本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種氧氟沙星的合成工藝。

背景技術(shù)：

氧氟沙星，微黃色結(jié)晶性粉末；無臭、味苦；遇光漸變色。本品在氯仿中略溶，在甲醇中微溶，在冰醋酸中易溶，在稀酸及0.1mol/l氫氧化鈉溶液中略溶。鹽酸氧氟沙星主要成分為氧氟沙星。其化學(xué)名為：(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7h-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并嗪-6-羧酸半水合物。分子式：c18h20fn3o4·1/2h2o，分子量：370.38。

隨著氧氟沙星使用的廣泛，對其的需求增長飛速，而現(xiàn)有技術(shù)的工藝路線中，因為化學(xué)合成路線長，并且未反應(yīng)完全的中間體易于氨基丙醇反應(yīng)生成雜質(zhì)，而且降低產(chǎn)率，使終產(chǎn)物含量降低。為此，我們提出了一種氧氟沙星的合成工藝。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出了一種氧氟沙星的合成工藝，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

本發(fā)明提出了一種氧氟沙星的合成工藝，包括如下步驟：

s1、選取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜的摩爾質(zhì)量比為1：1：3，并密封儲存；

s2、選取反應(yīng)器為輔助工具，按比例稱取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且將(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜，依次添加至反應(yīng)器內(nèi)，在110-150攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)4-8h，形成混合溶液；

s3、將s2中的混合溶液進(jìn)行過濾，以除去溶液內(nèi)部的顆粒物；

s4、上述反應(yīng)完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液，在60-80攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)30-45min,且烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液與混合溶液的摩爾質(zhì)量比為3：1；

s5、待s4完成后，再次向其中添加有機(jī)溶劑，并且進(jìn)行混合攪拌，減壓、回收二甲基亞砜及過量的n-甲基哌嗪，再次進(jìn)行過濾處理；

s6、殘留溶液利用90-95％乙醇進(jìn)行結(jié)晶，從而得到淡黃色結(jié)晶體，再次進(jìn)行水解反應(yīng)，生成產(chǎn)物進(jìn)行干燥后，即為(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸。

優(yōu)選的，在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸，即為氧氟沙星。

優(yōu)選的，在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液的濃度為0.1-0.4mol/l。

優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶劑為醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的摩爾質(zhì)量比為1：2：1。

優(yōu)選的，水解反應(yīng)在60-80攝氏度的條件下反應(yīng)10-20min。

優(yōu)選的，所述的反應(yīng)器在使用前需經(jīng)過消毒殺菌處理，以保證其的干凈度。

本發(fā)明減少了中間體損耗，溶劑的種類與數(shù)量的使用也明顯減少，在提高反應(yīng)收率與保證藥品質(zhì)量的同時，節(jié)約了生產(chǎn)成本，減少了三廢的排放，提高了現(xiàn)場操作環(huán)境的質(zhì)量，減少了對人體、設(shè)備的損壞，有效控制了對環(huán)境的污染。能夠有效降低了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了縮合反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例來對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實施例1

本發(fā)明提出了一種氧氟沙星的合成工藝，包括如下步驟：

s1、選取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜的摩爾質(zhì)量比為1：1：3，并密封儲存；

s2、選取反應(yīng)器為輔助工具，按比例稱取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且將(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜，依次添加至反應(yīng)器內(nèi)，在110攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)4h，形成混合溶液；

s3、將s2中的混合溶液進(jìn)行過濾，以除去溶液內(nèi)部的顆粒物；

s4、上述反應(yīng)完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液，在60攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)30min,且烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液與混合溶液的摩爾質(zhì)量比為3：1；

s5、待s4完成后，再次向其中添加有機(jī)溶劑，并且進(jìn)行混合攪拌，減壓、回收二甲基亞砜及過量的n-甲基哌嗪，再次進(jìn)行過濾處理；

s6、殘留溶液利用90％乙醇進(jìn)行結(jié)晶，從而得到淡黃色結(jié)晶體，再次進(jìn)行水解反應(yīng)，生成產(chǎn)物進(jìn)行干燥后，即為(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸。

在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸，即為氧氟沙星。

在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液的濃度為0.1mol/l。

所述的有機(jī)溶劑為醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的摩爾質(zhì)量比為1：2：1。

水解反應(yīng)在60攝氏度的條件下反應(yīng)10min。

反應(yīng)器在使用前需經(jīng)過消毒殺菌處理，以保證其的干凈度。

實施例2

本發(fā)明提出了一種氧氟沙星的合成工藝，包括如下步驟：

s1、選取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜的摩爾質(zhì)量比為1：1：3，并密封儲存；

s2、選取反應(yīng)器為輔助工具，按比例稱取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且將(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜，依次添加至反應(yīng)器內(nèi)，在120攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)5h，形成混合溶液；

s3、將s2中的混合溶液進(jìn)行過濾，以除去溶液內(nèi)部的顆粒物；

s4、上述反應(yīng)完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液，在65攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)35min,且烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液與混合溶液的摩爾質(zhì)量比為3：1；

s5、待s4完成后，再次向其中添加有機(jī)溶劑，并且進(jìn)行混合攪拌，減壓、回收二甲基亞砜及過量的n-甲基哌嗪，再次進(jìn)行過濾處理；

s6、殘留溶液利用92％乙醇進(jìn)行結(jié)晶，從而得到淡黃色結(jié)晶體，再次進(jìn)行水解反應(yīng)，生成產(chǎn)物進(jìn)行干燥后，即為(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸。

在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸，即為氧氟沙星。

在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液的濃度為0.2mol/l。

所述的有機(jī)溶劑為醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的摩爾質(zhì)量比為1：2：1。

水解反應(yīng)在65攝氏度的條件下反應(yīng)13min。

反應(yīng)器在使用前需經(jīng)過消毒殺菌處理，以保證其的干凈度。

實施例3

本發(fā)明提出了一種氧氟沙星的合成工藝，包括如下步驟：

s1、選取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜的摩爾質(zhì)量比為1：1：3，并密封儲存；

s2、選取反應(yīng)器為輔助工具，按比例稱取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且將(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜，依次添加至反應(yīng)器內(nèi)，在130攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)7h，形成混合溶液；

s3、將s2中的混合溶液進(jìn)行過濾，以除去溶液內(nèi)部的顆粒物；

s4、上述反應(yīng)完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液，在70攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)40min,且烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液與混合溶液的摩爾質(zhì)量比為3：1；

s5、待s4完成后，再次向其中添加有機(jī)溶劑，并且進(jìn)行混合攪拌，減壓、回收二甲基亞砜及過量的n-甲基哌嗪，再次進(jìn)行過濾處理；

s6、殘留溶液利用94％乙醇進(jìn)行結(jié)晶，從而得到淡黃色結(jié)晶體，再次進(jìn)行水解反應(yīng)，生成產(chǎn)物進(jìn)行干燥后，即為(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸。

在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸，即為氧氟沙星。

在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液的濃度為0.3mol/l。

所述的有機(jī)溶劑為醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的摩爾質(zhì)量比為1：2：1。

水解反應(yīng)在70攝氏度的條件下反應(yīng)16min。

反應(yīng)器在使用前需經(jīng)過消毒殺菌處理，以保證其的干凈度。

實施例4

本發(fā)明提出了一種氧氟沙星的合成工藝，包括如下步驟：

s1、選取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜的摩爾質(zhì)量比為1：1：3，并密封儲存；

s2、選取反應(yīng)器為輔助工具，按比例稱取(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜為原料，且將(s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸、n-甲基哌嗪、二甲基亞砜，依次添加至反應(yīng)器內(nèi)，在150攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)8h，形成混合溶液；

s3、將s2中的混合溶液進(jìn)行過濾，以除去溶液內(nèi)部的顆粒物；

s4、上述反應(yīng)完成后，向其中加入烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液，在80攝氏度的環(huán)境下加熱攪拌反應(yīng)45min,且烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液與混合溶液的摩爾質(zhì)量比為3：1；

s5、待s4完成后，再次向其中添加有機(jī)溶劑，并且進(jìn)行混合攪拌，減壓、回收二甲基亞砜及過量的n-甲基哌嗪，再次進(jìn)行過濾處理；

s6、殘留溶液利用95％乙醇進(jìn)行結(jié)晶，從而得到淡黃色結(jié)晶體，再次進(jìn)行水解反應(yīng)，生成產(chǎn)物進(jìn)行干燥后，即為(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸。

在上述中，在s5中的(s)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢嗪-6-羧酸，即為氧氟沙星。

在上述中，所述的烷基咪唑l-酒石酸鹽離子溶液的濃度為0.4mol/l。

所述的有機(jī)溶劑為醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的混合物，且醇苯酚、有機(jī)酸、1-二氯乙烷的摩爾質(zhì)量比為1：2：1。

水解反應(yīng)在80攝氏度的條件下反應(yīng)20min。

反應(yīng)器在使用前需經(jīng)過消毒殺菌處理，以保證其的干凈度。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。