本發(fā)明專利涉及化學醫(yī)藥領域，特別是涉及一種醋酸阿比特龍還原雜質的制備方法。

背景技術：

醋酸阿比特龍（abirateroneacetate），化學名為（3β）-17-（3-（吡啶基）-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，結構式如下所示：

醋酸阿比特龍由美國centocorortho公司研發(fā)的治療前列腺癌藥物，商品名為zytiga；國際上目前擁有醋酸阿比特龍合成工藝的企業(yè)為數不多。zytiga分別于2011年4月和2011年9月獲得了美國fda及歐盟ema的批準，2015年8月18日patheoninc.在中國上市。

醋酸阿比特龍是阿比特龍的前體藥，在體內迅速轉化為阿比特龍，后者是cyp17（17α-羥化酶和c17,20-裂解酶）的選擇性、不可逆甾體類抑制劑，通過抑制酶活性從而阻止睪丸、腎上腺和腫瘤中的睪酮合成，對轉移性去勢抵抗性前列腺癌有顯著療效。

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，近年來我國前列腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，而且發(fā)現時已多屬中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，阿比特龍可引起前列腺特異性抗原緩解和持續(xù)客觀緩解，具有顯著的抗腫瘤作用。

醋酸阿比特龍的制備方法公開于專利cn101044155b、cn103864878a、cn103421073b、cn103570791a、cn103665085b、cn102816200b、cn104558091a、cn105646636a、cn102030798b等，其中主要分為兩條路線：其中一條以脫氫表雄酮為原料，先后通過乙?；?、磺?；?、鈀催化與硼烷試劑偶聯得到醋酸阿比特龍；另外一條路線以脫氫表雄酮為原料，先后通過水合肼還原、碘取代、鈀催化與硼烷試劑偶聯、乙?；玫酱姿岚⒈忍佚?，具體反應式如下：

其中第一步反應用水合肼還原時容易將甾體上c5和c6的雙鍵進行還原，產生如下雜質：

本領域技術人員熟知原料藥中雜質含量對人體用藥安全有顯著影響，因此在商業(yè)化生產時必須控制原料藥雜質含量，原料藥中雜質限度越低越好。為了保證商業(yè)化產品質量，需對生產過程中產生的工藝雜質進行結構鑒定、尋找雜質產生原因和控制去除方法。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的是公開一種醋酸阿比特龍還原雜質的制備方法。通過對該還原雜質的研究：了解其化學結構、合成途徑、尋找雜質產生原因及其控制去除方法，制備出高純度的原料藥，保證患者用藥安全。

實現本發(fā)明的技術方案如下：

如化學式（1）所示的醋酸阿比特龍還原雜質17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基

如化學式（1）所示的醋酸阿比特龍還原雜質的制備方法：以去氫表雄酮作為起始物料，用鈀碳催化氫化得到化學式（2）所示的(3β)-3-羥基-17-甾酮，然后用水合肼反應得到化學式（3）所示的17-亞肼基-雄甾-3β-醇，碘取代得到化學式（4）所示的17-碘-雄甾-3β-醇，鈀催化下與硼烷試劑反應得到化學式（5）所示17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇，醋酸酐乙?；玫交瘜W式（1）所示的醋酸阿比特龍還原雜質17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基；其合成路線如下:

其中，第一步反應中鈀碳的鈀含量為0.01%-50%，氫氣壓力為0.1mpa-10mpa，反應時間為1h-60h，反應溫度為0℃-100℃；用于反應的溶劑采用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第二步反應水合肼與化學式（2）摩爾比為0.1-10，反應時間為1h-60h，反應溫度為0℃-100℃。用于反應的溶劑采用水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第三步反應碘與化學式（3）摩爾比為0.1-10，四甲基胍與化學式（3）摩爾比為0.1-10，n-甲基吡咯烷酮與化學式（3）摩爾比為0.1-10，反應時間為1h-60h，反應溫度為零下10℃-100℃。用于反應的溶劑采用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第四步反應二乙基3-吡啶基硼烷與化學式（4）摩爾比為0.1-10。鈀催化劑選擇醋酸鈀、二苯基磷二茂鐵二氯化鈀、四三苯基膦鈀、二氯二（三苯基膦）鈀或鈀碳。堿為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶。四丁基氟化銨與化學式（4）摩爾比為0.1-10。反應時間為1h-60h，反應溫度為0℃-100℃。用于反應的溶劑采用水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、二甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第五步反應醋酸酐與化學式（5）摩爾比為0.1-10，反應時間為1h-60h，反應溫度為0℃-140℃。堿種類優(yōu)選有機堿，如吡啶、哌啶、三乙胺、乙二胺。用于反應的溶劑采用二甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯。

本發(fā)明通過對該還原雜質的研究：了解其化學結構、合成途徑、尋找雜質產生原因及其控制去除方法，制備出高純度的原料藥，保證患者用藥安全。

附圖說明

圖1為本發(fā)明還原雜質的¹h核磁圖。

具體實施方式

本發(fā)明通過下列實施例進一步更詳細加以說明，然而，本發(fā)明并不限于此。

其中核磁檢測方法為：

儀器型號：avanceiii500brukera&tcenterbnu

氘代試劑：氘代氯仿

掃描次數：16次

其中hplc檢測方法為：

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（prontosil120-3-c18-ace-eps，150×3.0mm，3.0μm），以0.01mol/l醋酸銨溶液為流動相a，乙腈為流動相b，乙醇為流動相c，照下表進行梯度洗脫，流速為每分鐘0.45ml；檢測波長為254nm，柱溫為15℃。

測定方法：取本品10mg，精密稱定，置20ml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。bar-i01出峰時間約為41分鐘。

一種醋酸阿比特龍還原雜質的制備方法，

1）中間體(3β)-3-羥基-17-甾酮的制備

在250ml氫化釜中加入去氫表雄酮（7.41g，25.69mmol），乙醇（20ml），5%鈀碳（0.38g），置換氫氣三次后，壓力加到1.5mpa，攪拌加熱至60℃反應48h。tlc監(jiān)測，反應完畢。硅藻土抽濾，得到的固體在40℃下真空干燥，得到的類白色固體(3β)-3-羥基-17-甾酮（7.16g）。¹h-nmr(cdcl3)：3.592（s,1h）,3.201-3.165（m,1h）,2.227-1.092(m，28h)。lc-ms：m/z=291.5[m+h]⁺。

2）中間體17-亞肼基-雄甾-3β-醇的制備：

取(3β)-3-羥基-17-甾酮7.15g用20ml乙醇溶解后加入水合肼（4.5g，71.94mmol），加熱回流4h，tlc監(jiān)測，反應完畢。反應液降至室溫，倒入大量的冰水（60ml）中，析出白色固體，抽濾，得到的固體乙腈（40ml）打漿，抽濾，得到的固體在40℃下真空干燥，得到類白色固體17-亞肼基-雄甾-3β-醇（7.00g）。¹h-nmr(cdcl3)：7.078（s,1h）,3.579（s,1h）,3.198-3.146(m，1h)，2.912-2.812（m,2h）,1.798-1.002(m，27h)。lc-ms：m/z=305.7[m+h]⁺。

3）中間體17-碘-雄甾-3β-醇的制備：

在250ml三口瓶中加入碘單質（12.25g，48.28mmol），四氫呋喃（70ml），降溫至0℃，滴加四甲基胍（11.92g，103.47mmol），控制溫度在0℃。滴加完畢后，攪拌0.5h，滴加17-亞肼基-雄甾-3β-醇（7.00g，22.99mmol）的四氫呋喃溶液（70ml），保持溫度在0℃，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應1h。抽濾反應液，有機相濃縮至干，加入n-甲基吡咯烷酮（7ml），加熱至80℃，反應8h。冷卻至室溫，加入水（70ml）和二氯甲烷（140ml），稀鹽酸調節(jié)水相ph至3-4，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉（2*70ml）洗滌，分液，有機相加入飽和硫代硫酸鈉溶液（70ml）攪拌1h，分液。有機相用飽和食鹽水（70ml）洗，有機相分液后無水硫酸鈉干燥，抽濾，有機相濃縮至干，加入乙醇（50ml）回流，溶清后加入水（10ml），大量的白色固體析出，加熱回流1h，室溫析晶，抽濾，得到的固體40℃減壓干燥得到17-碘-雄甾-3β-醇（6.61g）。¹h-nmr(cdcl3)：6.476-6.382（m,1h）,3.725（s,1h）,3.224-3.036(m，1h)，2.352-2.330（m,2h）,1.702-0.892(m，24h)。lc-ms：m/z=401.1[m+h]⁺。

4）中間體17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇的制備：

在100ml單口瓶中加入17-碘-雄甾-3β-醇（6.52g），二乙基3-吡啶基硼烷（2.87g，19.54mmol），四丁基氟化銨（4.26g，16.29mmol），二（三苯基膦）二氯化鈀（115mg，0.16mmol），碳酸鈉（5.18g，48.87mmol），水（25ml）和乙二醇二甲醚（65ml），氮氣保護，加熱至80℃，反應4h，tlc檢測，反應完畢。反應液降至室溫后，加入水（20ml），析出大量固體，抽濾，40℃真空干燥得到17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇（4.10g）。¹h-nmr(cdcl3)：8.472（s,1h）,8.339-8.324（d,1h）,7.732-7.702（m,1h）,7.292-7.282（m,1h）,5.991-5.982（m,1h）,3.515（d,1h）,2.124-2.040(m，4h)，1.754-1.734（m,3h）,1.711-1.684(m，6h)，1.454-1.338（m，6h），1.053-0.807(m，8h)。lc-ms：m/z=352.3[m+h]⁺。

5）還原雜質17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基的制備：

將17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇（4.00g）加入到100ml的單口瓶中，加入甲苯(45ml),醋酸酐（3.41g，33.43mmol）室溫下滴加吡啶（3.17g，40.08mmol），然后反應加熱到回流，4h后,tlc監(jiān)控，反應物完畢。冷卻至室溫，反應液中加入水（20ml）和乙酸乙酯（20ml）。分液，有機相分別用飽和氯化銨溶液（3*20ml）、飽和食鹽水（20ml）清洗。分液，有機相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，減壓濃縮，得到的粗品柱層析提純得到淺黃色固體17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基（1.02g）。¹h-nmr(cdcl3)：8.628（s,1h）,8.479-8.467（m,1h）,7.666-7.646（m,1h）,7.242-7.217（m,1h）,5.995-5.986（m,1h）,4.718（s,1h）,2.047-2.000(m，6h)，1.779-1.740（m,3h）,1.681-1.587(m，6h)，1.476-1.342（m，6h），1.066-0.900(m，8h)。lc-ms：m/z=394.7[m+h]⁺。hplc純度為94.112%。