吡唑并嘧啶前藥及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吡唑并嘧啶前藥，其可作為吡唑并嘧啶的前驅(qū)物，該吡唑并嘧啶 可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶CK2活性，因而可用于治療與CK2活性直接或間接相關(guān)的病癥。
【背景技術(shù)】
[0002] 酪蛋白激酶II(caseinkinaseII)，亦稱為蛋白質(zhì)激酶CK2 (在本文中稱作 "CK2"），為一種廣泛分布于真核生物中且具高度保守性的蛋白質(zhì)絲胺酸/蘇胺酸激酶， 其影響許多分子作用，并參與一系列復(fù)雜的細(xì)胞功能，包括調(diào)控細(xì)胞周期、脫氧核醣核 酸ONA)的修復(fù)與調(diào)控。CK2被認(rèn)為在細(xì)胞生長及增生中扮演一重要角色，且CK2抑制 劑應(yīng)可用于治療某些類型的癌癥，在PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820及PCT/ US2009/035609專利文件中描述了其相關(guān)的特性或功能。
[0003] CK2在其所影響的生物程序是多樣性的，其特征亦異于多數(shù)的激酶：CK2具有持續(xù) 表現(xiàn)活性（constitutivelyactive)的特性，除ATP外，CK2亦可有效率地利用GTP，在許多 腫瘤及快速增生的組織中發(fā)現(xiàn)CK2具有較高的表達量。CK2具有特殊的結(jié)構(gòu)特征，使其可與 多數(shù)激酶區(qū)分，使得有機會發(fā)展出高度專一性的CK2抑制劑。不同于其他許多激酶抑制劑， CK2抑制劑較不會非專一'丨生影響其他激酶，因而較不會造成個體間的脫祀效應(yīng)（off-target effects)或變異性的增加。因此，CK2抑制劑在藥物開發(fā)上特別使人感興趣。
[0004] 美國第8, 575, 177號專利案，其內(nèi)容揭示了一些對CK2活性具有一定抑制作用的 吡唑并嘧啶化合物。該吡唑并嘧啶具有下列的通式A:
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種前藥，其具有式（I)的結(jié)構(gòu)：
其中， R1選自
其特征在于：所述前藥是使一具有抑制蛋白質(zhì)激酶CK2活性的吡唑并嘧啶改進其溶解 度、穩(wěn)定性、生物可利用性及藥物動力學(xué)性質(zhì)。
2. 如權(quán)利要求1所述的前藥，其特征在于：所述前藥選自

3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物具有
4. 如權(quán)利要求1所述的前藥，其特征在于：所述前藥為CK2的抑制劑的一種前驅(qū)物。
5. 如權(quán)利要求1所述的前藥，其特征在于：當(dāng)投予至個體時，所述前藥經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為一 活性化合物，其中所述活性化合物可有效治療與CK2活性直接或間接相關(guān)的疾病或病癥。
6. 如權(quán)利要求5所述的前藥，其特征在于：當(dāng)投予至個體時，所述前藥經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為一 活性化合物，其中所述活性化合物是抑制細(xì)胞增生。
7. 如權(quán)利要求5所述的前藥，其特征在于：當(dāng)投予至個體時，所述前藥經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為一 活性化合物，其中所述活性化合物是治療發(fā)炎性病癥、感染性疾病、疼痛、免疫性疾病或神 經(jīng)退化性疾病。
8. 如權(quán)利要求6所述的前藥，其特征在于：當(dāng)投予至個體時，所述前藥經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為一 活性化合物，其中所述活性化合物是治療至少一種癌癥。
9. 一種醫(yī)藥組合物，其特征在于：所述醫(yī)藥組合物包含如權(quán)利要求1所述的前藥及至 少一醫(yī)藥上可接受的賦形劑。
10. 如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：所述前藥為如權(quán)利要求2所述的化 合物。
11. 如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：所述化合物為如權(quán)利要求3所述的 化合物。
12. 如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：當(dāng)投予至個體時，如權(quán)利要求1所 述的化合物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為一活性化合物，其中所述活性化合物可有效抑制細(xì)胞增生。
13. 如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：其中如權(quán)利要求1所述的化合物經(jīng) 代謝轉(zhuǎn)化為一活性化合物，其可有效治療發(fā)炎性病癥、感染性疾病、疼痛、免疫性疾病或神 經(jīng)退化性疾病。
14. 如權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于：其中如權(quán)利要求1所述的化合物 經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為一活性化合物，其是治療至少一種癌癥。
15. -種如權(quán)利要求1所述的前藥在制備用于調(diào)節(jié)個體蛋白質(zhì)激酶活性的藥物的用 途。
16. 如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于：其中所述藥物是抑制個體的細(xì)胞增生。
17. 如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于：其中所述藥物是治療個體的發(fā)炎性病癥、 感染性疾病、疼痛、免疫性疾病或神經(jīng)退化性疾病。
18. 如權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于：其中所述藥物是治療個體的至少一種癌 癥。
19. 如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于：其中所述化合物為如權(quán)利要求2所述的 化合物。
20. 如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于：其中所述化合物為如權(quán)利要求3所述的 化合物。
21. -種治療癌癥的組合、組合物或套組，其特征在于：所述的組合、組合物或套組包 含如權(quán)利要求1所述的前藥與一第二抗癌劑的組合。
22. 如權(quán)利要求21所述的組合、組合物或套組，其特征在于：其中所述第二抗癌劑選自 可逆性酪胺酸激酶抑制劑、蒽環(huán)霉素、阿霉素、鏈霉菌屬相關(guān)的藥劑或蒽醌。
23. 如權(quán)利要求22所述的組合、組合物或套組，其特征在于：其中所述第二抗癌劑選自 特羅凱、道諾霉素、阿霉素、表柔比星、埃達霉素、伐魯比辛、博來霉素、放線菌素、光輝霉素、 絲裂霉素、波弗霉素、米托蒽醌或匹杉瓊。
24. 如權(quán)利要求23所述的組合、組合物或套組，其特征在于：其中所述第二抗癌劑為特 羅凱。
25. 如權(quán)利要求21所述的組合、組合物或套組，其特征在于：其中所述第二抗癌劑為一 種治療性抗體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種吡唑并嘧啶前藥及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明的一種吡唑并嘧啶前藥(式I所示)，其特征是使一具有抑制蛋白質(zhì)激酶CK2生物活性的吡唑并嘧啶改進其溶解度、穩(wěn)定性、生物可利用性及藥物動力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明所述前藥的醫(yī)藥組合物及其用途，其特征是用于治療增生性相關(guān)疾病，如癌癥，以及其他與激酶相關(guān)病癥，包括發(fā)炎性病癥、感染性疾病、疼痛、免疫性疾病或神經(jīng)退化性疾病等。
【IPC分類】A61P35-00, A61P37-02, A61P25-00, A61P29-00, A61P31-00, C07D487-04, A61K31-519
【公開號】CN104844605
【申請?zhí)枴緾N201410228164
【發(fā)明人】戴維·M.·雷克曼, 穆斯塔法·哈達克, 尼可拉斯·B.·拉斐爾
【申請人】生華生物科技股份有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年5月27日