一種降糖藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及降糖藥物，特別是A-Z-B型衍生物，更特別為含氨基的降糖藥物 (A)-丙醇二酸（Z)-二甲雙胍（B)的肽鍵衍生物，該衍生物及其鹽可用作降糖劑用于治療 糖尿??；本發(fā)明還涉及該降糖藥物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。據(jù)估計(jì)我國20歲以上的成年人糖尿病患病率 為9. 7%，中國成人糖尿病總數(shù)達(dá)9240萬，其中農(nóng)村4310萬，城市4930萬左右。我國可能已 成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家。
[0003] 糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病致死和致殘的主要 原因。糖尿病神經(jīng)病變以周圍神經(jīng)病變和植物神經(jīng)病變最常見，表現(xiàn)為四肢末稍麻木、灼 熱感或冰冷刺痛，重者輾轉(zhuǎn)反側(cè)，徹夜不眠；植物神經(jīng)病變表現(xiàn)為排汗異常(無汗、少汗或多 汗)，腹脹、便秘或腹瀉，站立位低血壓，心動過速或過緩，尿不盡或尿失禁。糖尿病患者除動 脈硬化、高血壓視網(wǎng)膜病變及老年性白內(nèi)障外，糖尿病視網(wǎng)膜病與糖尿病性白內(nèi)障為糖尿 病危害眼球的主要表現(xiàn)。輕者視力下降，重者可引起失明，目前糖尿病性視網(wǎng)膜病變已成為 四大主要致盲疾病之一。
[0004] 由于糖尿病危害大，發(fā)病率廣，因此迫切需要更有效的治療方式，國際上糖尿病藥 物的研究一直是研究的熱點(diǎn)，新的治療藥物也不斷推陳出新。
[0005] 丙醇二酸(結(jié)構(gòu)式如下）是黃瓜、冬瓜等食物中都含有的一種化學(xué)物質(zhì)。丙醇二酸 可抑制人體內(nèi)糖類轉(zhuǎn)化為脂肪，阻止體內(nèi)脂肪堆積，有減肥和預(yù)防冠心病的功效。
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種降糖藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其化合物結(jié)構(gòu)式為： A-Z-B 其中，A為含氨基的降糖藥物，包括但不限于西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、 二甲雙胍、伏格列波糖，其氨基部分與Z基通過C-N鍵相連；其中，Z為烷基、芳基、芳烷基、 烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基烷基羰基、烷氧基，Z中的一個(gè)或多個(gè)氫可被氨基或 羥基取代；其中，B為二甲雙胍或其他可與A產(chǎn)生協(xié)同作用的化合物，其氨基部分與Z基通 過C-N鍵相連。
2. 權(quán)利要求1所述的降糖藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽，"烷基"指具有一個(gè)到指定數(shù)目 碳原子的直連或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、 十二烷基、十八烷基等；"芳基"指從芳香烴去除一個(gè)或多個(gè)氫原子所衍生的有機(jī)基團(tuán)，優(yōu)選 的芳基在芳烴中有6-12個(gè)碳原子作為環(huán)碳原子；"芳烷基"指衍生自芳基烷的有機(jī)基團(tuán)，其 中烷基氫原子被上述定義的芳基取代。
3. -種降糖藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其化合物結(jié)構(gòu)式為：
其中，A為含氨基的降糖藥物，包括但不限于西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、 二甲雙胍、伏格列波糖，其氨基部分與羰基通過C-N鍵相連；其中，B為二甲雙胍或其他可與 A產(chǎn)生協(xié)同作用的化合物，其氨基部分與羰基通過C-N鍵相連。
4. 一種降糖藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其化合物結(jié)構(gòu)式為：
其中，A為含氨基的降糖藥物，包括但不限于西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、 二甲雙胍、伏格列波糖，其氨基部分與羰基通過C-N鍵相連。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述降糖藥物，其特征是：權(quán)利要求1-3所述化合物作為有效藥 物成分，優(yōu)選一種或多種賦形劑或載體的混合物，用于治療糖尿病的藥物組合物。
6. -種權(quán)利要求4所述西格列汀衍生物的制備方法，其特征是：取1當(dāng)量的丙醇二酸 和1. 5當(dāng)量的伍德沃德試劑K，加20倍量的無水乙腈，攪拌下冷卻至0°C，加入1當(dāng)量的三 乙胺，在〇°C攪拌1小時(shí)；另取1當(dāng)量的A部分結(jié)構(gòu)的化合物和1當(dāng)量的二甲雙胍，溶于20 倍量的無水乙腈和5倍量的DMF，加入1當(dāng)量的三乙胺，混合均勻，在0°C下緩慢滴入上述反 應(yīng)液中，滴加完畢后在室溫下攪拌72小時(shí)，HPLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完成后減壓蒸干，加入5倍 量的水，攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用乙醇-水重結(jié)晶，即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的降糖藥物。此外，本發(fā)明還涉及以該降糖藥物作為有效藥物成分，優(yōu)選一種或多種賦形劑或載體的藥物混合物，用于治療糖尿病合并肥胖的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及該降糖藥物的制備方法。
【IPC分類】A61K31-513, C07D473-04, C07C279-26, A61K31-4985, A61K31-155, A61K31-40, A61P3-04, C07D207-16, C07D401-04, A61K31-16, C07D487-04, C07C277-08, A61K31-522, A61P3-10
【公開號】CN104557944
【申請?zhí)枴緾N201410844655
【發(fā)明人】管文珍, 李小琳, 王曉明
【申請人】北京瑞都醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月31日