專利名稱:新型α-氯代碳酸酯的制備方法及應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明與新型α-氯代碳酸酯、其制備方法以及在保護(hù)氨基酸胺基方面的應(yīng)用有關(guān)。碳酸酯是極為有用的化合物，它們被用于很多領(lǐng)域之中，例如用作溶劑、增塑劑、潤滑劑、酯基轉(zhuǎn)移劑(Transcsterification agents)或者生產(chǎn)肽的中間產(chǎn)物。
在使用氨基酸的合成操作之中，必須對這些氨基酸的胺基給予暫時保護(hù)。保護(hù)這種胺基所經(jīng)常采用的方法，是使胺基轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯，以此來防止連接時發(fā)生外消旋現(xiàn)象;而且這種氨基甲酸酯又容易用酸解、氫解或者其它任何已知的方法使之分解得到所要的產(chǎn)物(E·斯柯茹得和K·魯伯克，《肽》，第一卷，39頁，學(xué)術(shù)出版社，紐約和倫敦，1965年)(E·Schroeder and K·Lubke，“The Peptides”，Vol·1，Page 39，Academic Press，New York and London，1965)。
為此目的最常用的基團(tuán)有-芐氧基碳酸鹽(Z)，-特丁氧基碳酰(BOC)，-芴基甲氧基碳酰(FMOC)，-三氯代乙氧基碳酰(TROC)，-乙烯氧基碳酰(VOC)。
其中以特丁氧基碳酰(BOC)最為適用。
這些保護(hù)性基團(tuán)通常是用相應(yīng)的氯甲酸酯與胺基發(fā)生作用引入的。
但是并不是所有的氯甲酸酯都能使用。其中有一些不夠穩(wěn)定，要不然就是難于操作的。例如，氯甲酸-對甲氧基苯甲酯、氯甲酸-氧雜茂-[2]-甲酯或者氯甲酸-特丁酯就是這種情況。其中的氯甲酸特丁酯，即使是原位合成的都不能得到令人滿意的結(jié)果，這是由于在過量光氣存在下生成尿素樹脂造成的。
提議采用例如下列的其它氨基甲酸酯化劑(Carbamation agents)-各種保護(hù)性基團(tuán)的疊氮化合物，它們需要分為幾步合成，并且很難掌握。這些物質(zhì)能以爆炸速度分解，例如特丁氧基碳酰的疊氮化物。
-特丁氧基、對甲氧基芐基或者氧雜茂-[2]-甲基羰基等的氟化物，但是這些氟化物難以制取，因為它們需要使用市場上購不到的原料物質(zhì)，例如Cl-CO-F或者Br-CO-F，使用這些物質(zhì)必須小心。
-一些試驗是使用很特殊的碳酸酯完成的，例如保護(hù)基與對-硝基苯基的混合碳酸酯，這種混合碳酸酯并不能與所有的氨基酸反應(yīng)，而且生成某種醇或酚，這種醇與酚常常難以除去而且該反應(yīng)是可逆的。
-保護(hù)性基團(tuán)的重碳酸酯。它們的合成既難、成本又高。此外，還損失掉保護(hù)性支持體(A Protecting rest)。
-肟、羥基琥珀酰亞胺、烯醇或?qū)ΨQ二甲基嘧啶基的碳酸酯類，它們也難于制備，而且需要使用價格昂貴的原料。
按照本發(fā)明，這種新型α-氯代碳酸酯的通式為
其中X是氟、氯或者溴原子，R1是與
不同的基團(tuán)，它表示-某種被取代或未被取代的、飽和或不飽和的、伯、仲、叔脂肪族或芳代脂肪族的基團(tuán)或脂環(huán)族基團(tuán)。
在優(yōu)選條件下，X是氯原子，R1是飽和或者不飽和的、被取代或者未被取代的C1-C20脂肪族基團(tuán)或者C7-C20芳代脂肪族基團(tuán)。R上的取代基可以有很大變化，例如R1上的取代基可以是囟原子、含硅的基團(tuán)、含氮、氧或者硫原子的雜環(huán)基團(tuán)或者非雜環(huán)基團(tuán)。
R1最好是由通常以氨基甲酸酯形式用于保護(hù)氨基酸胺基的基團(tuán)之中選擇出來的，例如特丁基、對-硝基芐基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基乙基等。
按照本發(fā)明，這種新型α-氯代碳酸酯是由分子式為ROH的羥基化合物與結(jié)構(gòu)式為
的α-氯代氯甲酸酯反應(yīng)的方法制備的，其中X和R1的含義與前述的相同，此反應(yīng)是在某種溶劑介質(zhì)中有氫氯酸清除劑存在的條件下于-20-+50℃溫度下進(jìn)行的，所說的酸清除劑是在兩個反應(yīng)物加入之后加入的。
下列反應(yīng)將會發(fā)生
溶劑介質(zhì)是由一種或者幾種對試劑顯示惰性的溶劑組成的。優(yōu)先選用的溶劑有氯代烷烴(例如二氯甲烷或者二氯乙烷)、環(huán)醚或無環(huán)醚、酮類(例如丙酮或者2-丁酮)、晴類、酯類或者脂肪烴或者芳香烴等。
酸清除劑通常是有機堿或者無機堿。優(yōu)選的酸清除劑是吡啶或者三乙胺。
堿是在兩個反應(yīng)物加入之后添加的，最好采用逐漸加入堿的方法。
溫度優(yōu)先選用-5-+5℃之間。當(dāng)反應(yīng)完全之后，可以把該混合物溫度提高到與環(huán)境溫度相同，并且保持幾分鐘至幾小時。
α-氯代氯甲酸酯本身可以采用氯代氯甲酸酯氯化的方法、或者最好采用歐洲專利申請No40153中描述的使相應(yīng)醛的光氣化的方法制備。
起始化合物和堿通常是按化學(xué)計算量加入的。可以采用過量的醇。所得到的碳酸酯容易用通常的方法分離出來。
本發(fā)明的碳酸酯迄今為止從未在文獻(xiàn)中記載過。在這種碳酸酯結(jié)構(gòu)中，有
基團(tuán)存在，這使得這種碳酸酯很新穎，并且賦予它在合成中作為中間化合物的極其有用的、十分特殊的性質(zhì)。
本發(fā)明尤其與這種新型α-氯代碳酸酯的應(yīng)用有關(guān)。
在本申請中曾經(jīng)介紹過的α-氯代碳酸酯用于保護(hù)氨基酸的胺基。
更精確地說，這種碳酸酯在溶劑介質(zhì)中存在有氫氯酸清除劑的條件下，在-5℃-100℃之間與氨基羧酸和(或)亞氨基羧酸反應(yīng)。這種氨基酸和亞氨基酸，在其氨基或者結(jié)構(gòu)式為
(其中R3和R4有一個是或者二者都是氨基酸的普通基團(tuán))的亞氨基上至少含有一個氫原子。此反應(yīng)可以表示為
這個反應(yīng)是令人吃驚的，因為通?？梢杂栌嫷降姆磻?yīng)是消去HCl并且氨基支持體不連接到與氯相連的碳原子上
例如，當(dāng)某種α-氯代化合物與某種酸反應(yīng)時就是這種情況
(ASTRA-法國專利No2201870)但是與此情況相反，該新型α-氯代化合物分裂，支持體
本身連接到該氨基酸的氮原子上，同時生成醛CX3CHO。
作為起始的氨基酸或者亞氨基羧酸，可以采用在氨基或者亞氨基上含有一個氫原子的天然品或者合成品、旋光性或者非旋光性化合物或者外消旋化合物。
R3或者R4可以含有被保護(hù)的功能團(tuán)或未被保護(hù)的功能團(tuán)，例如氨基、亞氨基、巰基、羥基或者羧基。R4通常是氫原子，R3是被取代或者未被取代的、飽和或者不飽和的C1-C20的脂肪族基團(tuán)，或者是被取代或者未被取代的、飽和或者不飽和的C1-C20的芳代脂肪族基團(tuán)。
由R3、R4和氮原子所形成的雜環(huán)，可以是四元至六元環(huán)，這種雜環(huán)可以有飽和或者不飽和的、被取代或者未被取代的，與其它環(huán)(例如芳環(huán))稠和或者非稠和等結(jié)構(gòu)。
酸可以其衍生物的形式使用，例如它的酯或者酰胺。
本發(fā)明通常適用于α型氨基酸，但是β、γ或者δ型氨基酸也可以使用。
羧基也可以由磺酸基或者膦酸基所取代。
可以舉出的氨基酸實例有L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-天冬氨酸、甘氨酸乙酯、苯基甘氨酸、L-丙氨酸。
最好采用這樣一些α-氯代碳酸酯，其中X是氯原子、最經(jīng)常采用的R′基是一種為使胺基?；谋Ｗo(hù)性基團(tuán)，例如1、2、2、2-四乙基-2′，2′，2′，-三氯乙基碳酸酯、1，2，2，2-四氯乙基-9-芴基甲基碳酸酯、1，2，2，2-四氯乙基-對硝基芐基碳酸酯或者1，2，2，2-四氯乙基-2-三甲基乙基碳酸酯。對于未受保護(hù)的羥基氨基酸來說，例如L-絲氨酸或者L-酪氨酸，這些碳酸酯是極為有用的。其中，1，2，2，2-四氯乙基-特丁基碳酸酯是最有意義的。
酸清除劑的存在對于清除反應(yīng)期間生成的鹽酸來說是不可缺少的?？梢允褂糜袡C堿或者無機堿作為酸清除劑。
優(yōu)先選用的堿是氫氧化鈉或者氫氧化鉀、碳酸鈉或者碳酸鉀、重碳酸鈉或者重碳酸鉀、氧化鎂(以上物質(zhì)通常使用水溶液)或者叔胺，例如吡啶或者三乙胺。
一般情況下要加入過量的堿性物質(zhì)，相對于欲加以保護(hù)的每當(dāng)量胺基，最好加入1.1～3倍量的堿性物質(zhì)。
使用標(biāo)準(zhǔn)裝置有助于保持PH值在反應(yīng)過程中恒定不變。
所使用的溶劑介質(zhì)可以由一種或者幾種對試劑顯示惰性的溶劑組成。優(yōu)先選用的有機溶劑是從氯化烷烴溶劑(例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷)、環(huán)醚(例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷)或者無環(huán)醚、丙酮、吡啶、乙腈、二甲替甲酰胺、醇類(例如乙醇或者叔丁醇)之中選擇出來的。水可以單獨作為溶劑使用，也可以與上述的溶劑混合后使用。二噁烷與水的1∶1混合物尤其適用。
反應(yīng)溫度取決于溶劑的本質(zhì)、起始化合物的反應(yīng)活性以及其它條件。優(yōu)先選用的溫度范圍是0～30℃。
最經(jīng)常采用的反應(yīng)壓力為大氣壓。反應(yīng)時間是可變的，一般情況下反應(yīng)時間為0.5-36小時，通常為2-6小時之間。
可以按照化學(xué)計算量加入起始反應(yīng)化合物，最好使其中一個反應(yīng)物過量。
試劑加入順序并不是本發(fā)明的本質(zhì)特征，一般情況下先加入氨基酸，然后才加入α-氯代碳酸酯。
被保護(hù)的氨基酸能夠簡便地加以復(fù)原。如果需要的話，還可以使之轉(zhuǎn)化為銨鹽(例如二環(huán)己基銨鹽)，以結(jié)晶形狀析出。
按照本發(fā)明，只要使用本發(fā)明的簡單方法和可以買到的原料就能制備出本發(fā)明的新型α-氯代碳酸酯，各種氨基酸的胺基都可以藉助于全部已知的保護(hù)基團(tuán)使之以氨基甲酸酯的形式得到保護(hù)。然而，迄今為止要達(dá)到這一點是不可能的或者說是很難的。該反應(yīng)產(chǎn)率很高，反應(yīng)條件溫和并且不會產(chǎn)生外消旋作用。
采用從這種方式得到保護(hù)的氨基酸，可以象在常規(guī)的肽合成工作中那樣與羧基進(jìn)行所希望的任何偶連操作(參見例如依·格羅斯和詹·門毫菲爾·愛德，“肽分析-合成-生物學(xué)”，學(xué)術(shù)出版社，紐約和倫敦，第三卷，1980年)(E·Gross and J·Meinhofer Ed·“ThePeptidesAnalysis-Synthesis-Biology”，Academic Press，New York and London，Vol·3，1980)。
這些氨基酸的衍生物在生物在食品和藥品制備中作為中間產(chǎn)物使用得最多，作為實例可以引證ASPARTAM的合成(參見“四面體”，第39卷，24期，4121-4126頁，1983年，畢·依德等人)(“Tetrahedron”，Vol·39，No24，PP·4121TO4126，1983，B·YDEet al)。
通過下列實施例說明本發(fā)明。
實例11，2，2，2-四氯乙基-特丁基碳酸酯的合成將9.9克(0.04摩爾)1，2，2，2-四氯乙基氯甲酸酯一次加入特丁醇(3克，0.04摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。冷卻至0℃之后，逐漸加入3.2克(0.04摩爾)吡啶，室溫下，將此溶液攪拌4小時。然后加入20毫升已冷卻的水，分離出有機相并且用20毫升冷水洗滌，接著用硫酸鎂干燥，使溶劑蒸發(fā)。制得了11.3克白色固體(產(chǎn)率達(dá)99%)。用石油醚再結(jié)晶一次(產(chǎn)率87%，溶點70℃)，得9.9克純的碳酸酯。沸點96℃/866帕斯卡(6.5毫米汞柱);IRVco＝1770厘米-1;NMR H(CDCl3，TMS)1.5(S，CH3)，6.7(S，CH)。
實例2a)特丁氧羰基-L-苯基丙氨酸的制備
在L-苯基丙氨酸(1.65克，10毫摩爾)的水-二噁烷(1∶1，30毫升)溶液中，加入4.2毫升(30毫摩爾)三乙胺，攪拌此混合物至全部溶解(約10分鐘)。然后加入2.85克(10毫摩爾)特丁基-1，2，2，2-四氯乙基碳酸酯，在20℃下將此混合物攪拌6小時。然后加入50毫升水，用2×2毫升乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸使水相酸化(PH2-3)，然后用3×30毫升乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌此萃取物，用硫酸鎂干燥蒸發(fā)。用乙酸乙酯和石油醚使得到的產(chǎn)品結(jié)晶。得到2.1克所需的氨基甲酸酯(產(chǎn)率79%)。熔點85-87℃，(文獻(xiàn)值為86-88℃)。比旋光度[α]20D＝+28(濃度1.5，乙醇)，[α]20DLit＝+24.7(濃度1.5，乙醇)b.N-特丁基羰基-L-丙氨酸的制備所采用的操作步驟與實施例2a相同。用1.78克(20毫摩爾)丙氨酸制出了3.4克特丁氧羰基-L-丙氨酸(產(chǎn)率90%)。
熔點80-81℃，(文獻(xiàn)值83-84℃。)比旋光度[α]20D＝-24.9(濃度2.1乙酸)[α]20DLit＝-22.4(濃度2.1乙酸)。
例3特丁氧羰基-L-脯氨酸的制備所采用的操作步驟與例2相同。用1.15克(10毫摩爾)L-脯氨酸制出了1.95克所需的氨基甲酸酯(產(chǎn)率為91%)。
熔點130-131℃，(文獻(xiàn)值132-133℃)。
比旋光度[α]20D＝-60(濃度2.0乙酸)，[α]20DLit＝-60.2(濃度2.0乙酸)。
例4特丁氧羰基-甘氨酸(BOC-GLY)的制備所采用的操作步驟與例2相同。用0.75克(10毫摩爾)甘氨酸制得了1.5克所需要的氨基甲酸酯(產(chǎn)率86%)。
熔點80-85℃，(文獻(xiàn)值86-88℃)。
例5a.在PH值受控的條件下制備特丁氧基碳酰-甘氨酸將5.6克(0.075摩爾)甘氨酸溶解于150毫升水-二噁烷(50%)之中，用4N氫氧化鈉調(diào)節(jié)其PH值。將23.6克(0.083摩爾)1，2，2，2-四氯乙基-特丁基碳酸鹽一次加入，并且加入4N氫氧化鈉使其PH值保持恒定不變。反應(yīng)終止后，加入大約200毫升水，然后用100毫升乙醚洗滌水相兩次。接著用6N鹽酸使水相酸化至PH＝3，并且用200毫升乙酸乙酯萃取三次。干燥并使溶劑蒸發(fā)除去之后，用乙酸乙酯-石油醚使此產(chǎn)物結(jié)晶(40-70℃)。制得了熔點為85-87℃的特丁氧羰基-甘氨酸。
PH 時間 氧化鈉加入量 產(chǎn)率(分離后)10 5小時 2當(dāng)量 45%9 20小時 2當(dāng)量 71.4%8 30小時 1當(dāng)量 31%b.在使用各種胺基酸的條件下采用與實施例5a相同的操作步驟實驗結(jié)果列于下表氨基酸 PH 產(chǎn)率(%) 熔點(℃) [α]20D濃度/溶劑脯氨酸 8.6 80 135-136 -60 2/乙酸酪氨酸 8.3 74 135-140 -21.2 1/乙酸天冬氨酸 ＊ 42 98-100 -19 2/二甲替OBZL 甲酰胺組氨酸 10 50 154 25.4 1/甲醇TOS丙氨酸 10.1 70 84 -25.5 2/乙酸纈氨酸 9.5 80 78 -6.0 1/乙酸異亮氨酸 9.5 71 66 3.3 1/乙酸亮氨酸 9.75 95 75 -27 1/乙酸蛋氨酸 9.7 75 油狀 - -谷氨酸 9 42 132 13.6 1.1/甲醇OBZL (DCHA鹽)組氨酸 ＊ 50 154 25.4 1/甲醇TOS酪氨酸 9.8 43 98-100 27.4 2/乙醇BZL絲氨酸 9.5 74 61 21 2/乙醇BZL (80%)蘇氨酸 9.0 76 114 16.3 1/甲醇BZL精氨酸 9.5 25 100-114 -23.0 1.9/吡啶NO2半胱氨酸 9.5 46 - - -Acm賴氨酸 10.2 84 油狀 -Z＊基本使用三乙胺(Z苯甲氧基碳酸鹽OBZL苯甲氧基BZL苯甲基-NO2硝基TOS對甲苯磺酰)例6特丁氧羰基-L-酪氨酸的制備在20毫升水-二噁烷混合溶劑(1∶1)之中加入1.4毫升(10毫摩爾)三乙胺和15毫摩爾氫氧化鈉，使1.81克(10毫摩爾)酪氨酸在其中溶解。然后加入2.85克(10毫摩爾)特丁基-1，2，2，2-四氯乙基碳酸酯，在20℃下將此混合物攪拌6小時。所采用的操作步驟與例2相同。使得到的產(chǎn)物以二環(huán)己基銨的形態(tài)結(jié)晶。制出了3.8克產(chǎn)品(產(chǎn)率82%)。
熔點206℃，(文獻(xiàn)值212℃)。
例7特丁氧羰基-L-絲氨酸的制備所用的操作步驟與例2相同，但是反應(yīng)時間由6小時延長至24小時。由1.05克(10毫摩爾)L-絲氨酸制成了3.1克所要的氨基甲酸酯(以二環(huán)己基銨鹽的形式)(產(chǎn)率78%)。
熔點139-140℃，(文獻(xiàn)值140-142℃)。
比旋光度[α]20D＝+8(濃度2.8甲醇)，[α]20DLit＝+13(濃度＝甲醇)例8特丁氧羰基-L-天冬氨酸的制備所用的操作步驟與前述的例相同。由1.33克(10毫摩爾)L-天冬氨酸制得了1.4克所需的酸(產(chǎn)率為60%)。
熔點116-118℃，(文獻(xiàn)值114-116℃)。
比旋光度[α]20D＝-5(C1.0甲醇)，[α]20DLit＝-6.2(C1.0，甲醇)。
例91，2，2，2-四氯乙基-9-基甲基碳酸酯的制備
將6.7克(0.027摩爾)1，2，2，2-四氯乙基氯代甲酸酯，一次加入9-基甲醇(4.9克，0.025摩爾)的50毫升二氯甲烷溶液之中。將此混合物冷卻至0℃，并且逐滴加入2.2毫升吡啶。在0℃下將此混合物攪拌4小時。然后加入50毫升二氯甲烷，用50毫升冷水洗滌此有機相兩次。用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。用環(huán)己烷使該殘留物結(jié)晶，制成了9.3克所要的碳酸酯(產(chǎn)率98%)。
熔點98-100℃，IRVco＝1750厘米-1NMR H1(CDCl3，TMS)4.5ppmCH2-O;
例109-基甲氧羰基-L-苯基丙氨酸的制備
將0.83克L-苯基丙氨酸(5毫摩爾)溶解在含有1.4毫升三乙胺(10毫摩爾)的水-二噁烷混合溶劑(1∶2，12毫升)之中。將此混合物冷卻至0℃，并且將2.05克(5毫摩爾)上述的碳酸酯一次加入溶解在4毫升二噁烷之中。兩小時之后于0℃下加入20毫升水，然后用20毫升乙醚萃取兩次。接著用6N鹽酸使水相酸化為PH＝2～3，再用50毫升乙酸乙酯萃取三次。然后用硫酸鎂干燥，回收溶劑。用乙酸乙酯-石油醚結(jié)晶產(chǎn)物，制得1.44克所要的衍生物(產(chǎn)率為75%)。
熔點178-179℃，(文獻(xiàn)值178-179℃)(見L·Lapasanfis等，Synthesis，1983，671)例119-基甲氧羰基-L-脯氨酸的制備
所用的操作步驟與例10相同。用0.58克(5毫摩爾)L-脯氨酸制成了1.4克9-芴基甲氧羰基-L-脯氨酸(產(chǎn)率83%)。
熔點112-113℃，(文獻(xiàn)值116-117℃)。
例129-芴基甲氧基-左旋-絲氨酸的制備
所用的操作步驟與例10相同，但是反應(yīng)時間改成在20℃下反應(yīng)24小時。用0.53克(5毫摩爾)L-絲氨酸制成了1.32克9-芴基甲氧羰基-L-絲氨酸(產(chǎn)率81%)。
熔點73-75℃。
重結(jié)晶之后熔點83-81℃，(文獻(xiàn)值86-88℃)例132，2，2-三氯乙基-1′，2′，2′，2′-四氯乙基碳酸酯的制備所用的操作步驟與例1相同。用14.9克三氯乙醇(0.1摩爾)制得了24.1克所需的碳酸酯(產(chǎn)率67%)。
沸點108℃/6.6帕斯卡，熔點36℃。
IRVco＝1770厘米-1。
NMR H(CDCl3，TMS)4.85(S，CH2)6.7(S，CH)
三氯代乙氧羰基-L-苯基丙氨酸的制備
所用的操作步驟與例10相同。用0.83克(5.5毫摩爾)L-苯基丙氨酸和1.98克(5.5毫摩爾)2，2，2-三氯代乙基-1′，2′，2′，2′-四氯乙基碳酸酯，制出了1.43克三氯乙氧羰基-L-苯基丙氨酸(產(chǎn)率84%)。
熔點128-129℃，(文獻(xiàn)值129-130℃)。
例15三氯代氧羰基-L-絲氨酸的制備
所采用的操作步驟與例12相同。用0.53克(5毫摩爾)L-絲氨酸和1.98克(5.5毫摩爾)例13中使用的碳酸酯，制得1.15三氯乙氧羰基-L-絲氨酸(產(chǎn)率82%)熔點111-113℃(文獻(xiàn)值114-115℃)例161，2，2，2-四氯乙基-2-三甲基硅烷基乙基碳酸酯的制備
所用的操作步驟與例1相同。用5.91克三甲基硅烷基乙醇和12.35克四氯乙基氯代甲酸酯，制成了13.6克所要的產(chǎn)物(產(chǎn)率83%)。
沸點92-94℃/6.6帕斯卡。
IRVco＝1750厘米-1。
NMR H1(CDCl3，TMS外參照)0.1(S，CH3-Si)，1.1(t，CH2-Si)，4.35(t，CH2-O)，6.7(S，CH-Cl)。
例17三甲基硅烷基乙氧羰基-L-苯基丙氨酸的制備
所用的操作步驟與例12相同。用0.83克(5毫摩爾)苯基丙氨酸和1.8克(5.5毫摩爾)前述的碳酸酯制成了1.4克油狀的三甲基硅烷基乙氧羰基-苯基丙氨酸(產(chǎn)率100%)。
NMR H1(CDCl3，TMS)，O(S，CH3-Si)，0.9(t，CH2-Si)，3.0(CH2Ph)，
將此油狀物溶解于5毫升乙醚之中，加入2毫升二環(huán)己胺，重結(jié)晶之后制得了1.93克二環(huán)己基銨鹽(產(chǎn)率78%)。
熔點111-112℃。
例18對硝基苯甲基-1，2，2，2-四氯乙基碳酸酯的合成在50毫升二氯甲烷中溶解3.83克(25毫摩爾)對硝基苯甲醇和6.17克(25毫摩爾)1，2，2，2-四氯乙基氯代甲酸酯。冷卻至0℃，逐滴加入2.02毫升吡啶。在10℃下攪拌此混合物4小時，然后加入50毫升冷水。將有機相分出，再用50毫升水洗滌2次。用硫酸鎂干燥此有機相，蒸發(fā)除去溶劑。制出了8.7克所需要的產(chǎn)物(產(chǎn)率96%)。
沸點190-195℃/0.05毫米汞柱。
熔點53-55℃(結(jié)晶用溶劑為乙醇水溶液;結(jié)晶產(chǎn)率為54%)。
權(quán)利要求
1.α-氯代碳酸酯的制備方法，其特征在于它的結(jié)構(gòu)式為
其中X是氟、氯或溴原子，R1是與
不同的基團(tuán)，它是被取代或者未被取代的、飽和或者不飽和的、伯、仲、叔、脂肪族或者芳代脂肪族基團(tuán)或者脂環(huán)族基團(tuán)。其制備方法包括，在-20-+50℃溫度條件下于某種溶劑介質(zhì)中存在有于兩種反應(yīng)化合物加入之后加入的某種酸接受體時，使分子式為R1OH的化合物與結(jié)構(gòu)式為
的α-氯代氯甲酸酯反應(yīng)，其中X和R1的含義與前述的相同。
2.權(quán)利要求
1中所述的方法，其特征在于其中的X是氯原子。
3.權(quán)利要求
1或2中所述的方法，其特征在于其中的R是飽和或者不飽和的、取代或者未取代的C1-C20脂肪族基團(tuán)或者C7-C20芳代脂肪基團(tuán)。
4.權(quán)利要求
1或2中所述的方法，其特征在于R1的取代基是由囟素原子、含硅基團(tuán)、含氮、氧或硫原子的雜環(huán)基團(tuán)或者非雜環(huán)基團(tuán)中選擇出來的。
5.權(quán)利要求
1或2中所述的方法，其特征在于R1是特丁基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基乙基、對-硝基苯甲基。
6.權(quán)利要求
1中所述的方法，其特征在于所制備的碳酸酯是1，2，2，2-四氯乙基-特丁基碳酸酯。
7.權(quán)利要求
1或2中所述的方法，其特征在于所說的酸清除劑是有機堿或者無基堿。
8.權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于所說的堿是逐漸加入的。
9.權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于所說的堿是吡啶或者三乙胺。
10.權(quán)利要求
1或2中所述的方法，其特征在于所說的溶劑介質(zhì)是由對試劑呈現(xiàn)惰性的一種或者幾種溶劑組成的，它們是由氯代烷烴溶劑、環(huán)醚或者鏈醚、酮類、腈類、酯類和烷烴或者芳烴中選擇出來的。
11.權(quán)利要求
1至10中任一權(quán)利要求
所制備的α-氯代碳酸酯的應(yīng)用，其特征在于在某種溶劑介質(zhì)中有酸清除劑存在的條件下，于-5至100℃之間使所說的α-氯代碳酸酯與氨基酸和(或者)亞氨基羧酸反應(yīng)，所說的氨基酸或者亞氨基羧酸的氨基或者結(jié)構(gòu)為
的亞氨基上至少含有一個氫原子，其中R3和R4各自為或共同構(gòu)成天然氨基酸或者合成氨基酸中所常有的基。
12.權(quán)利要求
11中所述的應(yīng)用，其特征在于所說的氨基酸是旋光性或者非旋光性或者外消旋性天然化合物或者合成化合物。
13.權(quán)利要求
11所述的應(yīng)用，其特征在于R4是一個氫原子，R3是被取代或者未被取代的、飽和或者不飽和的C1-C20的烷基或者C7-C20的芳烷基，R3和R4也可以連接起來與氮原子一起組成飽和的或者不飽和的、被取代或者未被取代的四元雜環(huán)至六元雜環(huán)。
14.權(quán)利要求
11所述的應(yīng)用，其特征在于R3和(或者)R4由被保護(hù)的官能團(tuán)或者未被保護(hù)的官能團(tuán)所取代。
15.權(quán)利要求
11所述的應(yīng)用，其特征在于所說氨基酸的羧基被磺酸基或者膦酸基所取代。
16.權(quán)利要求
11所述的應(yīng)用，其特征在于所說的氨基酸是酸的衍生物。
17.權(quán)利要求
11所述的應(yīng)用，其特征在于所說的氨基酸是L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-天冬氨酸、甘氨酸乙酯、苯基甘氨酸、L-丙氨酸。
18.權(quán)利要求
11至17中任一權(quán)利要求
所述的應(yīng)用，其特征在于所說的溶劑介質(zhì)是由對試劑呈現(xiàn)惰性的一種或者幾種溶劑所組成的，這些溶劑是由氯代烷烴溶劑、環(huán)醚或者鏈醚、丙酮、吡啶、乙腈、二甲替甲酰胺和醇類中選擇出來的。
19.權(quán)利要求
18中所述的應(yīng)用，其特征在于所說的溶劑介質(zhì)含有水。
20.權(quán)利要求
19中所述的應(yīng)用，其特征在于所說的溶劑介質(zhì)是二噁烷和水的1∶1混合物。
21.權(quán)利要求
11至17中任一權(quán)利要求
所述的應(yīng)用，其特征在于所說的酸清除劑是有機堿或者無機堿。
22.權(quán)利要求
21中所述的應(yīng)用，其特征在于所說的堿是從氫氧化鈉或者氫氧化鉀、碳酸鈉或者碳酸鉀、重碳酸鈉或者重碳酸鉀、氧化鎂和叔胺中選擇出來的。
23.權(quán)利要求
22中所述的應(yīng)用，其特征在于所說的叔胺是吡啶或者三乙胺。
24.權(quán)利要求
11至17中任一權(quán)利要求
所述的應(yīng)用，其特征在于所說的反應(yīng)在0-30℃間溫度下進(jìn)行。
25.權(quán)利要求
11至17中任一權(quán)利要求
所述的應(yīng)用，其特征在于使PH值保持恒定不變。
專利摘要
本發(fā)明與式I所示的新型α—氯代碳酸酯及其制備方法有關(guān)
文檔編號C07C271/02GK85101227SQ85101227
公開日1987年1月24日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者巴斯洛·熱拉爾, 塞內(nèi)·讓-皮埃爾, 塞尼爺·熱拉爾 申請人:國營火藥炸藥公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan