(gòu)型手性催化劑與有機(jī)金屬試劑催化下，炔醛與炔發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)分別 得到R構(gòu)型，S構(gòu)型的炔醇化合物R-7及S-7,再經(jīng)過酰氯酯化并重結(jié)晶得到化合物R-8及 S-8,最后脫去保護(hù)基團(tuán)生成化合物R-9及S-9,再與溴代丙炔醇偶聯(lián)得到高光學(xué)純的海洋 天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇R-IO及其對(duì)映體（S)-24-甲 基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇S-IO ;
[0016] 其中所述的碘代烷烴片段17的合成：以1，7-庚二醇11為合成原料，與氫溴酸發(fā) 生溴化反應(yīng)得到單取代溴庚醇12,溴庚醇氧化生成溴庚酸13,酯化后生成溴庚酸甲酯14， 與鹵代格式試劑反應(yīng)，得到溴辛醇15,然后在催化劑對(duì)甲苯磺酸的作用下脫去醇后在氫氣 存在下還原得到溴代辛烷16,最后與碘化鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)化為碘代辛烷17。
[0017] 所述不對(duì)稱加成反應(yīng)中手性催化劑與有機(jī)金屬試劑的摩爾當(dāng)量比選自1:1-3,優(yōu) 選 1:2〇
[0018] 所述不對(duì)稱加成反應(yīng)中二十碳炔醛與有機(jī)金屬試劑的摩爾當(dāng)量比選自1:1-3,優(yōu) 選 1: 3〇
[0019] 所述不對(duì)稱加成反應(yīng)中所用溶劑選自四氫呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷或1，2-二 甲氧乙烷，優(yōu)選甲苯。
[0020] 所述不對(duì)稱加成反應(yīng)中所用炔試劑選自三甲基硅基乙炔、三乙基硅基乙炔或三異 丙基硅基乙炔，優(yōu)選三甲基硅基乙炔。
[0021] 所述碘代烷烴合成過程中，單取代溴庚醇12氧化生成溴庚酸13,所用的氧化劑選 自濃硫酸、濃硝酸、氯磺酸或高氯酸，優(yōu)選濃硝酸。
[0022] 所述碘代烷烴合成過程中，溴庚酸甲酯14與鹵代格式試劑發(fā)生反應(yīng)生成溴辛醇 15,所用的格式試劑選自甲基溴化鎂或甲基氯化鎂，優(yōu)選甲基溴化鎂。
[0023] 所述的碘代烷烴合成過程中，溴辛醇15在氫氣存在下還原為溴代辛烷16,其還原 溫度選自25°C -KKTC，還原壓力選自1-10個(gè)大氣壓，優(yōu)選2個(gè)大氣壓。
[0024] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明巧妙地利用不對(duì)稱催化的方法成功合成了一種新的海 洋天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其對(duì)映體，該方法是首次 報(bào)道該類天然產(chǎn)物的合成，具有步驟簡(jiǎn)便、總產(chǎn)率能達(dá)到16. 4%以上、產(chǎn)物立體選擇性好等 特點(diǎn)，更為具有新穎性的是，利用一系列簡(jiǎn)單的合成制備出長(zhǎng)鏈碘代烷烴，極大地縮短了反 應(yīng)路線，而且增加了收率；此外利用該方法可以一次簡(jiǎn)便地得到兩個(gè)構(gòu)型的產(chǎn)物，其光學(xué)純 度均大于99% ee〇
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明涉及一種海洋天然產(chǎn)物（R)-24_甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇 及其對(duì)映體的合成方法，現(xiàn)結(jié)合
【發(fā)明內(nèi)容】
中的合成反應(yīng)式及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明， 但不僅限于這些實(shí)施例。
[0026] 實(shí)施例一十二碳_2_條-1-醇的制備
[0027] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有電磁攪拌的500mL史萊克瓶中，加入六甲基磷酰三胺（42mL) 與無水四氫呋喃（150mL)。攪拌均勾后加入丙炔醇（5. 61g，100mmol.)，將混合液攪拌后降 溫至-78°C，然后緩慢加入正丁基鋰（80mL of 2· 5M solution in hexane)，滴加完畢后升 溫至-30°C攪拌90分鐘。隨后，緩慢滴加1-溴壬烷（22. 8g，llOmmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h， 期間允許升溫至室溫。反應(yīng)結(jié)束后，加入去離子水（30mL)淬滅反應(yīng)。水相用乙酸乙酯 (50mL X 3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得粗產(chǎn)物。最后經(jīng)硅膠柱色譜純 化得到白色固體十二碳-2-烯-1-醇（17. Ig, 93% yield)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ :4.2 7-4. 23 (m, 2H), 2. 24-2. 18 (m, 2H), I. 97-1. 93 (t, J = 6. 0, 1Η), 1. 55-1. 46 (m, 2Η), 1. 39-1. 2 7(m, 11Η), 0· 90-0. 86(t, J = 6· 6, 3Η). 13C NMR(75MHZ, CDCl3) δ :86· 46, 78. 23, 51. 22, 31. 80 ,29. 40, 29. 21, 29. 07, 28. 81, 28. 56, 22. 60, 18. 66, 14. 01〇
[0028] 實(shí)施例二2-(十二碳-11-炔基-1-氧）四氫-2Η-吡喃的制備
[0029] 零度下，在配有機(jī)械攪拌的500mL三口燒瓶中，加入1,3-丙二胺（125mL)、氫鈉 (10.0 g, 250mmol, 60% in mineral oil)，攪拌下30分鐘后，體系升高溫度至70°C，攪拌60 分鐘后。體系溫度降至室溫后，分批緩慢加入十二碳-2-烯-1-醇（9. lg，50mmol)。反應(yīng) 在55°C下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入去離子水（IOmL)淬滅反應(yīng)。水相用乙酸乙酯 (50mL X 3)反萃，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得粗產(chǎn)物，直接進(jìn)行下一步反 應(yīng)。在配有電磁攪拌的200m三口瓶中，分別加入粗產(chǎn)物、二氫吡喃（3. 0g，36mol)及二氯 甲烷（90mL)，攪拌均勻后加入對(duì)甲苯磺酸（285mg，I. 5_〇1)，反應(yīng)體系于0°C攪拌12小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)飽和碳酸鈉水溶液（IOOmL)洗絳，水相用乙醚（IOOmL X 2)反萃。合 并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得粗產(chǎn)物。最后經(jīng)硅膠柱色譜純化得到無色液體 2_(十二碳-11-炔基-1-氧）四氫-2H-吡喃（6. 7g, 84% yield)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ： 4. 59-4. 56 (t, J = 5. 1, 1Η), 3. 90-3. 84 (m, 1Η), 3. 76-3. 69 (m, 1Η), 3. 52-3. 48 (m, 1Η), 3. 42-3. 34 (m, 1Η), 2. 21-2. 15 (m, 2Η), 1. 95-1. 93 (t, J = 2. 6, 1Η), 1. 84-1. 82 (m, 1Η), 1. 75-1. 70(m, 1Η), L 62-1. 52(m, 8Η), I. 50-1. 29(m, 12Η). 13C NMR(75MHZ, CDCl3) δ :98· 78, 84. 68, 6 7. 98, 67. 60, 62. 24, 30. 73, 29. 70, 29.