本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制備方法，具體涉及一種卡巴他賽中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

卡巴他賽是前列腺癌的二線藥物，是一種化學(xué)半合成紫杉烷類小分子化合物。卡巴他賽的抗癌作用機(jī)制和特點(diǎn)與多西他賽相似，屬于抗微管類藥物?？ò退愅ㄟ^與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)其組裝成微管，同時(shí)可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩(wěn)定，進(jìn)而抑制細(xì)胞的有絲分裂，和間期細(xì)胞功能的發(fā)揮。其中卡巴他賽的合成需要關(guān)鍵其實(shí)化合物A，化合物A為：

現(xiàn)有專利合成的化合物A含有15％的三取代雜質(zhì)，純度只有83.2％，且該三取代雜質(zhì)難除去，收率只有52.4％。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是產(chǎn)品收率低，目的在于提供一種卡巴他賽中間體的制備方法，解決產(chǎn)品收率低的問題。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種卡巴他賽中間體的制備方法，包括以下步驟：溶劑中，在堿的作用下，將原料1與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到化合物A，所述化合物A為卡巴他賽中間體，

所述甲基化反應(yīng)中還加入有2-甲基-3-戊醇。

本發(fā)明中化合物A的制備方法與現(xiàn)有的制備方法相同，反應(yīng)原理也相同，本次發(fā)明是在反應(yīng)體系中加入一種叫做2-甲基-3-戊醇的物質(zhì)，在反應(yīng)的過程中只有化合物A的生成，抑制三取代雜質(zhì)的產(chǎn)生，從根源上減少了難去除的雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高了化合物A的純度，提高了收率。具有成本優(yōu)勢，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

所述甲基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為：-40℃～-50℃。所述溶劑采用無水四氫呋喃，堿為雙(三甲基硅基)胺基鋰，甲基化試劑為三氟甲磺酸甲酯。所述雙(三甲基硅基)胺基鋰與原料1的質(zhì)量比為：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯與原料1的質(zhì)量比為：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇與原料1的質(zhì)量比為：3.8％-18.8％。所述甲基化反應(yīng)30分鐘后向體系中依次加入鹽酸溶液、飽和NaHCO3溶液，體系分層，提取有機(jī)層，對有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮得到白色固體，用水洗滌白色固體后得化合物A。本發(fā)明中對溶劑、堿、甲基化劑的優(yōu)選，堿、甲基化劑、2-甲基-3-戊醇分別與原料1的質(zhì)量比的優(yōu)選，均是在現(xiàn)有制備方法的基礎(chǔ)上，經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)得出的優(yōu)選值。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

1、本發(fā)明一種卡巴他賽中間體的制備方法，在反應(yīng)體系中加入一種叫做2-甲基-3-戊醇的物質(zhì)，在反應(yīng)的過程中只有化合物A的生成，抑制三取代雜質(zhì)的產(chǎn)生，從根源上減少了難去除的雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高了化合物A的純度，提高了收率；

2、本發(fā)明一種卡巴他賽中間體的制備方法具有成本優(yōu)勢，本發(fā)明通過提高產(chǎn)品的收率節(jié)約了原料及制備過程中的各種助劑等；

3、本發(fā)明一種卡巴他賽中間體的制備方法制備工藝簡單，本發(fā)明并未改變現(xiàn)有的制備原理，不會對制備人員造成技術(shù)上的改變。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實(shí)施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。

實(shí)施例1

本發(fā)明一種卡巴他賽中間體的制備方法，包括以下步驟：溶劑中，在堿的作用下，將原料1與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到化合物A，所述化合物A為卡巴他賽中間體，

所述甲基化反應(yīng)中還加入有2-甲基-3-戊醇。所述甲基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為：-40℃～-50℃。所述溶劑采用無水四氫呋喃，堿為雙(三甲基硅基)胺基鋰，甲基化試劑為三氟甲磺酸甲酯。所述雙(三甲基硅基)胺基鋰與原料1的質(zhì)量比為：67.5％-68％，所述三氟甲磺酸甲酯與原料1的質(zhì)量比為：66.0％-66.4％，2-甲基-3-戊醇與原料1的質(zhì)量比為：3.8％-18.8％。所述甲基化反應(yīng)30分鐘后向體系中依次加入鹽酸溶液、飽和NaHCO3溶液，體系分層，提取有機(jī)層，對有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮得到白色固體，用水洗滌白色固體后得化合物A。

本發(fā)明中化合物A的制備方法與現(xiàn)有的制備方法相同，反應(yīng)原理也相同，本次發(fā)明是在反應(yīng)體系中加入一種叫做2-甲基-3-戊醇的物質(zhì)，在反應(yīng)的過程中只有化合物A的生成，抑制三取代雜質(zhì)的產(chǎn)生，從根源上減少了難去除的雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高了化合物A的純度，提高了收率。具有成本優(yōu)勢，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

實(shí)施例2

基于實(shí)施例1，本實(shí)施例優(yōu)選三氟甲磺酸甲酯與原料1的質(zhì)量比為66.2％，雙(三甲基硅基)胺基鋰與原料1的質(zhì)量比為：67.6％，2-甲基-3-戊醇與原料1的質(zhì)量比為：3.8％，具體實(shí)施方式為：反應(yīng)器中加入5g原料1，無水四氫呋喃50g，所得溶液降溫至-40℃～-50℃，將3.38g雙(三甲基硅基)氨基鋰緩慢滴加到反應(yīng)液中，30分鐘后將0.19g 2-甲基-3-戊醇直接加入到反應(yīng)體系，3.31g三氟甲磺酸甲酯用10g四氫呋喃稀釋后滴加到反應(yīng)液中，用時(shí)15分鐘。滴加完畢后，繼續(xù)在-40℃～-50℃體系中反應(yīng)30min；加入1M鹽酸溶液40g，攪拌20min后，加入飽和碳酸氫鈉溶液33g，攪拌5min。分層，有機(jī)層減壓濃縮，得到白色固體，用水洗滌可得化合物A4.05g，含三取代雜質(zhì)3％，產(chǎn)品收率為77.12％。

實(shí)施例3

與實(shí)施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇與原料1的質(zhì)量比為：7.6％，可得化合物A4.37，含三取代雜質(zhì)0.5％，收率為83.51％。

實(shí)施例4

與實(shí)施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇與原料1的質(zhì)量比為：15％，可得化合物A4.97g，含三取代雜質(zhì)0.01％，收率為：94.60％。

實(shí)施例5

與實(shí)施例2不同的是，2-甲基-3-戊醇與原料1的質(zhì)量比為：18.8％，可得化合物A4.54g，含三取代雜質(zhì)0.01％，收率86.37％。

綜合實(shí)施例2-實(shí)施例5，加入2-甲基-3-戊醇后的產(chǎn)品收率均高于現(xiàn)有方法中生產(chǎn)出的產(chǎn)品，并且2-甲基-3-戊醇與原料1的質(zhì)量比最優(yōu)為15％。

以上所述的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。