一種列凈類藥物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及小分子化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，更特別涉及一種列凈類藥物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鈉依賴葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs)分為SGLT1-6,其中，SGLT2具有高容量和低 親和力，負(fù)責(zé)90%葡萄糖的重吸收，而SGLT1只完成10%葡萄糖的重吸收，因此，抑制SGLT2 的活性，增加腎臟對葡萄糖的排泄，成為開發(fā)新一代抗糖尿病藥物的新靶點(diǎn)。
[0003] 美國食品藥品管理局（FDA)近幾年連續(xù)批準(zhǔn)了三個(gè)列凈類藥物上市，它們分別是 達(dá)格列凈（Dapagliflozin)，卡格列凈（Canagliflozin)以及依格列凈（Empagliflozin)， 它們都是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白II抑制劑（SGLT2)，用于治療II型糖尿病。
[0004] 達(dá)格列凈（Dapagliflozin)，化學(xué)名稱為2-氯-5- (D-吡喃葡萄糖-1-基）-4'-乙 氧基二苯甲燒。達(dá)格列凈是由美國Bristol-Myer-Squibb公司和瑞典AstraZeneca聯(lián)合 開發(fā)的一種鈉_葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白II抑制劑（SGLT2)，2012年1月在歐盟獲批上市，美 國食品藥品管理局（FDA)于2014年1月8日宣布，批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于II型糖尿病的治 療。
[0005] 卡格列凈，化學(xué)名稱為（1S) _1，5_脫氫-l_C-[3_[ [5_ (4_氟苯基）_2_噻吩 基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，美國食品藥品管理局（FDA) 2013年3月批準(zhǔn) (Canagliflozin)上市，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制?？ǜ窳袃羰怯蓮?qiáng)生 (Johnson&Johnson旗下楊森（Janssen)制藥公司開發(fā)上市鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白II抑 制劑（SGLT2)。
[0006]依格列凈（Empagliflozin)，化學(xué)名稱為（1S)-1，5-脫 水-l-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)_四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖 醇，2014年8月3日，由勃林格殷格翰（Boering-Ingelheim)和-禮來（EliLilly)糖尿病 聯(lián)盟8月1日聯(lián)合開發(fā)，2014年8月糖尿病新藥依帕列凈（Empagliflozin)獲FDA批準(zhǔn)，結(jié) 合飲食及運(yùn)動(dòng)用于II型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。
[0007] 列凈類藥物治療可改善糖化血紅蛋白（HbAlc)，其藥物作用機(jī)制是通過抑制表達(dá) 于腎臟的SGLT2,減少腎臟葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄 糖水平。體外研宄顯示，列凈類藥物對SGLT2的抑制作用顯著，具有高選擇性，均優(yōu)于對 SGLT1 ;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，它們能夠降低II型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，并能顯著降低糖 化血紅蛋白。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種列凈類藥物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物（1)與正丁基鋰在有機(jī)溶劑中在-90~-50°C下攪拌反應(yīng) 0. 5-1小時(shí)，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加溶有化合物（2)的有機(jī)溶劑，并在-90~-50°C攪拌反 應(yīng)1. 5-4小時(shí)，得到化合物（3);或者 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物（1)與異丙基氯化鎂和氯化鋰在有機(jī)溶劑中在-20~(TC下攪拌 反應(yīng)0. 5-1小時(shí)，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加溶有化合物（2)的有機(jī)溶劑，并在-20°C~0°C攪 拌反應(yīng)1. 5-4小時(shí)，得到化合物（3); (b) 在有機(jī)溶劑中，步驟（a)中得到的化合物⑶與還原劑和三氟化硼或氯化鋁 在-20-2(TC發(fā)生還原反應(yīng)，得到化合物（4)，所述還原劑選自三乙基硅烷、三丙基硅烷，三 異丙基硅烷，叔丁基^甲基硅烷，^苯基甲基硅烷中的一種或幾種； (c) 在有機(jī)溶劑中，步驟（b)中得到的化合物⑷與吡啶和醋酐在4-二甲胺基吡啶存 在的條件下，在20-50°C下發(fā)生乙?；磻?yīng)，得到化合物（5); (d) 步驟（c)中得到的化合物（5)在堿溶液的作用下，在20-50°C在有機(jī)溶劑中發(fā)生水 解反應(yīng)得到化合物(6)，即列凈類藥物；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述有 機(jī)溶劑選自乙醚、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和苯、甲苯、乙苯、叔 丁苯和二甲苯中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（b)中，所述有 機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氯化碳和四氫呋喃中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（b)中，還原反 應(yīng)的時(shí)間為3-8小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述有 機(jī)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙醚，正丁醚，甲基叔丁基醚， 二氧六環(huán)中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述乙 ?；磻?yīng)的時(shí)間為1-2小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（d)中，所述有 機(jī)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或幾 種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（d)中，所述堿 溶液選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液和氫氧化銫水溶液的中的一 種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的列凈類藥物的合成方法，其特征在于：在步驟（d)中，水解反 應(yīng)的時(shí)間為10-24小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種列凈類藥物的合成方法，包括以下步驟：(a)化合物(1)與正丁基鋰在有機(jī)溶劑中反應(yīng)0.5-2小時(shí)，然后滴加溶有化合物(2)的有機(jī)溶劑并反應(yīng)1.5-4小時(shí)，得到化合物(3)；或者，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物(1)與異丙基氯化鎂和氯化鋰在有機(jī)溶劑中反應(yīng)0.5-1小時(shí)，然后滴加溶有化合物(2)的有機(jī)溶劑，并反應(yīng)1.5-4小時(shí)，得到化合物(3)；(b)在有機(jī)溶劑中，化合物(3)發(fā)生還原反應(yīng)得到化合物(4)；(c)在有機(jī)溶劑中，化合物(4)與吡啶和醋酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)，得到化合物(5)；(d)化合物(5)發(fā)生水解反應(yīng)得到化合物(6)，即列凈類藥物；本發(fā)明的方法步驟簡單，成本低且收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)路線如下：
【IPC分類】C07H15-26, C07H1-00, C07H15-203
【公開號】CN104710486
【申請?zhí)枴緾N201510158948
【發(fā)明人】洪健, 劉國斌, 朱磊
【申請人】安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年4月7日