本發(fā)明涉及一種通式(i)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其中間體和制備方法，以及在制備治療fgfr2活性或表達(dá)量相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、膽道癌(btc)是一種罕見的異質(zhì)性疾病，包括膽道樹中出現(xiàn)的各種侵襲性惡性腫瘤。btc包括肝內(nèi)膽管癌(icca)、肝外膽管癌(ecca)。患者的5年總生存率一直保持在2％以下，成纖維細(xì)胞生長因子受體(fgfr)在大約15-20％的肝內(nèi)膽管癌中被異常激活。

2、fgf?receptor2(fgfr2)(成纖維細(xì)胞生長因子受體2)：fgfr2又稱cd332，由位于10號染色體上的fgfr2基因編碼的蛋白。fgfr家族包括4種受體亞型，分別為fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4，以及多達(dá)22個成纖維細(xì)胞生長因子配體(fgfs)，它們是負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖和分化的酪氨酸激酶信號通路(fgfs/fgfrs信號通路)的一部分，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)多個器官系統(tǒng)的基本發(fā)育途徑，并在許多生理和病理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)血管生成、組織穩(wěn)態(tài)、傷口修復(fù)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、存活、遷移和代謝進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)化。在多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)了fgfr2突變，以尿路上皮癌與肝內(nèi)膽管癌最為常見，其中肝內(nèi)膽管癌(icc)中的融合突變占總基因突變的9％。此外，fgfr2通過可變剪接編碼著具有不同表達(dá)域和配體特異性的fgfr2b和fgfr2c。

3、fgfr2融合、擴(kuò)增和突變是多種腫瘤類型中發(fā)生的致癌驅(qū)動因素。盡管泛fgfr抑制劑觀察到的臨床療效驗(yàn)證了fgfr2融合陽性肝內(nèi)膽管癌(icc)中fgfr2的驅(qū)動狀態(tài)，但是fgfr1介導(dǎo)的毒性(高磷血癥、組織礦化)和靶向fgfr2耐藥突變的出現(xiàn)限制了泛fgfr抑制劑的療效。然而，fgfr2選擇性抑制劑可以降低毒性并且克服泛fgfr抑制劑獲得性耐藥。因此，有必要開發(fā)一種能夠高選擇性抑制fgfr2的化合物，用于治療fgfr2融合、擴(kuò)增和突變引起的相關(guān)疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是提供一類雜環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，將其應(yīng)用于fgfr2抑制劑。本發(fā)明中的化合物能有效抑制fgfr2并可用于治療腫瘤等疾病。

2、本發(fā)明提供一種通式(i)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

3、

4、在一些實(shí)施方案中，通式(i)選自通式(ia),

5、

6、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b、環(huán)c、環(huán)d各自獨(dú)立的選自苯基、苯并c4-6碳環(huán)、5至6元雜芳基、苯并4至7元雜環(huán)基或8-14元并環(huán)雜芳基，所述環(huán)b任選被1至6個rb取代，所述環(huán)c任選被1至6個rc取代，所述環(huán)d任選被1至6個rd取代；

7、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b、環(huán)d各自獨(dú)立的選自苯基、萘基、苯并c4-6碳環(huán)、苯并4至7元雜環(huán)基、5至6元雜芳基或8-10元并環(huán)雜芳基，所述環(huán)b任選被1至4個rb取代，所述環(huán)d任選被1至4個rd取代；

8、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b、環(huán)d各自獨(dú)立的選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基，所述環(huán)b任選被1至4個rb取代，所述環(huán)d任選被1至4個rd取代；

9、在一些實(shí)施方案中，環(huán)b選自任選被1至3個rb取代的如下基團(tuán)之一：其右側(cè)與環(huán)c相連；

10、在一些實(shí)施方案中，環(huán)d選自任選被1至3個rd取代的如下基團(tuán)之一：其左側(cè)與環(huán)c相連；

11、在一些實(shí)施方案中，環(huán)c選自

12、在一些實(shí)施方案中，a選自c1-6烷基、苯基、5至6元雜芳基、c3-6碳環(huán)、4至8元雜環(huán)、6-10元橋雜環(huán)、6-10元螺雜環(huán)，所述a任選被1至4個ra取代；

13、在一些實(shí)施方案中，a選自c1-4烷基、苯基、5至6元雜芳基、c3-6單碳環(huán)、4至8元雜單環(huán)、7-10元橋雜環(huán)、7-10元螺雜環(huán)，所述a任選被1至4個ra取代；

14、在一些實(shí)施方案中，a選自任選被1至4個ra取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、1,3-二氧戊烷基、1,4-二氧己烷基、哌嗪基、嗎啉基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基；

15、在一些實(shí)施方案中，a選自任選被1至4個ra取代的如下基團(tuán)之一：

16、在一些實(shí)施方案中，l選自-o-c0-4亞烷基-、-n(rq1)-c0-4亞烷基-、-c(＝o)n(rq1)-c0-4亞烷基-、-n(rq1)c(＝o)-c0-4亞烷基-、-c(＝o)-，所述的亞烷基任選被1至6個rk取代；

17、在一些實(shí)施方案中，l選自-o-c0-2亞烷基-、-n(rq1)-c0-2亞烷基-、-c(＝o)n(rq1)-c0-2亞烷基-、-n(rq1)c(＝o)-c0-2亞烷基-、-c(＝o)-，所述的亞烷基任選被1至4個rk取代；

18、在一些實(shí)施方案中，l選自-o-、-n(rq1)-、-c(＝o)n(rq1)-、-n(rq1)c(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(rq1)-亞甲基-、-n(rq1)c(＝o)-亞甲基-，所述的亞甲基任選被1至2個rk取代；

19、在一些實(shí)施方案中，l選自-o-、-nh-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-亞甲基-、-nhc(＝o)-亞甲基-，所述的亞甲基任選被1至2個rk取代；

20、在一些實(shí)施方案中，rq1各自獨(dú)立的選自h、c1-6烷基，所述的烷基任選被1至4個rk取代；

21、在一些實(shí)施方案中，rq1各自獨(dú)立的選自h、c1-4烷基，所述的烷基任選被1至4個rk取代；

22、在一些實(shí)施方案中，rq1各自獨(dú)立的選自h、甲基、乙基；

23、在一些實(shí)施方案中，-l-a選自-o-苯基、-nh-苯基、-o-嘧啶基、-nh-嘧啶基、-o-吡啶基、-nh-吡啶基、-c(＝o)nh-環(huán)丙基、-nhc(＝o)-環(huán)丙基、-c(＝o)nh-環(huán)丁基、-nhc(＝o)-環(huán)丁基、-c(＝o)nh-ch2-環(huán)丙基、-nhc(＝o)-ch2-環(huán)丙基、-c(＝o)nh-ch2-環(huán)丁基、-nhc(＝o)-ch2-環(huán)丁基、-c(＝o)-環(huán)丙基、-c(＝o)-環(huán)丁基、-c(＝o)-環(huán)戊基、-c(＝o)nh-甲基、-nhc(＝o)-甲基、-c(＝o)nh-乙基、-nhc(＝o)-乙基、-c(＝o)nh-環(huán)戊基、-c(＝o)-氮雜環(huán)戊基，所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)戊基、甲基、乙基、苯基、吡啶基或嘧啶基任選被1至3個ra取代；

24、在一些實(shí)施方案中，-l-a選自任選被1至3個ra取代的如下基團(tuán)之一：-c(＝o)-嗎啉基、-c(＝o)-氮雜環(huán)丁基、-c(＝o)-哌啶基、-c(＝o)-哌嗪基、

25、在一些實(shí)施方案中，ra、rb、rc、rd各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、cn、oh、no2、cooh、conh2、nh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、-sc1-6烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-4亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-4亞烷基-3至7元雜環(huán)、-c(＝o)nh-c1-6烷基、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-c(＝o)nh-c3-6碳環(huán)、-nhc(＝o)-c1-6烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

26、在一些實(shí)施方案中，ra、rb、rd各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、cn、oh、nh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-oc1-4烷基、-sc1-4烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-2亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-2亞烷基-3至7元雜環(huán)、-c(＝o)nh-c1-4烷基、-c(＝o)nh-c3-6碳環(huán)、-nhc(＝o)-c1-4烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述的烷基、烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

27、在一些實(shí)施方案中，rb、rd各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2、cf3、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

28、在一些實(shí)施方案中，rb各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、cn、cf3、甲基、甲氧基；

29、在一些實(shí)施方案中，rd各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、cn、cf3、甲基、甲氧基；

30、在一些實(shí)施方案中，ra選自氘、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2或任選被1至3個rk取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

31、在一些實(shí)施方案中，ra選自氘、f、cl、br、i、cn、oh、nh2或任選被1至3個rk取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基；

32、在一些實(shí)施方案中，ra選自氘、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、cf3、cd3、ch2f、chf2、ch2oh、ocf3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基；

33、在一些實(shí)施方案中，rc選自rc1或rc2；

34、在一些實(shí)施方案中，rc1、rc2各自獨(dú)立的選自h、氘、c1-4烷基或c3-6環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被1至4個rk取代；

35、在一些實(shí)施方案中，rc1、rc2各自獨(dú)立的選自h、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基任選被1至4個rk取代；

36、在一些實(shí)施方案中，rc1各自獨(dú)立的選自h、氘、甲基、乙基；

37、在一些實(shí)施方案中，rc2選自h、氘、甲基、乙基、cf3、cd3；

38、在一些實(shí)施方案中，r1選自cn、

39、在一些實(shí)施方案中，r1選自

40、在一些實(shí)施方案中，r1選自cn、

41、在一些實(shí)施方案中，r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、cn、-c(＝o)r、-c(＝o)or、-c(＝o)n(r)2、c(＝o)n(r)or、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

42、在一些實(shí)施方案中，r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、cn、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

43、在一些實(shí)施方案中，r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、i、cn、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個rk取代；

44、在一些實(shí)施方案中，r1e選自鹵素或-os(＝o)2r；

45、在一些實(shí)施方案中，r1e選自鹵素或-os(＝o)2c1-4烷基，所述烷基任選被1至4個rk取代；

46、在一些實(shí)施方案中，r1e選自f、cl、br、i、-o-s(＝o)2ch3、-o-s(＝o)2cf3；

47、在一些實(shí)施方案中，r選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

48、在一些實(shí)施方案中，r選自h、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

49、在一些實(shí)施方案中，r選自h、甲基、乙基，所述甲基、乙基任選被1至4個rk取代；

50、在一些實(shí)施方案中，r1b與r1c、r1a與r1b直接連接形成c3-6碳環(huán)或3至7元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

51、在一些實(shí)施方案中，r1b與r1c、r1a與r1b直接連接形成c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基或3至7元雜環(huán)，所述環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

52、在一些實(shí)施方案中，r1b與r1c、r1a與r1b直接連接形成選被1至4個rk取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基；

53、在一些實(shí)施方案中，rb與rc直接連接形成c4-8碳環(huán)或4至8元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

54、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、no2、cooh、conh2、nh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、-sc1-6烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-4亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-4亞烷基-3至7元雜環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個選自氘、鹵素、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基的取代基所取代；

55、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、no2、cooh、conh2、nh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-oc1-4烷基、-sc1-4烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-2亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-2亞烷基-3至7元雜環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個選自氘、鹵素、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

56、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、no2、cooh、conh2、nh(ch3)、nh(ch2ch3)、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-o-環(huán)丙基、-nh-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個選自鹵素、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

57、在一些實(shí)施方案中，rk各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、no2、cooh、conh2、nh(ch3)、nh(ch2ch3)、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、cf3、ch2f、chf2、ch2oh、ocf3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-o-環(huán)丙基、-nh-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

58、任選地，環(huán)b或環(huán)d兩者中至少有一個選自萘基，所述環(huán)b任選被1至4個rb取代，所述環(huán)d任選被1至6個rd取代，且當(dāng)環(huán)c選自時，a選自任選被1至4個ra取代的c1-4烷基，當(dāng)環(huán)c選自時，l不能選自-o-。

59、作為本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

60、環(huán)b、環(huán)c、環(huán)d各自獨(dú)立的選自苯基、苯并c4-6碳環(huán)、5至6元雜芳基、苯并4至7元雜環(huán)基或8-14元并環(huán)雜芳基，所述環(huán)b任選被1至6個rb取代，所述環(huán)c任選被1至6個rc取代，所述環(huán)d任選被1至6個rd取代；

61、a選自c1-6烷基、苯基、5至6元雜芳基、c3-6碳環(huán)、4至8元雜環(huán)、6-10元橋雜環(huán)、6-10元螺雜環(huán)，所述a任選被1至4個ra取代；

62、l選自-o-c0-4亞烷基-、-n(rq1)-c0-4亞烷基-、-c(＝o)n(rq1)-c0-4亞烷基-、-n(rq1)c(＝o)-c0-4亞烷基-、-c(＝o)-，所述的亞烷基任選被1至6個rk取代；

63、rq1各自獨(dú)立的選自h、c1-6烷基，所述的烷基任選被1至4個rk取代；

64、ra、rb、rc、rd各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、cn、oh、no2、cooh、conh2、nh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、-sc1-6烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-4亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-4亞烷基-3至7元雜環(huán)、-c(＝o)nh-c1-6烷基、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-c(＝o)nh-c3-6碳環(huán)、-nhc(＝o)-c1-6烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

65、r1選自cn、

66、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、cn、-c(＝o)r、-c(＝o)or、-c(＝o)n(r)2、c(＝o)n(r)or、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

67、r1e選自鹵素或-os(＝o)2r；

68、r選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

69、作為選擇，r1b與r1c、r1a與r1b直接連接形成c3-6碳環(huán)或3至7元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

70、作為選擇，rb與rc直接連接形成c4-8碳環(huán)或4至8元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

71、rk各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、no2、cooh、conh2、nh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、-sc1-6烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-4亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-4亞烷基-3至7元雜環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個選自氘、鹵素、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基的取代基所取代。

72、作為本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，下述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

73、環(huán)c選自

74、環(huán)b、環(huán)d各自獨(dú)立的選自苯基、萘基、苯并c4-6碳環(huán)、苯并4至7元雜環(huán)基、5至6元雜芳基或8-10元并環(huán)雜芳基，所述環(huán)b任選被1至4個rb取代，所述環(huán)d任選被1至4個rd取代；

75、a選自c1-4烷基、苯基、5至6元雜芳基、c3-6單碳環(huán)、4至8元雜單環(huán)、7-10元橋雜環(huán)、7-10元螺雜環(huán)，所述a任選被1至4個ra取代；

76、rc1、rc2各自獨(dú)立的選自h、氘、c1-4烷基或c3-6環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被1至4個rk取代；

77、ra、rb、rd各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、cn、oh、nh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-oc1-4烷基、-sc1-4烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-2亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-2亞烷基-3至7元雜環(huán)、-c(＝o)nh-c1-4烷基、-c(＝o)nh-c3-6碳環(huán)、-nhc(＝o)-c1-4烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述的烷基、烯基、炔基、亞烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

78、條件是，環(huán)b或環(huán)d兩者中至少有一個選自萘基，所述環(huán)b任選被1至4個rb取代，所述環(huán)d任選被1至6個rd取代，且當(dāng)環(huán)c選自時，a選自任選被1至4個ra取代的c1-4烷基，當(dāng)環(huán)c選自時，l不能選自-o-；

79、其余定義與本發(fā)明第一種實(shí)施方案相同。

80、作為本發(fā)明的第三種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

81、l選自-o-c0-2亞烷基-、-n(rq1)-c0-2亞烷基-、-c(＝o)n(rq1)-c0-2亞烷基-、-n(rq1)c(＝o)-c0-2亞烷基-、-c(＝o)-，所述的亞烷基任選被1至4個rk取代；

82、rq1各自獨(dú)立的選自h、c1-4烷基，所述的烷基任選被1至4個rk取代；

83、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立的選自h、氘、鹵素、cn、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

84、作為選擇，r1b與r1c、r1a與r1b直接連接形成c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基或3至7元雜環(huán)，所述環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)任選被1至4個rk取代；

85、r1e選自鹵素或-os(＝o)2c1-4烷基，所述烷基任選被1至4個rk取代；

86、rk各自獨(dú)立的選自氘、鹵素、＝o、cn、oh、no2、cooh、conh2、nh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-oc1-4烷基、-sc1-4烷基、-o-c3-6碳環(huán)、-o-3至7元雜環(huán)、-nh-c3-6碳環(huán)、-nh-3至7元雜環(huán)、-c1-2亞烷基-c3-6碳環(huán)、-c1-2亞烷基-3至7元雜環(huán)、c3-6碳環(huán)、3至7元雜環(huán)，所述的烷基、亞烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個選自氘、鹵素、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

87、其余定義與本發(fā)明第一種或第二種實(shí)施方案相同。

88、作為本發(fā)明的第四種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

89、rq1各自獨(dú)立的選自h、甲基、乙基；

90、rb、rd各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2、cf3、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

91、ra選自氘、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2或任選被1至3個rk取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；

92、rc1、rc2各自獨(dú)立的選自h、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基任選被1至4個rk取代；

93、r1a、r1b、r1c、r1d各自獨(dú)立的選自h、氘、f、cl、br、i、cn、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，所述甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個rk取代；

94、作為選擇，r1b與r1c、r1a與r1b直接連接形成選被1至4個rk取代的如下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基；

95、r1e選自f、cl、br、i、-o-s(＝o)2ch3、-o-s(＝o)2cf3；

96、rk各自獨(dú)立的選自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、no2、cooh、conh2、nh(ch3)、nh(ch2ch3)、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-o-環(huán)丙基、-nh-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基任選被1至4個選自鹵素、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

97、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種或第三種實(shí)施方案相同。

98、作為本發(fā)明的第五種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

99、l選自-o-、-n(rq1)-、-c(＝o)n(rq1)-、-n(rq1)c(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(rq1)-亞甲基-、-n(rq1)c(＝o)-亞甲基-，所述的亞甲基任選被1至2個rk取代；

100、a選自任選被1至4個ra取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、1,3-二氧戊烷基、1,4-二氧己烷基、哌嗪基、嗎啉基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基；

101、或者a選自任選被1至4個ra取代的如下基團(tuán)之一：

102、環(huán)b、環(huán)d各自獨(dú)立的選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基，所述環(huán)b任選被1至4個rb取代，所述環(huán)d任選被1至4個rd取代；

103、r1選自cn、

104、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種、第三種或第四種實(shí)施方案相同。

105、作為本發(fā)明的第六種實(shí)施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

106、-l-a選自-o-苯基、-nh-苯基、-o-嘧啶基、-nh-嘧啶基、-o-吡啶基、-nh-吡啶基、-c(＝o)nh-環(huán)丙基、-nhc(＝o)-環(huán)丙基、-c(＝o)nh-環(huán)丁基、-nhc(＝o)-環(huán)丁基、-c(＝o)nh-ch2-環(huán)丙基、-nhc(＝o)-ch2-環(huán)丙基、-c(＝o)nh-ch2-環(huán)丁基、-nhc(＝o)-ch2-環(huán)丁基、-c(＝o)-環(huán)丙基、-c(＝o)-環(huán)丁基、-c(＝o)-環(huán)戊基、-c(＝o)nh-甲基、-nhc(＝o)-甲基、-c(＝o)nh-乙基、-nhc(＝o)-乙基、-c(＝o)nh-環(huán)戊基、-c(＝o)-氮雜環(huán)戊基，所述的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)戊基、甲基、乙基、苯基、吡啶基或嘧啶基任選被1至3個ra取代；

107、或者-l-a選自任選被1至3個ra取代的如下基團(tuán)之一：-c(＝o)-嗎啉基、-c(＝o)-氮雜環(huán)丁基、-c(＝o)-哌啶基、-c(＝o)-哌嗪基、

108、ra選自氘、f、cl、br、i、cn、oh、nh2或任選被1至3個rk取代的如下基團(tuán)之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基；

109、環(huán)d選自任選被1至3個rd取代的如下基團(tuán)之一：其左側(cè)與環(huán)c相連；

110、環(huán)b選自任選被1至3個rb取代的如下基團(tuán)之一：其右側(cè)與環(huán)c相連；

111、

112、

113、

114、

115、

116、

117、

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、

129、

130、本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括任意上述化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，以及要學(xué)上可接受的載體。

131、本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的本發(fā)明上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體。

132、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“制劑規(guī)格”)。

133、本技術(shù)中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本技術(shù)公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥(例如fgfr2異常相關(guān)疾病如癌癥)的一種或多種癥狀。在一些實(shí)施方案中，結(jié)果是減少和/或緩和疾病的體征、癥狀或原因，或生物系統(tǒng)的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病癥狀降低所需的包含本技術(shù)公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實(shí)例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。

134、在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物包括但不限于1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶。

135、一種用于治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，治療有效量優(yōu)選1-1500mg，所述的疾病優(yōu)選fgfr2活性或表達(dá)量相關(guān)疾病(如癌癥)。

136、一種用于治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶以1-1000mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實(shí)施方案中，日劑量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、

137、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、

138、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。

139、本發(fā)明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，本發(fā)明化合物的或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。

140、本發(fā)明涉及任意上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在用于制備治療與fgfr2活性或表達(dá)量相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述疾病選自腫瘤。

141、本發(fā)明涉及上述的藥物組合物在用于制備治療與fgfr2活性或表達(dá)量相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述疾病選自腫瘤。

142、本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離堿的形式換算。

143、除非另有說明，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

144、本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被一個或多個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

145、“cn”是指氰基。

146、“鹵素”是指f、cl、br或i。

147、“鹵素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10個選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6個選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至4個選自f、cl、br或i的取代基所取代?！胞u素取代的”簡稱為“鹵代”。

148、“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限于1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；烷基可以是一價、二價、三價或四價。

149、“雜烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1個或多個(包括但不限于2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限于n、o或s)替換。非限制性實(shí)施例包括-x-(ch2)v-x-(ch2)v-x-(ch2)v-h(v為1至5的整數(shù)，x各自獨(dú)立的選自鍵或雜原子，雜原子包括但不限于n、o或s，且至少有1個x選自雜原子，且雜原子中的n或s可被氧化成各種氧化態(tài))。雜烷基可以是一價、二價、三價或四價。

150、“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(ch2)v-(v為1至10的整數(shù))，亞烷基實(shí)施例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。

151、“亞雜烷基”是指取代的或者未取代的亞烷基中的1個或多個(包括但不限于2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限于n、o或s)替換。非限制性實(shí)施例包括-x-(ch2)v-x-(ch2)v-x-(ch2)v-，v為1至5的整數(shù)，x各自獨(dú)立的選自鍵、n、o或s，且至少有1個x選自n、o或s。

152、“環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環(huán)烴基，通常有3至12個碳原子，環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丁基并環(huán)丁基、環(huán)丁基螺環(huán)丁基、金剛烷等。環(huán)烷基可以是一價、二價、三價或四價。

153、“雜環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環(huán)烴基，包括但不限于3至12個原子、3至8個原子，包含1至3個選自n、o、s或se的雜原子，雜環(huán)烷基的環(huán)上的c、n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。雜環(huán)烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧六環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、

154、雜環(huán)烷基可以是一價、二價、三價或四價。

155、“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限于2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實(shí)施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；烯基可以是一價、二價、三價或四價。

156、“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限于在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實(shí)施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。

157、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。

158、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)、10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，碳環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，環(huán)任選為單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)或者螺環(huán)。非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己烯基、苯環(huán)、萘環(huán)、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”可以是一價、二價、三價或四價。

159、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，且包含1個或多個(包括但不限于2、3、4或5個)個選自n、o、s或se的雜原子，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的c、n、s或se可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，雜環(huán)基任選為單環(huán)、橋環(huán)、并環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、

160、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以是一價、二價、三價或四價。

161、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”是指取代的或未取代的單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，螺環(huán)體系中環(huán)原子的個數(shù)包括但不限于含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環(huán)可以含有0個或多個(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自n、o或s(＝o)n(n為0、1或2)的雜原子。

162、

163、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”可以是一價、二價、三價或四價。

164、“并環(huán)”或“并環(huán)基”是指系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)可以含有0個或多個(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，并環(huán)體系中的各個環(huán)可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于選自n、s(＝o)n或o，n為0、1或2)。并環(huán)體系中環(huán)原子的個數(shù)包括但不限于5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實(shí)例包括：

165、

166、“并環(huán)”或“并環(huán)基”可以是一價、二價、三價或四價。

167、“橋環(huán)”或“橋環(huán)基”是指取代的或未取代的含有任意兩個不直接連接的原子的多環(huán)基團(tuán)，可以含有0個或多個雙鍵，橋環(huán)體系中的任意環(huán)可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n為0、1、2)。環(huán)原子個數(shù)包括但不限于5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實(shí)例包括

168、

169、立方

170、烷、金剛烷?！皹颦h(huán)”或“橋環(huán)基”可以是一價、二價、三價或四價。

171、“碳螺環(huán)”、“螺環(huán)碳環(huán)基”、“螺碳環(huán)基”或者“碳螺環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“螺環(huán)”。

172、“碳并環(huán)”、“并環(huán)碳環(huán)基”、“并碳環(huán)基”或者“碳并環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“并環(huán)”。

173、“碳橋環(huán)”、“橋環(huán)碳環(huán)基”、“橋碳環(huán)基”或者“碳橋環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“橋環(huán)”。

174、“雜單環(huán)”、“單環(huán)雜環(huán)基”或“雜單環(huán)基”是指單環(huán)體系的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”，

175、“雜并環(huán)”、“雜并環(huán)基”“并環(huán)雜環(huán)基”或“并雜環(huán)基”是指含有雜原子的“并環(huán)”。

176、“雜螺環(huán)”、“雜螺環(huán)基”、“螺環(huán)雜環(huán)基”或“螺雜環(huán)基”是指含有雜原子的“螺環(huán)”。

177、“雜橋環(huán)”、“雜橋環(huán)基”、“橋環(huán)雜環(huán)基”或“橋雜環(huán)基”是指含有雜原子的“橋環(huán)”。

178、“芳基”或“芳環(huán)”是指取代的或者未取代的具有單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族烴基，芳香環(huán)中環(huán)原子個數(shù)包括但不限于6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含苯環(huán)、萘環(huán)、“芳基”或“芳環(huán)”可以是一價、二價、三價或四價。當(dāng)為二價、三價或四價時，連接位點(diǎn)位于芳基環(huán)上。

179、“雜芳基”或“雜芳環(huán)”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(tuán)(包括但不限于n、o、s(＝o)n或se(＝o)n，n為0、1、2)，雜芳香環(huán)中環(huán)原子個數(shù)包括但不限于5至15、5至10或5至6個。環(huán)上的原子c、n、s任選被氧化(即c(＝o)、no、s(＝o)n、se(＝o)n，n為1、2)，雜芳基的非限制性實(shí)施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡啶酮基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含

180、

181、本文中出現(xiàn)的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當(dāng)為二價、三價或四價時，連接位點(diǎn)位于具有芳香性的環(huán)上。

182、“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限于2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、橋環(huán)基、螺環(huán)基、并環(huán)基、羥基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基團(tuán)，其中rb與rc獨(dú)立選自包括h、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、磺?；⑷谆酋；?，作為選擇，rb與rc可形成五或六元環(huán)烷基或雜環(huán)基、ra與rd各自獨(dú)立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羰基、酯基、橋環(huán)基、螺環(huán)基或并環(huán)基。

183、“1至x個選自…取代基所取代”是指被1、2、3…x個選自…取代基所取代，x選自1至10之間的任意整數(shù)。如“1至4個rk取代”是指被1、2、3或4個rk取代。如“1至5個選自…取代基所取代”是指被1、2、3、4或5個選自…取代基所取代。如“雜橋環(huán)任選被1至4個選自h或f的取代基所取代”是指雜橋環(huán)任選被1、2、3或4個選自h或f的取代基所取代。

184、x-y元的環(huán)(x、y為整數(shù)，且3≤x＜y，x＜y≤20選自4至20之間的任意整數(shù))包括了x、x+1、x+2、x+3、x+4…y元的環(huán)。環(huán)包括了雜環(huán)、碳環(huán)、芳環(huán)、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)。如“4-7元雜單環(huán)”是指4元、5元、6元或7元的雜單環(huán)，“5-10元雜并環(huán)”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的雜并環(huán)。

185、cx-y碳環(huán)(包括芳基、環(huán)烷基、單環(huán)碳環(huán)、螺環(huán)碳環(huán)、并環(huán)碳環(huán)或橋環(huán)碳環(huán))包括了cx、cx+1、cx+2、cx+3、cx+4…cy元的環(huán)(x為整數(shù)，且3≤x＜y，y選自4至20之間的任意整數(shù))，例如。如c3-6環(huán)烷基”是指c3、c4、c5或c6環(huán)烷基；

186、當(dāng)某一個基團(tuán)具有一個或多個可連接位點(diǎn)時，該基團(tuán)的任意一個或多個位點(diǎn)可以通過化學(xué)鍵與其他基團(tuán)連接。當(dāng)該化學(xué)鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點(diǎn)存在氫原子時，則連接化學(xué)鍵時，該位點(diǎn)的h原子的個數(shù)會隨所連接化學(xué)鍵的個數(shù)而對應(yīng)減少變成相應(yīng)價數(shù)的基團(tuán)。例如表示該哌啶基上的任意可連接位點(diǎn)可以通過1個化學(xué)鍵與其他基團(tuán)相連，至少包括這4種連接方式，即使-n-上畫出了h原子，也包括了例如表示該哌啶基上的r基團(tuán)可以位于c上，可以位于n上，至少包括了

187、當(dāng)所列舉的連接基團(tuán)沒有指明其連接方向時，其連接方向包括了從左向右和從右向左的讀取順序的方向進(jìn)行連接，例如a-l-b，l選自-m-w-時，包括了a-m-w-b和a-w-m-b。

188、“任選”或“任選地”是指隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。如：“任選被f取代的烷基”指烷基可以但不必須被f取代，說明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

189、“藥學(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過與無毒的無機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。

190、“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶和其它化學(xué)組分形成的混合物，其中，“其它化學(xué)組分”是指藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

191、“制劑規(guī)格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。

192、“載體”是指不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

193、“前藥”是指可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來制備，該修飾可以通過常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。

194、“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

195、“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬。

196、“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

197、“互變異構(gòu)體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產(chǎn)生的官能團(tuán)異構(gòu)體，如酮式-烯醇式異構(gòu)和酰胺-亞胺醇式異構(gòu)等。

198、“ic50”是對指定的生物過程(或該過程中的某個組分比如酶、受體、細(xì)胞等)抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。

199、合成方法一：

200、

201、通式化合物(z-1)與通式化合物(z-2)通過偶聯(lián)反應(yīng)得到通式化合物(z-3)；

202、通式化合物(z-3)通過取代或自由基反應(yīng)得到通式化合物(z-4)；

203、通式化合物(z-4)與通式化合物(z-5)通過偶聯(lián)反應(yīng)得到通式化合物(z-6)；

204、rm1和rm2各自獨(dú)立選自cl、br、i、otf、b(oh)2，硼酸酯基等基團(tuán)；

205、rm3選自cl、br、i等基團(tuán)；

206、rm4選自b(oh)2，硼酸酯基，烷基錫基等基團(tuán)；

207、其余基團(tuán)的定義與說明書和權(quán)利要求書中的定義相同。