專利名稱:吡咯烷硫卡培南衍生物的新型結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯烷硫卡培南(ピロリジルチオカルバペネム)衍生物的新型結(jié)晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
具有下式結(jié)構(gòu)的(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(以下，在本發(fā)明書中簡稱為S-4661)是吡咯烷硫卡培南衍生物，該衍生物是可用作抗菌劑的化合物。
(化學式1) 還要說明，此化合物亦命名為“(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸”，或“(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-吡咯烷-3-基]硫代-1-甲基-1-卡巴(カルバ)-2-培南(ペネム)-3-羧酸”。
S-4661在特開平5-294970號公報中已有描述，但是，特開平5-294970公報中僅描述了離析出非晶質(zhì)S-4661的例子。S-4661的非晶質(zhì)固體在保存中的穩(wěn)定性差，在通常的環(huán)境下長時間保存時，會產(chǎn)生變色、而且純度下降的問題。因此，為了將這種S-4661開發(fā)為藥劑、尤其是注射劑，需要有比非晶質(zhì)制劑保存穩(wěn)定性好的結(jié)晶性制劑。
因此，為了改進S-4661的保存穩(wěn)定性、操作性能等，對各種結(jié)晶進行了研究。由此，確認了S-4661的各種結(jié)晶。
例如，日本專利2843444號公報中公開了S-4661結(jié)晶的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶。在X線衍射中，I型結(jié)晶和II型結(jié)晶具有以下所示的特征衍射角(2θ)的峰I型7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.88、以及29.76(度)II型6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68、24.38、24.60、25.88、及30.12(度)(X線衍射的測定條件CuKα線、1.54(單色器)、管電壓40KV、管電流40mA)。
然而，在本領(lǐng)域，仍需進一步改良S-4661的穩(wěn)定性。
(本發(fā)明要解決的問題)本發(fā)明要解決上述以前存在的問題，其目的是提供保存穩(wěn)定性優(yōu)良、操作性良好的新的結(jié)晶及其制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供可用于粉末充填制劑的新的結(jié)晶及其生產(chǎn)方法。
發(fā)明概述(解決問題的方法)(1)按照本發(fā)明，提供(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的結(jié)晶，該化合物在其粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22和28.98(度)處有主峰。
(2)按照本發(fā)明，提供含有上述(1)的結(jié)晶的藥劑。
(3)在一個實施方案中，上述(2)的藥劑為注射劑。
(4)在另一個實施方案中，上述(2)的藥劑為粉末充填制劑。
(5)按照本發(fā)明，還提供(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的結(jié)晶，該化合物的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56和25.80(度)處有主峰。
(6)一方面，本發(fā)明的方法是制備上述(5)的結(jié)晶的方法，該方法包括以下工序，(A)將(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸溶于水中的工序，以及(B)從工序(A)所得的水溶液中析出結(jié)晶的工序。
(7)另一方面，本發(fā)明的方法是制備上述(1)的結(jié)晶的方法，該方法包括以下工序，(A)將(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸溶于水中的工序；(B′)從工序(A)所得的水溶液中析出結(jié)晶的工序，其中所析出的結(jié)晶在其粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、和25.80(度)處有主峰，以及(C)將工序(B′)所得的結(jié)晶干燥的工序。
附圖簡要說明
圖1是由實施例1所得的III型結(jié)晶的粉末X線測定結(jié)果。
圖2是由實施例2所得的IV型結(jié)晶的粉末X線測定結(jié)果。
圖3是由實施例4所得的IV型結(jié)晶的粉末X線測定結(jié)果。
實施本發(fā)明的最佳方案(發(fā)明的實施方案)(S-4661的說明)化合物(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(S-4661)是吡咯烷硫卡培南衍生物。S-4661是可用作抗菌劑的化合物，可經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。該化合物具有廣譜的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有效。
上述S-4661的結(jié)晶也可以是分子內(nèi)鹽結(jié)晶?？梢哉J為，S-4661的分子內(nèi)鹽結(jié)晶具有下式所示的甜菜堿結(jié)構(gòu)。
(化學式2) 這種分子內(nèi)鹽結(jié)晶與Na鹽等的情況不同，由于其為不含有目的成分以外的平衡離子的純粹的形式，所以更被優(yōu)選。
由粉末X線衍射的測定結(jié)果可知，存在兩種新的不同類型的S-4661結(jié)晶。以下將這兩種類型的結(jié)晶分別稱為III型和IV型。III型和IV型的結(jié)晶可通過粉末X線衍射所得的特征峰來識別。這些結(jié)晶也可以是水合物。優(yōu)選III型結(jié)晶為二水合物，IV型結(jié)晶為一水合物。
每種晶型的特征主峰的衍射角度(2θ)如以下所示。
III型衍射角度(2θ)＝6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、以及25.80(度)。
IV型衍射角度(2θ)＝13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及28.98(度)。
(X線衍射測定的條件CuKα線、1.54(單色器)、管電壓40KV、管電流40mA)用X線衍射測定本發(fā)明的結(jié)晶時，有時由于測定的儀器或測定的條件，對于所測得的峰而言會稍有測定誤差。具體耒說，例如，2θ值的測定誤差有時為約±0.2，即使使用非常精密的設(shè)備時，有時也會產(chǎn)生約±0.1的誤差。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。還要說明，即使考慮到X線衍射中的測定誤差，上述的I型～IV型結(jié)晶的X線衍射的特征峰也各自完全不同。因此，采用X線衍射法，很容易確定本發(fā)明的結(jié)晶與其他結(jié)晶的異同。
這些S-4661結(jié)晶的制備是新的發(fā)現(xiàn)。III型和IV型的結(jié)晶比以前的I型和II型的穩(wěn)定性好，因此更被優(yōu)選。III型與IV型相比，IV型結(jié)晶的穩(wěn)定性比III型的更好，因此更被優(yōu)選。
(S-4661的合成方法)S-4661可以用以前的己知方法合成。例如，可以用特開平5-294970號公報中公開的方法合成。具體來說，例如，用4-羥基吡咯烷-2-羧酸或其衍生物作為起始原料。通過以下工序制備吡咯烷衍生物，將4-羥基吡咯烷-2-羧酸衍生物的4位的羥基轉(zhuǎn)換為巰基的工序；將2位的羧基轉(zhuǎn)換為羥甲基的工序；該羥甲基的羥基直接磺酰胺化或轉(zhuǎn)化成氨基后氨磺酰化的工序；以及必要時將保護基Y1脫去的工序。以上工序的順序可以適當?shù)馗淖?。必要時將由此所得的吡咯烷衍生物的吡咯烷環(huán)的4位脫保護即可變?yōu)镾H基。然后，與卡巴培南(カルバペネム)衍生物反應(yīng)，即可得到吡咯烷硫卡培南衍生物。
(結(jié)晶的制備方法)本發(fā)明的S-4661的結(jié)晶可通過重結(jié)晶等方法獲得。
在一個實施方案中，本發(fā)明的III型結(jié)晶可從水中重結(jié)晶而獲得。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的IV型結(jié)晶可通過將III型結(jié)晶干燥而獲得。
(III型結(jié)晶的制備方法)S-4661的III型結(jié)晶，例如，可將由上述方法合成的S-4661從溶液中結(jié)晶化而獲得。具體來說，例如，使S-4661從醇、丙酮、丙烯腈、四氫呋喃等有機溶劑、水或其混合溶液中結(jié)晶化。優(yōu)選單獨用水作為溶劑。優(yōu)選從不含無機離子的基本上為純的水中析出結(jié)晶。這里所用的醇有甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇等。采用有機溶劑和水的混合溶劑時，優(yōu)選其水/有機溶劑的混合比例為1∶0.5～1∶100(v/v)。
為了獲得III結(jié)晶，優(yōu)選將S-4661溶于水、或水與上述有機溶劑的混合溶劑中，制成S-4661溶液。該S-4661溶液的濃度優(yōu)選為約5～40重量％。為了使S-4661的結(jié)晶從該溶液中析出，可進行冷卻和/或攪拌等任何結(jié)晶操作。優(yōu)選一邊在約0～10℃下冷卻，一邊攪拌溶液，由此而獲得S-4661的結(jié)晶。
通過晶析條件的控制，可得到單一結(jié)晶的III型結(jié)晶。例如，使S-4661從水或水/乙醇系中結(jié)晶化，即可獲得III型結(jié)晶。優(yōu)選從水中結(jié)晶化。
在此，不用晶種時，有時會析出III型結(jié)晶以外的結(jié)晶。例如，有時會析出I型結(jié)晶或II型結(jié)晶。因此，為了使III型結(jié)晶選擇性地有效析出，優(yōu)選采用晶種。
從溶液中結(jié)晶化后，根據(jù)需要將結(jié)晶干燥。干燥的方法可采用現(xiàn)有已知的方法。例如，可采用使用吸氣器等的減壓下的干燥法。具體的干燥條件是，例如，溫度優(yōu)選為10℃～50℃、較優(yōu)選為15℃～40℃、更優(yōu)選為室溫。壓力方面，例如，優(yōu)選為10～300mmHg、較優(yōu)選為0～100mmHg、更優(yōu)選為0～50mmHg、特別優(yōu)選為10～40mmHg。干燥時間，例如，優(yōu)選為1分鐘～1小時、較優(yōu)選為2～30分鐘、更優(yōu)選為5～20分鐘。
III型結(jié)晶的含水量不一定為恒量，而是取決于干燥條件、保存條件，但優(yōu)選是二水合物。結(jié)晶中的有機溶劑含量不是恒定的，它根據(jù)所用的結(jié)晶化方法、干燥條件等的不同而異。
與其它的結(jié)晶一樣，III型結(jié)晶適合于用作醫(yī)藥制劑的材料。如以下所述，用III型結(jié)晶作為中間體時，可以容易地制造出IV型結(jié)晶，因此，III型結(jié)晶用作制備IV型結(jié)晶的中間體是非常有效的。
(IV型結(jié)晶的制備方法)優(yōu)選通過將上述III型結(jié)晶干燥的方法來獲得IV型結(jié)晶。干燥的方法可采用現(xiàn)有已知的方法。優(yōu)選在加熱并減壓下干燥。具體而言，例如，溫度優(yōu)選為20℃～100℃、較優(yōu)選為30℃～70℃、更優(yōu)選為40℃～60℃。壓力方面，例如，優(yōu)選為0～100mmHg、較優(yōu)選為0～30mmHg、更優(yōu)選為0～20mmHg、特別優(yōu)選為0～10mmHg。干燥時間，例如，優(yōu)選為1～20小時、較優(yōu)選為2～15小時、更優(yōu)選為5～10小時。
IV型結(jié)晶的含水量不一定為恒量，而是取決于干燥條件、保存條件，優(yōu)選是一水合物。結(jié)晶中的有機溶劑含量不是恒定的，它根據(jù)所用的結(jié)晶化方法、干燥條件等的不同而異。還要說明，IV型結(jié)晶優(yōu)選通過將二水合物的III型結(jié)晶干燥，分離出作為一水合物的IV型結(jié)晶。
由此，根據(jù)本發(fā)明，可獲得保存穩(wěn)定性優(yōu)良、工業(yè)上利用價值高的S-4661結(jié)晶。
(含有本發(fā)明結(jié)晶的藥劑)本發(fā)明的結(jié)晶可作為制劑，用于以前采用吡咯烷硫卡培南衍生物的任何一種藥劑的用途中。特別是可用作抗菌劑。
本發(fā)明的制劑可以是分別單獨采用上述兩種結(jié)晶即III型結(jié)晶和IV型結(jié)晶的制劑，也可以含有該兩種結(jié)晶的混合物。本發(fā)明的制劑為含有該兩種結(jié)晶的混合物時，各種結(jié)晶的混合比例可以是任意的。就保存穩(wěn)定性而言，IV型結(jié)晶優(yōu)于III型結(jié)晶，因此，優(yōu)選采用IV型結(jié)晶。
將含有本發(fā)明結(jié)晶的組成物作為抗菌劑給藥時，給藥的方式是經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。給藥的方式有注射劑(靜脈注射、肌肉注射、點滴、皮下注射用安瓿劑、藥水瓶劑、液劑、懸濁劑等)、外用劑、局部給藥劑(滴耳劑、滴鼻劑、滴眼劑、軟膏劑、乳劑、噴劑、栓劑等)、經(jīng)口給藥劑等。特別是注射劑，可以用含本發(fā)明結(jié)晶的粉末填充制劑或冷凍干燥制劑來制備。
根據(jù)給藥的形式，上述的制劑也可適當?shù)睾匈x形劑、助劑、穩(wěn)定劑、浸潤劑、乳化劑、其它的添加劑等。這些物質(zhì)必需是制劑學上和藥理學上可用的、而且對吡咯烷硫卡培南衍生物無影響的物質(zhì)。例如，經(jīng)口制劑可含有乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、落花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等。非經(jīng)口制劑可含有溶劑(醇、緩沖劑、油酸甲酯、水等)、緩沖劑、分散劑、助溶劑、穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯、山梨酸等)、吸收促進劑(甘油單或二辛酸酯)、抗氧化劑、芳香劑、鎮(zhèn)痛劑、懸濁劑、副作用抑制劑、作用增強物質(zhì)(吸收排泄調(diào)節(jié)劑、酶分解抑制劑、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、其它抗菌劑等)等。
本發(fā)明的吡咯烷硫卡培南衍生物結(jié)晶的劑量根據(jù)患者的年齡、疾病的類型及狀態(tài)、所使用的化合物的種類等而異。一般來說，施給患者的日劑量為1mg/個患者(外用)以及約4000mg/個患者(靜注)，根據(jù)需要，給藥量也可大于上述的量。為了治療感染病，可用本發(fā)明的結(jié)晶按每次劑量為，例如，1mg(外用)、每日數(shù)次給藥；以及1000mg(靜注)、每日2～4次左右給藥。
用本發(fā)明的吡咯烷硫卡培南衍生物結(jié)晶作為抗菌劑時，其對象菌可以是以往的吡咯烷硫卡培南衍生物的任何對象菌。該衍生物對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌呈現(xiàn)出強抗菌力。
(實施例)(實施例1)(III型結(jié)晶的制備方法)將粗S-4661(20.0g)加入離子交換水(360ml)中，在約50℃～55℃下加熱溶解，將此溶液維持在50℃以上，并使其通過涂有活性炭(600mg)的過濾器過濾。將濾液冷卻至15～20℃后，投入III型結(jié)晶的晶種(20mg)，攪拌約120分鐘，使結(jié)晶析出，再冷卻至0～5℃熟化2小時。將異丙醇(200ml)在約1小時內(nèi)倒入其中，然后在0～5℃下熟化2小時，并在同樣的溫度下繼續(xù)晶析熟化1夜，然后濾出結(jié)晶。所得的結(jié)晶用80％的異丙醇水(40ml)洗凈后，用使用自來水的吸氣器在室溫下減壓(20～30mmHg)干燥約10分鐘，即得到S-4661III型結(jié)晶(18.1g，回收率90.5％)。
所得結(jié)晶的粉末X線測定結(jié)果示于圖1中。就所得的結(jié)晶而言，粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、以及25.80(度)處有主峰。此外，在衍射角度(2θ)＝11.56、11.74、13.38、14.90、16.88、18.92、19.82、22.18、23.02、24.96、25.32、26.52、27.66、28.40、29.70、31.26、33.00、34.40、39.46、以及39.70(度)處有較低的峰。
元素分析就C15H24N4O6S2.2H2O而言理論值C39.46、H6.18、N12.27、S14.05實測值C39.53、H6.14、N12.40、S14.06含水率理論值(二水合物)7.89％卡爾·費歇爾水分計(KF)測定值7.74％熔點173℃(分解)。
(實施例2)(IV型結(jié)晶的制備方法)
將上述實施例1所得的III型結(jié)晶(5.0g)鋪展在玻璃培養(yǎng)皿上，在50℃、減壓(0～5mmHg)下靜置約7小時使其干燥，即可得到IV型結(jié)晶(4.8g，回收率96.0％)。所得結(jié)晶的粉末X線測定結(jié)果示于圖2中。所得結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及28.98(度)處有主峰。此外，在衍射角度(2θ)＝23.42、24.20、24.46、27.54、31.70、34.14、34.36、34.92、39.82、以及45.24(度)處有比較低的峰。
元素分析就C15H24N4O6S2.H2O而言理論值C41.08、H5.98、N12.78、S14.62實測值C41.01、H5.92、N12.83、S14.56含水率理論值(一水合物)4.11％卡爾·費歇爾水分計(KF)測定值4.28％熔點173℃(分解)。
(實施例3)(III型結(jié)晶制備的重復性)為了確認上述實施例1的重復性，進行重復試驗。
所得的III型結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝6.62、13.04、15.44、16.58、17.64、20.88、23.26、25.02、以及25.52(度)處有主峰。
(實施例4)(IV型結(jié)晶制備的重復性)為了確認上述實施例2的重復性，進行重復試驗。
用上述實施例3所得的III型結(jié)晶，按照上述實施例2的方法，制備成IV型結(jié)晶。所得結(jié)晶的粉末X線測定結(jié)果示于圖3中。
所得的IV型結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝12.90、15.74、16.48、23.78、以及25.92(度)處有主峰。
元素分析就C15H24N4O6S2.H2O而言理論值C41.08、H5.98、N12.78、S14.62
實測值C41.93、H6.03、N13.02、S14.52含水率理論值(一水合物)4.11％卡爾·費歇爾水分計(KF)測定值4.3％(穩(wěn)定性評價)對由此所得的本發(fā)明結(jié)晶的保存穩(wěn)定性進行了評價。由其結(jié)果可知，與現(xiàn)有的I型結(jié)晶或II型結(jié)晶相比，本發(fā)明的III型結(jié)晶的貯藏穩(wěn)定性優(yōu)良；而IV型結(jié)晶的貯藏穩(wěn)定性更優(yōu)良。
以下具體說明本發(fā)明的結(jié)晶的穩(wěn)定性與現(xiàn)有的結(jié)晶(II型結(jié)晶)比較、評價的結(jié)果。
對S-4661的II型結(jié)晶(現(xiàn)有的結(jié)晶)和上述實施例4所得的IV型結(jié)晶的穩(wěn)定性進行了比較。
首先，就試驗方法進行說明。
保存條件為40℃75％RH。保存期間為1周、2周和1個月。在此保存期間，樣品置于敞開的皿中保存。
對上述保存后的樣品進行水分和效價的測定。
水分方面，按照日本抗生物質(zhì)基準一般試驗法含濕度試驗法II水分定量法進行試驗。但用卡爾·費歇爾用的甲酰胺-甲醇混合液II作為溶劑。
效價試驗用以下方法進行。精確稱取實施例4所得的IV型結(jié)晶、和II型結(jié)晶以及S-4661的標準品各約0.025g。將樣品分別溶于水中，準確至100ml。每種溶液準確量取10ml，各自準確加入5ml內(nèi)標準溶液。采用乙酰氨基苯水溶液(濃度為1/20000:20000ml水溶液中含有1g乙酰氨基苯的濃度)作為內(nèi)標準溶液。然后，分別加入水至50ml。由IV型結(jié)晶或II型結(jié)晶制備的溶液作為樣品溶液。由S-4661的標準品制備的溶液用作標準溶液。分別取樣品溶液和標準溶液各10μl，按下述條件，用液體色譜法進行試驗。對于樣品溶液，求出S-4661的峰面積與內(nèi)標準物質(zhì)峰面積的比QT。對于標準溶液，求出S-4661的峰面積與內(nèi)標準物質(zhì)峰面積的比QS。
操作條件檢測器紫外吸收光度計(測定波長240nm)
柱內(nèi)徑約4.6mm、長度約15cm的不銹鋼管中，填入5μm的液相色譜法用的十八烷基硅烷化硅膠(L-column 0DS)柱溫度25℃左右的恒定溫度流動相pH5.8的2mmol/L磷酸鹽緩沖液/丙烯腈混合溶液(191:9)流量S-4661的保留時間調(diào)節(jié)為約8～9分鐘(每分鐘約1ml)。
柱的選擇選用用10μl標準溶液在上述條件下操作時，按S-4661、內(nèi)標準物質(zhì)的順序洗脫、分離速度為3以上的柱。
按以下計算式計算效價。




所得的試驗結(jié)果如下所示。
水分測定結(jié)果




已知，II型結(jié)晶的水分會隨著時間的推移而增加，約2周之后，水分達到一定值(約10％)。而IV型結(jié)晶可長期地基本上保持初期的水分量。因此，可以確認，II型結(jié)晶是吸濕的，而IV型結(jié)晶幾乎不吸濕。
效價測定結(jié)果 單位(μg/mg)




可以確認，II型結(jié)晶的效價會隨著時間的推移而降低，而IV型結(jié)晶則沒有大的變化。
從水分測定的結(jié)果可知，由于II型有吸濕性，在稱取時，必需在干燥室內(nèi)進行操作。而且，其他的操作過程也必需在恒濕的狀況下進行。而另一方面，IV型結(jié)晶在40℃、75％RH的環(huán)境下亦未見有吸濕的現(xiàn)象，因此可以省去上述的操作。此外，從其他的試驗結(jié)果也可表明IV型結(jié)晶比II型結(jié)晶穩(wěn)定。
(制劑的評價)對采用本發(fā)明結(jié)晶的制劑按照以下所述作評價。將250mg的IV型結(jié)晶溶于100ml的生理鹽水中，制成注射劑，對該注射劑進行藥效評價，可證實其藥效與現(xiàn)有的I型結(jié)晶和II型結(jié)晶相同。
工業(yè)上的應(yīng)用可能性(發(fā)明的效果)根據(jù)本發(fā)明，提供了保存穩(wěn)定性優(yōu)良的新的結(jié)晶及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明，還提供了可用于粉末充填制劑中的新的結(jié)晶及其制備方法。
權(quán)利要求
1.(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的結(jié)晶，其特征在于，該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度2θ＝13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及28.98度處有主峰。
2.藥劑，其中含有權(quán)利要求
1所述的結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的藥劑，其中所述藥劑為注射劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2的藥劑，其中所述藥劑為粉末充填制劑。
5.(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的結(jié)晶，其特征在于，該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度2θ＝6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、以及25.80度處有主峰。
6.制備權(quán)利要求
5所述結(jié)晶的方法，該方法包括以下工序，(A)將(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物溶于水中，以及(B)在權(quán)利要求
5的結(jié)晶作為晶種的存在下，從工序(A)所得的水溶液中析出結(jié)晶。
7.制備權(quán)利要求
1所述結(jié)晶的方法，該方法包括以下工序(A)將(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物溶于水中，和(B′)從工序(A)所得的水溶液中析出結(jié)晶，其中該析出的結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度2θ＝6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、以及25.80度處有主峰，以及(C)將工序(B′)所得的結(jié)晶干燥。
專利摘要
提供穩(wěn)定性優(yōu)良的吡咯烷硫卡培南衍生物的新型結(jié)晶。按照本發(fā)明，提供(+)-(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫代]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的結(jié)晶，優(yōu)選該結(jié)晶的粉末X線衍射的衍射圖中，在衍射角度(2θ)＝13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及28.98(度)處有主峰。
文檔編號F04D13/06GKCN1192030SQ01810309
公開日2005年3月9日 申請日期2001年3月30日
發(fā)明者齊藤泉, 高平正行, 川北敏夫, 吉岡泰之 申請人:鹽野義制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan