專利名稱:6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的制造方法
本發(fā)明所涉及的是一種制備6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，它利用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化劑在有一種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)強(qiáng)酸以及溴的存在下所進(jìn)行的反應(yīng)來(lái)制造的。
對(duì)于某些細(xì)菌抵抗β-內(nèi)酰胺抗菌素的能力與這些細(xì)菌產(chǎn)生并分泌β-內(nèi)胺酶(B-lacfamase)的能力之間聯(lián)系的推測(cè)導(dǎo)致了人們對(duì)B-內(nèi)酰胺酶抑制劑的大量研究工作。
由第7806126號(hào)荷蘭專利申請(qǐng)已知，青霉烷酸1，1-二氧化物及其鹽和酯具有實(shí)用的藥物學(xué)性質(zhì)，例如用作存在于細(xì)菌中的B-內(nèi)酰胺酶之有效抑制劑。在上述荷蘭專利申請(qǐng)中，敘述了一種通過(guò)青霉烷酸的氧化來(lái)制備青霉烷酸1，1-二氧化物及其鹽和酯的工藝方法。
在第8001285號(hào)荷蘭專利中敘述了另外一種制造青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法。在該申請(qǐng)中，先使6-氨基青霉烷酸進(jìn)行重氮化-溴化反應(yīng)，隨后將所生成的6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物并將后者脫鹵而制得青霉烷酸1，1-二氧化物。
在第83200541號(hào)歐洲專利申請(qǐng)中，敘述了一種用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物經(jīng)重氮化一溴化反應(yīng)制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物和6-α一溴青霉烷酸1，1-二氧化物混合物的工藝方法?；旌衔镏卸宕锏南鄬?duì)量通常為80-90%一溴代物的相對(duì)量為10-20%。這樣制得的含溴化合物混合物可以被還原成青霉烷酸1，1-二氧化物，例如按第83200542號(hào)歐洲專利申請(qǐng)所述的方法進(jìn)行還原。
在上述第83200541號(hào)歐洲專利申請(qǐng)中，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物與6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的混合物是用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物在有溴化氫及溴存在下與一種亞硝基化試劑反應(yīng)而制得的。該反應(yīng)是在-20℃與30℃之間的溫度下，用至少等摩爾量的亞硝基化試劑，在有1-5當(dāng)量的無(wú)機(jī)強(qiáng)酸或有機(jī)強(qiáng)酸存在下，在水和一種部分與水混溶或完全與水混溶的有機(jī)介質(zhì)混合物中進(jìn)行，該混合物或?yàn)檎嫒芤海驗(yàn)閼腋∫?，其中水的量?-20%(體積比)，水中含有溴化氫和溴，兩者的量至少為等摩爾。選擇性地，能使用某種輔助試劑，它能有助于重氮化中間產(chǎn)物溴化，其用量滿足，輔助試劑對(duì)原料氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的摩爾比變化從10%到至少相等。在上述歐洲專利申請(qǐng)的各實(shí)施例中，不論公開(kāi)是否完全，6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物與6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的最大產(chǎn)率，以原始的6-氨基-青霉烷酸為基準(zhǔn)計(jì)算則都不超過(guò)70%。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，將少量的醇添加到6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的重氮化一溴化反應(yīng)混合物中，以制備純6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，能夠得到的產(chǎn)率比歐洲專利申請(qǐng)83200541所述產(chǎn)率高得多。因此，本發(fā)明所涉及的是一種用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化試劑在有一種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)強(qiáng)酸以及溴存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，其特征在于，反應(yīng)混合物中有一種醇存在。
如果使用本發(fā)明所提出的工藝方法，則能以90%的產(chǎn)率來(lái)制造純的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。同第83200541號(hào)歐洲專利申請(qǐng)所述的工藝方法相比，本發(fā)明將溴化物的產(chǎn)量相對(duì)地提高30%左右。這意味著，在舊工藝方法制備時(shí)，溴化物的成本要比用本發(fā)明的工藝方法制造的二溴代化合物高30%。本發(fā)明的實(shí)施例3和實(shí)施例6，作為例子說(shuō)明了產(chǎn)率的增加。在保持所有的其它反應(yīng)條件相同時(shí)，添加少量甲醇使6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的產(chǎn)率從53%增加到90%。
另外，本發(fā)明工藝方法的回收步驟一般要比上述第83200541號(hào)歐洲專利申請(qǐng)中所述工藝方法的回收步驟更簡(jiǎn)單。在該歐洲專利申請(qǐng)中，必需用共沸蒸餾法或用真空蒸發(fā)法除去可與水混溶的溶劑，否則，若從水層中萃取產(chǎn)品就會(huì)引起麻煩。由于本發(fā)明的反應(yīng)是可以在與水不混溶的溶劑中進(jìn)行的，例如在二氯甲烷中進(jìn)行，所以，就不再需要除去水溶性溶劑步驟，這對(duì)大規(guī)模化工生產(chǎn)來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要的特性。
本申請(qǐng)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，所制得的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物具有高的純度。因此，最終所需的產(chǎn)品，即青霉烷酸1，1-二氧化物也就具有高的純度。這是用于制造藥物的化合物之重要特性。另外，用本發(fā)明的工藝方法所制得的是純6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，而且不混有6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物，這對(duì)最終產(chǎn)物產(chǎn)品質(zhì)量也會(huì)產(chǎn)生好的影響。
用已知的方法可以將6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物轉(zhuǎn)化成所需的青霉烷酸1，1-二氧化物。譬如，按第2045755號(hào)英國(guó)專利申請(qǐng)所述的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化。當(dāng)然，象第83200542號(hào)歐洲專利申請(qǐng)中所述的工藝方法也是可以使用的。
反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，先往6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的有機(jī)溶劑溶液或懸浮液中加入溴，氫溴酸水溶液及醇，隨后加入亞硝基化試劑。經(jīng)5分鐘至1小時(shí)的攪拌之后，將可能含有的過(guò)量溴除去，例如用添加亞硫酸氫鈉水溶液的方法來(lái)除去過(guò)量溴。經(jīng)用有機(jī)溶劑萃取，用通常的方法干燥并蒸發(fā)掉溶劑，即可得到所需要的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。
本發(fā)明之工藝方法中可用的醇，舉例來(lái)說(shuō)可為甲醇，乙醇，丙醇，i-丙醇，t-丁醇，戊醇，己醇，環(huán)己醇，1、2-丙二醇及丙三醇。然而本發(fā)明的范圍并不局限于上面提及的醇，而是也可以擴(kuò)大到其它的醇。以使用具有1-4個(gè)碳原子的鏈烷醇或鏈烷二醇為佳，而以使用甲醇更佳。所用醇的量，以原始的6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物為基準(zhǔn)計(jì)算，可在1當(dāng)量至10當(dāng)量的范圍內(nèi)變動(dòng)。以使用2-6當(dāng)量的醇為佳，4當(dāng)量更佳。無(wú)機(jī)酸或有機(jī)強(qiáng)酸的例子為氫溴酸，鹽酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，氯醋酸，二氯醋酸，三氟醋酸。以使用氫溴酸為佳。
反應(yīng)可在其中進(jìn)行的合適有機(jī)溶劑，可使用惰性有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷，三氯甲烷及乙腈，以使用二氯甲烷為佳。
反應(yīng)可在-20℃與30℃之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，以在-10℃與15℃之間為佳。
反應(yīng)中所用的亞硝基化試劑可為金屬亞硝酸鹽或亞硝基烷基酯(alRylnifrifl)。以使用硝酸鈉為佳。
原料6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物可以用第0030771號(hào)歐洲專利中所述的方法來(lái)制備。
下列的非限制性實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明。
附注1.在所有的實(shí)施例中均使用不含醇的二氯甲烷。
2.6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的純度系用60MHZ核磁共振譜測(cè)定。除另有說(shuō)明外，測(cè)定時(shí)，在二甲基亞砜-d6中用馬來(lái)酸作參比物，或在丙酮-d6中用2，6-二氯乙酰苯作參比物。
實(shí)施例1向冷卻到-5℃～0℃左右的6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.2克;HPLC法測(cè)定的純度為90%;22.5毫摩爾)與二氯甲烷(75毫升)的懸浮液中添加溶有溴(6.0克;37.5毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)，氫溴酸(7.1毫升;64.0毫摩爾)及甲醇(2毫升;49.4毫摩爾)溶液。將亞硝酸鈉(2.05克;29.7毫摩爾)在10-15分鐘內(nèi)分批加入，在加入亞硝酸鈉(2.05克;29.7毫摩爾)的過(guò)程中，將反應(yīng)混合物保持在0℃-5℃。在相同的溫度下將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。在0℃至5℃時(shí)，滴加亞硫酸氫鈉溶液(35毫升;10%水溶液)，直至溴色消失。用三氯甲烷(4×200毫升)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行萃取。用鹽水(2×100毫升)洗滌合并在一起的萃取液并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。除去溶劑，用n-己烷洗滌并減壓干燥，得到7.29克6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。紅外光譜IR(KBr)2700-3300，1811，1740，1333Cm-1;核磁共振(NMR)(DMSO-dc二甲基亞砜(含有6個(gè)氘)，以PPm為單位的各值，TMS，60MHZ);1.43(S，3H，CH3)，1.53(S，3H CH3)，4.27(S，1H，C3H)，6.02(S，1H，C5H)。純度為99.1%因而產(chǎn)率為82.2%。純度系用60MHZNMR譜以馬來(lái)酸作參比物來(lái)測(cè)定的。
實(shí)施例2按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但所用的甲醇量為3毫升(74.1毫摩爾)，不是2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.93克(純度為98.5%)，因而產(chǎn)率為88.9%。
實(shí)施例3按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量以4毫升(98.75毫摩爾)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.98克(純度為99.1%)，因而產(chǎn)率為89.9%。
實(shí)施例4按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量以5毫升(123.4毫摩爾)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為8.09克(純度為90.9%)，因而產(chǎn)率為83.6%。
實(shí)施例5按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量以6毫升(148.1毫摩爾)代替2毫升。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為8.23克(純度為92.6%)，因而產(chǎn)率為86.7%。
實(shí)施例6按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但氫溴酸的用量為7.46毫升(67毫摩爾)，不使用甲醇。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為4.72克(純度為98.8%)，因而產(chǎn)率為53.1%。
實(shí)施例7按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為0.1毫升(2.47毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為5.1克(純度為97.15%)，因而產(chǎn)率為57.2%。
實(shí)施例8按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為0.4毫升(9.9毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為5.76克(純度為94.85%)，因而產(chǎn)率為62.3%。
實(shí)施例9按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為1毫升(24.7毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.08克(純度為99.4%)。因而產(chǎn)率為80.1%。
實(shí)施例10按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為2毫升(49.4毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.72克(純度為96.9%)，因而產(chǎn)率為85.2%。
實(shí)施例11按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為3毫升(74.06毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.54克(純度為90.6%)，因而產(chǎn)率為84.6%。
實(shí)施例12按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為4毫克(98.8毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為8.00克(純度為96.97%)，因而產(chǎn)率為88.3%。
實(shí)施例13按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為5毫升(123.4毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為8.17克(純度為95.7%)，因而產(chǎn)率為89%。
實(shí)施例14按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為6毫升(148.1毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為8.01克(純度為97.7%)，因而產(chǎn)率為89%。
實(shí)施例15按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為7毫升(172.8毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.10克(純度為94.3%)，因而產(chǎn)率為77%。將分離出產(chǎn)品后剩下的母液在真空中濃縮，干燥。對(duì)殘余物的核磁共振(NMR)分析表明，殘余物中含有0.4克6，6-二溴青霉烷酸1，1二氧化物，這部分的產(chǎn)率為5.3%，因而總產(chǎn)率為82.3%。
實(shí)施例16按實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但用甲醇(75毫升)代替二氯甲烷作為溶劑，加入溶于甲醇(125毫升)的溴(5.99克，37.5毫摩爾)。在將過(guò)量的溴中和之后。在PH3.5時(shí)用三氯甲烷進(jìn)行萃取。初產(chǎn)品的分離產(chǎn)量為5.83克。初產(chǎn)品的核磁共振譜表明，初產(chǎn)品中有6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物及6-溴-6-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物(摩爾比分別為2.8∶6.9∶9.5)，還有分裂產(chǎn)物。這些化合物的產(chǎn)量系用60兆赫核磁共振譜以馬來(lái)酸作參比物來(lái)測(cè)量的(產(chǎn)率分別為13.05%;26.95%及41.05%)，因而6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的產(chǎn)率為22.4%;6-溴-6-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的產(chǎn)率為31.1%。6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的結(jié)構(gòu)是按下述方法鑒別相應(yīng)的甲基脂來(lái)確定的取3克上述初制含溴酸溶入乙醚中并冷卻到0℃。然后，加入重氮甲烷(的乙醚溶液)，直到黃顏色不再消失為止。在同一溫度下，將該混合物攪拌45分鐘。添加冰醋酸破壞過(guò)量的重氮甲烷。減壓除去溶劑。將所得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙脂(60毫升)中，加水(10毫升)并將該溶液冷卻到0℃左右。然后，用1N NaOH將PH調(diào)至7.0。將有機(jī)層分離出來(lái)，用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上面進(jìn)行干燥，并減壓除去溶劑，得到一種油狀粘稠液(2.59克)，該油狀粘稠液含有一種由主要產(chǎn)物6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基酯，6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基脂及6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物的甲基酯所組成的混合物。取2.2克這樣混合物用HPLC(Mlrck column c)以乙酸乙脂己烷(1∶3)作稀釋劑進(jìn)行色譜分離。將含有6-溴-6-α-甲氧基青霉烷酸1，1-二氧化物甲基酯的部分收集起來(lái)并減壓蒸發(fā)得到一種固體產(chǎn)物，產(chǎn)量為0.889克，IR(CHCl3)1810，1760，1339Cm1。NMR(CDCl3)值以PPm為單位TMS，60兆赫1.42(S，3H)，1.63(S，3H)，3.68(S，3H)，3.88(S，3H)，4.53(S，1H)，4.30(S，1H)。質(zhì)譜m/l355，357。
實(shí)施例17按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但HBr的用量為7.83毫升(7.04毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.76克(純度為98.1%)，因而產(chǎn)率為86.6%。
實(shí)施例18按實(shí)施例17所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為3毫升(74.1毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.73克(純度為93.75%)，因而產(chǎn)率為82.5%。
實(shí)施例19按實(shí)施例17所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為4毫升(98.8毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.96克(純度為99.8%)，因而產(chǎn)率為90.3%。
實(shí)施例20按實(shí)施例17所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為5毫升(123.4毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為8.01克(純度為96.65%)，因而產(chǎn)率為88.1%。
實(shí)施例21按實(shí)施例17所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為6毫升(148.13毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為8.09克(純度為96.9%)，因而產(chǎn)率為89.1%。
實(shí)施例22按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為4毫升(98.8毫摩爾)，氫溴酸的用量為1毫升(8.98毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為5.70克(純度為83.6%)，因而產(chǎn)率為54.8%。
實(shí)施例23按實(shí)施例22所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但氫溴酸的用量為2毫升(17.96毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.43克(純度為87.95%)，因而產(chǎn)率為75.2%。
實(shí)施例24按實(shí)施例22所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但氫溴酸的用量為3毫升(26.94毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.63克(純度為89.55%)，因而產(chǎn)率78.6%。
實(shí)施例25按實(shí)施例22所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但氫溴酸的用量為4.63毫升(41.56毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.81克(純度為93.95%)，因而產(chǎn)率為84.4%。
實(shí)施例26按實(shí)施例22所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但氫溴酸的用量為5.3毫升(47.56毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.77克(純度為95.7%)，因而產(chǎn)率為85.6%。
實(shí)施例27按實(shí)施例22所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但氫溴酸的用量為6.4毫升(57.56毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.84克(純度為95.2%)，因而產(chǎn)率為85%。
實(shí)施例28按實(shí)施例22所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但氫溴酸的用量為9.17毫升(82.35毫摩爾)。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.79克(純度為97.35%)，因而產(chǎn)率為86.1%實(shí)施例29
按實(shí)施例1，使用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(31克;HPLC法的純度為90%;112.5毫摩爾)，二氯甲烷(375毫升)，溴(30克;187.5毫摩爾)的二氯甲烷(125毫升)溶液，氫溴酸(35.4毫升;318毫摩爾)，甲醇(20毫升;493.8毫摩爾)，亞硝酸鈉(10.25克;148.5毫摩爾)，偏亞硫酸氫鈉(18克溶于180毫升水中)及鹽水(2×500毫升)來(lái)進(jìn)行反應(yīng)及處理。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為39.65克(純度為99.3%)因而產(chǎn)率為89.6%。
實(shí)施例30按實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但甲醇的用量為4毫升(98.75毫摩爾)，氫溴酸的用量為7.46毫升(67毫摩爾)并用亞硝酸戊酯3.95毫升(29.7毫摩爾)代替亞硝酸鈉。6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的分離產(chǎn)量為7.0克(純度為93.75%)，因而產(chǎn)率為75.5%。
實(shí)施例31按實(shí)施例12所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但所用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的量為6.2克(HPLC法的純度為88%;22毫摩爾)，并用甲磺酸(75毫升;67.0毫摩爾)代替氫溴酸(7.46毫升，67.0毫摩爾)。分離產(chǎn)量為1.06克。
實(shí)施例32按實(shí)施例31所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但使用H3BO3(4.14克;67毫摩爾)代替甲磺酸。分離產(chǎn)量為3.65克。
實(shí)施例33按實(shí)施例31所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但使用磷酸7.5毫升(67毫摩爾)代替甲磺酸。分離產(chǎn)量為5.98克。
實(shí)施例34
按實(shí)施例31所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但使用硫酸(7.5毫升，67毫摩爾)代替甲磺酸。分離產(chǎn)量為2.97克。
實(shí)施例35按實(shí)施例12所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.2克;HPLC純度為88%22毫摩爾)并以三氯甲烷代替二氯甲烷作溶劑，分離產(chǎn)量為7.15克。
實(shí)施例36按實(shí)施例35所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但用乙酸乙酯代替三氯甲烷作溶劑。分離產(chǎn)量為5.68克，其中含有約6%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。母液在分離出產(chǎn)品后還含有(用HPLC法)6.5%的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物及3.7%的6-α-溴-青霉烷酸1，1-二氧化物。從母液中蒸發(fā)掉溶液后，其總重量為1.52克。
實(shí)施例37按實(shí)施例35所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但使用乙腈代替三氯甲烷作溶劑。分離產(chǎn)品量為7.15克其中含有約4%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物(用HPLC法)。
實(shí)施例38按實(shí)施例35所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但使用四氫呋喃代替三氯甲烷作溶劑。此外，用純溴代替溴在溶劑中的溶液加入反應(yīng)混合物中(在-5--0℃)。分離產(chǎn)量為3.17克，其中含有約3.5%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。在分離出產(chǎn)品后，母液中還分別含有4.1%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。從母液中蒸發(fā)掉溶劑后，其總重量為1.58克(純度系用HPLC法測(cè)定)。
實(shí)施例39按實(shí)施例35所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但使用硝基甲烷代替三氯甲烷作溶劑。分離產(chǎn)量為5.75克，其中含有約1.2%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物。在分離出產(chǎn)品之后，母液中還分別含有1. 1.3%的6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物及41%的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物，在蒸發(fā)掉溶劑后，其總重量為1.44克。
實(shí)施例40按實(shí)施例12所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但以6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物(6.29克;HPLC法純度為86.5%;21.62毫摩爾)及乙醇(96%;5.6毫升;98.9毫摩爾)代替甲醇。分離產(chǎn)量為6.98克。
實(shí)施例41按實(shí)施例12所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但所用的6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物量為6.2克(HPLC法純度為88%);22毫摩爾)并用n-丁醇(9毫升;98.9毫摩爾)代替甲醇。分離產(chǎn)量為6.84克。
實(shí)施例42按實(shí)施例41所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但用異丙醇(7.6毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產(chǎn)量為6.66克。
實(shí)施例43按實(shí)施例41所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但用異丁醇(9.13毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產(chǎn)量為6.37克。
實(shí)施例44按實(shí)施例41所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但用環(huán)己醇(10.3毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產(chǎn)量為5.4克。
實(shí)施例45按實(shí)施例41所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，但用1，2-丙二醇(7.26毫升;98.9毫摩爾)代替正丁醇。分離產(chǎn)量為7.02克。
補(bǔ)正 85101193文件名稱 頁(yè) 行 補(bǔ)正前 補(bǔ)正后權(quán)利要求
書(shū) 1 9 1至3 1或21 11 1至3 1或21 13 1至5 1或21 15 1至6 1或21 17 1至7 1或權(quán)利要求
1.用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化試劑在有一種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)強(qiáng)酸以及溴存在下所進(jìn)行的反應(yīng)來(lái)制造6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的工藝方法，其特征在于，反應(yīng)混合物中有醇存在。
2.權(quán)利要求
1所述的工藝方法，其特征在于，所用的醇為具有1-4個(gè)碳原子的鏈烷醇或鏈烷二醇，以甲醇為佳。
3.權(quán)利要求
1至2所述的工藝方法，其特征在于，甲醇的量為1-10當(dāng)量，以2-6當(dāng)量為佳，4當(dāng)量更佳。
4.權(quán)利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，所用的亞硝基化試劑是一種堿金屬亞硝酸鹽，以亞硝酸鈉為佳。
5.權(quán)利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，所用的亞硝基化試劑是一種烷基亞硝酸酯。
6.權(quán)利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，所用的無(wú)機(jī)酸為氫溴酸。
7.權(quán)利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，反應(yīng)是在一種與水不可混溶的溶劑中進(jìn)行的，該溶劑以二氯甲烷為佳。
8.權(quán)利要求
1或2所述的工藝方法，其特征在于，反應(yīng)是在-20℃與30℃之間的溫度下進(jìn)行的，以-10℃與15℃之間為佳。
9.按權(quán)利要求
1至8所述工藝方法之一制造的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物。
專利摘要
本發(fā)明所述及的是一種用6-β-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物與亞硝基化劑在有一種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)強(qiáng)酸以及溴的存在下所進(jìn)行的反應(yīng)來(lái)制造6，6-二溴青霉烷酸1，1氧化物的工藝方法。本發(fā)明的特征在于，反應(yīng)是在有一種醇的存在下進(jìn)行的。
文檔編號(hào)C07D499/00GK85101193SQ85101193
公開(kāi)日1986年10月8日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者卡普·杰格迪什·錢德, 法賽爾·赫爾曼·皮特 申請(qǐng)人:吉斯特·布羅卡德斯導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan