本分案申請是基于申請?zhí)枮?01080059517.8，申請日為2010年11月23日，發(fā)明名稱為“用于制備固體形式的釓貝葡胺絡(luò)合物的方法”的原始中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及通過噴霧干燥方法制備固體形式的多氨基多羧酸(polycarboxylic)釓絡(luò)合物(complex)的方法。本發(fā)明的方法能夠收集固體形式的釓貝葡胺絡(luò)合物，所述絡(luò)合物可以用作例如診斷成像領(lǐng)域中的造影劑。
背景技術(shù)：
造影劑(contrastmedia)是在醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域中用于增強(qiáng)體內(nèi)的結(jié)構(gòu)或流體的反差的物質(zhì)。在目前采用的成像技術(shù)中，磁共振成像(mri)是最相關(guān)的技術(shù)之一，這是由于它的效力和安全性，且在該方面，在最近數(shù)十年中已經(jīng)開發(fā)出幾種造影劑。所述mri造影劑主要包括與環(huán)狀的或無環(huán)的多氨基羧酸螯合物(poliamminocarboxylicchelate)絡(luò)合的順磁金屬(通常是釓)。所述順磁絡(luò)合物的實(shí)例是gd-dtpa、gd(hp-do3a)和gd-bopta。具體地，下述式i的該后一種物質(zhì)的生理學(xué)上相容的鹽(即二葡甲胺鹽(dimegluminesalt)，參見themerckindex,第xii版,2001,nr4344)也稱作釓貝葡胺絡(luò)合物，代表最常用的mri造影劑之一(在商業(yè)上稱作
例如，如在ep0230893中所公開地，得到
必須指出，，對于造影劑而言以及一般對于藥用化合物而言，純度是一個(gè)關(guān)鍵性的問題。具體地，對于要注射的藥用化合物而言，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上是非常嚴(yán)格的，以完全滿足所有主管當(dāng)局的要求。
因此，在成像領(lǐng)域，必須以純的、穩(wěn)定的且方便的物理形式制備造影劑，且在大多數(shù)情況下，這代表任何生產(chǎn)商必須面對的關(guān)鍵點(diǎn)和挑戰(zhàn)。合適的物理形式應(yīng)當(dāng)是例如這樣的形式：首先，其允許以準(zhǔn)備施用的最終形式可靠地且實(shí)用地回收化合物，從而確保產(chǎn)品的安全的且長期的貯存。
在這方面，且每當(dāng)可行時(shí)，化學(xué)化合物的固體形式通常是優(yōu)選的。實(shí)際上，當(dāng)以液體或油形式或以其溶液或懸浮液形式得到產(chǎn)品時(shí)，進(jìn)一步采用幾種分離和純化技術(shù)來將這樣的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的固體形式(參見例如，huang等人,advanceddrugdeliveryreviews；2004；56；321-334)。
在已知的方法中，從適當(dāng)?shù)娜芤褐羞x擇性地沉淀、蒸發(fā)溶劑、冷凍干燥和從合適的有機(jī)溶劑中或從溶劑混合物中結(jié)晶，是在該范圍內(nèi)廣泛使用的方法的一些實(shí)例(參見例如:tumj；2001,59(3),53-59和palermo等人chemicalreviews；1968；第60卷；65-93)。
當(dāng)希望或需要最終的固體形式的化學(xué)化合物時(shí)，例如為了可加工性原因或?yàn)榱酥苽浞奖愕墓腆w藥物劑型，目前以實(shí)驗(yàn)臺至工業(yè)規(guī)模單獨(dú)地或甚至以它們的任意組合采用所引用的方法。通常，進(jìn)行過濾和最終的干燥步驟(通常在減壓下)，以便收集選擇的產(chǎn)物作為干固體(關(guān)于一般參考，參見takashi等人journalofthesocietyofpowderedtechnology,2006；第43卷；第12期；882-889)。
噴霧干燥技術(shù)代表上述方法的替代性方法，其中通過噴霧干燥器裝置，從它們的適當(dāng)溶液(通常，水溶液)或懸浮液開始收集固體化合物。但是，該技術(shù)具有一些缺點(diǎn)，特別當(dāng)應(yīng)用于具有特定化學(xué)特性的分子(例如，有機(jī)絡(luò)合物等)時(shí)。實(shí)際上，可能觀察到一些結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)物理變化，包括多形變化、溶劑化物形成或甚至不希望的玻璃狀形式的產(chǎn)物以及其它(關(guān)于一般參考，參見例如，corrigan等人,thermochimicaacta248；1995；245-258)。
我們現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對釓貝葡胺絡(luò)合物的適當(dāng)液體組合物進(jìn)行噴霧干燥方法時(shí)，可以方便地以高的且可再現(xiàn)的產(chǎn)率收集如此得到的固體形式，并且值得注意的是，所述固體形式基本上維持起始液體組合物的規(guī)范(甚至當(dāng)后者預(yù)期用于施用時(shí))，因此符合為了安全性原因所要求的限制和規(guī)范。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種用于制備固體形式的釓貝葡胺化合物的方法，其特征在于，所述化合物的液體組合物經(jīng)歷噴霧干燥方法。
優(yōu)選地，所述液體組合物是水性組合物，更優(yōu)選水溶液，其具有至少0.2m、更優(yōu)選0.25m至0.6m的濃度。
將所述液體組合物送料至噴霧干燥裝置，并優(yōu)選地通過使用氣動霧化噴嘴或壓力噴嘴進(jìn)行霧化。所述液體組合物的進(jìn)料速率取決于裝置的類型和規(guī)模；作為一個(gè)實(shí)例，且根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，它設(shè)定在約5g/min至約13g/min(在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模裝置上)、約2.5-8kg/h(在中試裝置規(guī)模(pilotplantscale)上)和約30-80kg/h(在工業(yè)規(guī)模裝置上)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選地在噴霧干燥裝置的140℃至280℃的入口溫度(t-入口)進(jìn)行，而出口溫度(t-出口)具有70℃至120℃的值。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及固體形式的釓貝葡胺，其可通過本發(fā)明的噴霧干燥方法得到。優(yōu)選地，如此得到的固體形式是粉末，所述粉末具有約1μm至約200μm、甚至更優(yōu)選約20μm至70μm的平均粒度。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一套部件(kitofparts)，其包括根據(jù)本發(fā)明的方法作為固體得到的釓貝葡胺以及生理學(xué)上可接受的水性載體。
最后，且根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于制備固體形式的bopta配體的方法，其特征在于噴霧干燥所述化合物的液體溶液。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明涉及一種用于制備固體形式的式(i)釓貝葡胺化合物的方法，
所述方法包括：噴霧干燥所述化合物的液體組合物。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在所述噴霧干燥裝置中，對含有式i活性成分的液體組合物進(jìn)行：
i)霧化步驟，
ii)通過使用在選定溫度的干燥氣體的并流，在噴霧干燥室內(nèi)的干燥操作，和最后
iii)如此形成的顆粒的收集步驟。
除非另外提供，術(shù)語“固體形式”表示沒有溶解或懸浮于任何媒介物中。
術(shù)語“霧化方法”意圖指示微粒的形成，通常是以微滴等形式。“微?！笔侵妇哂屑s10μm至600μm的平均粒徑的顆粒。
術(shù)語“并流”表示，其中噴灑的組合物和干燥氣體在相同方向穿過干燥器的過程，而術(shù)語“液體組合物”表示，選擇的化合物在任何適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)(包括例如有機(jī)和無機(jī)溶劑及其混合物)中的溶液或懸浮液。
除了別的以外，所述溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例是水性系統(tǒng)，諸如純化水(例如去礦物質(zhì)的水、蒸餾水或去離子水等)，或水和水可混溶的溶劑的混合物。水可混溶的溶劑的實(shí)例是，例如，極性溶劑，包括、但不限于低級(例如c1-c4)醇、丙酮等。優(yōu)選地，所述液體組合物是水性組合物，更優(yōu)選水，甚至更優(yōu)選純化水。
式i的釓貝葡胺以任意適當(dāng)?shù)牧看嬖谟谏鲜鲆后w組合物中，例如，以至于防止噴嘴阻塞。優(yōu)選的濃度是至少0.2m，更優(yōu)選約0.25m至約0.6m，更優(yōu)選約0.45m至約0.55m(m表示溶液的摩爾濃度)。
更詳細(xì)地，在本發(fā)明的方法中，所述液體組合物優(yōu)選地以15℃至40℃、更優(yōu)選約20℃至約25℃的溫度進(jìn)料至裝置，并根據(jù)上述步驟i)，在噴霧干燥器室中進(jìn)行霧化過程，其中使用已知的霧化裝置(位于例如所述室的頂部)。合適的霧化裝置的實(shí)例包括壓力噴嘴、旋轉(zhuǎn)式噴嘴或氣動霧化噴嘴以及其它。特別優(yōu)選的是氣動霧化噴嘴或壓力噴嘴。
關(guān)于液體組合物進(jìn)料速率，就實(shí)驗(yàn)室規(guī)模裝置而言，優(yōu)選的值是約5-13g/min，更優(yōu)選約8-10g/min，而在中試裝置采用本發(fā)明的方法的情況下，進(jìn)料速率可以是2500-8000g/h，優(yōu)選約2800-3200g/h，而在工業(yè)裝置的情況下，進(jìn)料速率的范圍可以是30-80kg/h，優(yōu)選35-45kg/h。
“實(shí)驗(yàn)室規(guī)模”意圖表示最多約1kg的化合物的量，而術(shù)語“中試裝置”表示通常為1kg-10kg的量，“工業(yè)裝置”表示通常超過10kg的量。
然后通過使用干燥氣體的并流，在所述裝置中干燥如此霧化的液體組合物，所述干燥氣體在本領(lǐng)域中用于類似的操作，例如，空氣或氮?dú)?。根?jù)本發(fā)明，氣體的入口溫度(在本文中稱作t-入口)是約140℃至280℃，優(yōu)選地所述入口溫度是160℃至200℃。
因此，氣體的出口溫度(在本文中稱作t-出口)是約70℃至約120℃。
最后，優(yōu)選地通過穿過旋風(fēng)分離器，以高轉(zhuǎn)化率(最高98％)和在約0.7％至約5.5％(通過karlfisher滴定來計(jì)算，在本文中稱作kf)之間的殘余水含量，回收固體形式的釓貝葡胺，如在下文的實(shí)驗(yàn)部分中所詳述。
通過使用選自下述的噴霧干燥裝置或設(shè)備，可以進(jìn)行所述方法：可商業(yè)得到的那些，例如，labplantsd04噴霧干燥器，或者在工業(yè)規(guī)模量的情況下，mobileminortm中試裝置。
關(guān)于原料，如在例如ep0230893(braccoindchimica)中所公開的，通過使作為配體的多氨基羧酸衍生物4-羧基-5,8,11-三(羧甲基1)-1-苯基-2-氧雜-5,8,11-三氮雜十三烷-13-酸(bopta)與gd2o3和n-甲基-葡糖胺(葡甲胺)反應(yīng)，可以容易地制備釓貝葡胺的液體組合物。
gd2o3和葡甲胺都是可商業(yè)得到的，例如從sigma-aldrich(分別是pn278513和m9179)商業(yè)得到，而bopta配體可以根據(jù)普通從業(yè)人員已知的方法來制備，例如在wo2007/031390(braccoimagingspa)中公開的方法。
值得指出的是，本發(fā)明的通過噴霧干燥來制備釓貝葡胺的方法對于工業(yè)規(guī)模而言是特別有利的，因?yàn)閲婌F干燥的形式可以通過使用水作為溶劑來得到，所述水容易操作，并且基本上不需要麻煩健康或安全性預(yù)防措施。最后，總過程時(shí)間也是非常方便的；例如，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模裝置的情況下，噴霧干燥方法允許得到最多6-7g/min的固體釓貝酸鹽，而在工業(yè)規(guī)模裝置的情況下，可以得到最多40kg/h。
從下文的實(shí)驗(yàn)部分(具體地參見實(shí)施例2:對比實(shí)施例)顯而易見，本發(fā)明的方法有利地能夠制備合適的固體形式的釓貝葡胺，其固體形式不同于使用其它常用方法可得到的固體形式，所述其它常用方法產(chǎn)生具有不利的操作、可加工性(樹膠狀的、粘性的或玻璃狀的固體)和極低回收產(chǎn)率的固體形式，這是由于它們的收集需要麻煩的且費(fèi)時(shí)的操作。
因此，且根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通過本發(fā)明的噴霧干燥方法可得到的釓貝葡胺的噴霧干燥的形式。
本發(fā)明的固體形式具體地呈現(xiàn)特有的特征，諸如良好的流動性、良好的穩(wěn)定性(當(dāng)適當(dāng)儲存時(shí)，即在惰性氣氛下，最多2年)和良好的濕潤性和溶解速率(甚至在室溫，所述固體形式在非常短的時(shí)間段(例如幾秒)內(nèi)可溶于水中)以及受控的平均粒度(使用激光散射技術(shù)來測量，并用d(v,0.5)來指示，d(v,0.5)表示群體中的50％的當(dāng)量直徑，表示為體積分布)。
實(shí)際上，通過使用上面公開的噴霧干燥方法的操作條件的優(yōu)選范圍，得到的固體形式的釓貝葡胺的特征在于，它是具有1μm至200μm粒度的穩(wěn)定的水溶性的粉末。
優(yōu)選地，通過在100℃至250℃的入口溫度噴霧干燥濃度為0.2m-0.8m的釓貝酸鹽溶液，可以得到粉末化的釓貝酸鹽，作為具有10μm至150μm粒度的粉末。
甚至更優(yōu)選地，噴霧干燥的釓貝酸鹽作為具有約20μm至約70μm粒度的粉末得到。
所述范圍可方便地得到，優(yōu)選地使用壓力噴嘴在160℃至180℃的入口溫度噴霧干燥濃度為0.45m-0.55m的釓貝酸鹽溶液。甚至更進(jìn)一步，通過本發(fā)明的方法得到的固體產(chǎn)品顯示出高的最終質(zhì)量(最高99.9％的純度，根據(jù)hplc數(shù)據(jù))，這是因?yàn)樵谡麄€(gè)過程中沒有檢測到雜質(zhì)形成或熱降解，以及優(yōu)良的水溶解速率。就這一方面而言，必須指出，根據(jù)本發(fā)明得到的粉末化的釓貝酸鹽具有最佳的溶散度特征，1g產(chǎn)品在室溫(即在20℃至30℃的溫度)需要小于1ml水，可以容易地在小于1分鐘內(nèi)發(fā)生。
每當(dāng)需要時(shí)，使用本領(lǐng)域已知的預(yù)防措施(例如保護(hù)性包裝諸如防潮袋)，可以適當(dāng)?shù)貎Υ婀腆w產(chǎn)品，令人滿意地避免副產(chǎn)物的形成或所述固體的物理-化學(xué)性質(zhì)的變化。在該方面，已經(jīng)觀察到，如此得到的粉末狀的固體形式可以方便地儲存甚至2年，保持需要的純度和最初的物理性質(zhì)，諸如顏色、溶解度等。本發(fā)明的固體形式可以容易地用于制備藥物組合物，諸如要用作mri造影劑的可注射制劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，將通過本發(fā)明的方法得到的式i的固體釓貝葡胺包裝在雙組分試劑盒中，優(yōu)選地用于通過注射來施用。所述試劑盒可以包括第一容器和第二容器，所述第一容器裝有噴霧干燥的釓貝葡胺，所述第二容器裝有生理學(xué)上可接受的水性載體。合適的載體的實(shí)例是：水，通常是無菌的、無熱原的水(也通常稱作注射用水)，水溶液諸如鹽水(其可以有利地進(jìn)行平衡，使得用于注射的終產(chǎn)物不是低滲的)，或一種或多種張度調(diào)節(jié)物質(zhì)(諸如鹽類或糖類、糖醇、二醇類或其它非離子型多元醇物質(zhì)(例如葡萄糖、蔗糖、甘油、二醇類等))的水溶液。所述雙組分試劑盒可以包括2個(gè)分開的容器或一個(gè)雙室容器。在前一種情況下，所述容器優(yōu)選地是常規(guī)的隔膜密封瓶，其中裝有固體殘余物的瓶用隔膜密封，使用任選地預(yù)裝填的注射器可以穿過所述隔膜注射液體載體。在這樣的情況下，用作第二種組分的容器的注射器隨后也用于注射造影劑。在后一種情況下，所述雙室容器優(yōu)選地是雙室注射器，并且一旦已經(jīng)重構(gòu)固體并隨后適當(dāng)?shù)鼗旌匣蜉p輕搖動，所述容器可以直接地用于注射造影劑。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及試劑盒的制備，其中所述第一容器裝有根據(jù)上述方法噴霧干燥的釓貝葡胺的等分試樣，隨后與裝有適當(dāng)溶劑的等分試樣的第二容器相組合，以實(shí)現(xiàn)一套部件實(shí)施方案，其準(zhǔn)備好用于制備可注射的造影劑。
甚至更進(jìn)一步，且根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于制備固體形式的4-羧基-5,8,11-三(羧甲基1)-1-苯基-2-氧雜-5,8,11-三氮雜十三烷-13-酸(bopta配體,參見下面的式ii)的方法，其特征在于，噴霧干燥所述化合物的液體組合物。
在這方面，本領(lǐng)域已知如下制備固體形式的bopta：從丙酮/水中多次結(jié)晶，隨后在色譜樹脂上洗脫，如例如在wo2007/031390(braccoimagingspa)中所公開。具體地，所述方法預(yù)見到：首先分離濕固體bopta，然后在受控溫度下進(jìn)行最終的干燥步驟，以得到最終的固體產(chǎn)品，其具有令人滿意的溶劑含量。
或者，我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以如下分離方便干燥的固體形式的bopta：將前述濕固體bopta溶解在水性媒介物中，從而得到水性液體組合物，并對所述組合物進(jìn)行噴霧干燥方法。如此，可以在短時(shí)間范圍內(nèi)容易地收集干燥的固體bopta，避免以前報(bào)道的干燥步驟。
除非另外提供，基本上使用與以前關(guān)于釓貝葡胺噴霧干燥所述相同的裝置和條件，可以方便地執(zhí)行所述方法。
類似地，術(shù)語“液體組合物”在本發(fā)明的該進(jìn)一步方面具有與上面相同的含義，即選擇的化合物(在該情況下，bopta)在如前所述的任意適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中的溶液或甚至懸浮液。
因此，通過將根據(jù)wo2007/031390(braccoimagingspa)得到的濕的bopta溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中，可以得到適用于噴霧干燥方法的bopta液體組合物，在以前關(guān)于釓貝葡胺噴霧干燥方法預(yù)見到所述溶劑系統(tǒng)。
因而，可以如下分離固體bopta：在優(yōu)選地選自約120℃至160℃的裝置入口溫度和約60℃至95℃的出口溫度，噴霧干燥對應(yīng)的液體溶液，所述溶液的濃度優(yōu)選地在7％w/w至14％w/w范圍內(nèi)(其中％w/w表示化合物相對于總組合物的質(zhì)量的質(zhì)量百分比)。
所述液體組合物的進(jìn)料速率優(yōu)選地選自約1200g/h至2400g/h，進(jìn)料溫度范圍為大約40℃至50℃，使用例如mobileminortm中試裝置。
收集的固體bopta可以方便地用于例如制備順磁絡(luò)合物，例如用于制備以前所述的釓貝葡胺，這通過本領(lǐng)域已知的和以前報(bào)道的方法來實(shí)現(xiàn)。
如在下文的實(shí)驗(yàn)部分中所述，所有得到的數(shù)據(jù)清楚地支持本發(fā)明的方法的一致性和可靠性，所述方法預(yù)期用于制備固體形式的式i的釓貝葡胺，其中噴霧干燥對應(yīng)的液體，優(yōu)選水溶液。此外，通過本發(fā)明的方法得到的固體形式具有特有的特征(例如高的穩(wěn)定性、純度和溶解速率)，所述特征容易地允許它的分離和貯存以及將它包含在藥用試劑盒中?，F(xiàn)在，將通過在下述實(shí)驗(yàn)部分中報(bào)道的實(shí)施例來更詳細(xì)地例證本發(fā)明，無意限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)部分
實(shí)施例1:通過噴霧干燥得到的固體形式的釓貝葡胺(式i)
采用的噴霧干燥裝置：
labplantsd04噴霧干燥器，具有并流，且配有氣動霧化噴嘴。
mobileminortm中試裝置，具有并流，且配有氣動霧化噴嘴或壓力噴嘴。
sd12.5尺寸裝置，具有并流，且配有壓力噴嘴。
釓貝葡胺，一般噴霧干燥方法。
通過氣動霧化噴嘴或壓力噴嘴(其位于室頂處)，將在室溫的溶液進(jìn)料給噴霧干燥裝置，并在室中霧化。
同時(shí)，將熱空氣流吹入室中，以干燥霧化的顆粒。
隨后，通過旋風(fēng)分離器收集，從排出的空氣流中分離出如此產(chǎn)生的粉末。
將固體收集在位于室底處的樣品收集器中。
測試不同的條件(實(shí)施例1a-g)，以優(yōu)化過程變量，也支持本發(fā)明的方法的可靠性。
實(shí)施例1a
使用下述參數(shù)，將842g0.485m的式i釓貝葡胺水溶液進(jìn)料給labplantsd04：
t-入口160℃
t-出口87℃
進(jìn)料速率8g/min
得到310g釓貝葡胺，為白色粉末(產(chǎn)率85％；kf2.23％)。
實(shí)施例1b
使用下述參數(shù)，將804g0.530m的式i釓貝葡胺水溶液進(jìn)料給labplantsd04：
t-入口160℃
t-出口88℃
進(jìn)料速率8.8g/min
得到333g釓貝葡胺，為白色粉末(產(chǎn)率91％；kf1.74％)。
實(shí)施例1c
使用下述參數(shù)，將790g0.348m的式i釓貝葡胺水溶液進(jìn)料給labplantsd04：
t-入口160℃
t-出口88℃
進(jìn)料速率5.9g/min
得到208g釓貝葡胺，為白色粉末(產(chǎn)率81.5％；kf1.36％)。
實(shí)施例1d
使用下述參數(shù)，將608g0.535m的式i釓貝葡胺水溶液進(jìn)料給labplantsd04：
t-入口195℃
t-出口95℃
進(jìn)料速率6.1g/min
得到232g釓貝葡胺，為白色粉末(產(chǎn)率83.4％；kf2.95％)。
實(shí)施例1e
使用下述參數(shù)，將1300g0.5m的式i釓貝葡胺水溶液進(jìn)料給mobileminortm中試裝置：
t-入口190℃
t-出口100℃
進(jìn)料速率3.9kg/h
得到406.1g釓貝葡胺，為白色粉末(產(chǎn)率97％；kf2.6％)。
實(shí)施例1f
使用下述參數(shù)，將1500g0.5m的式i釓貝葡胺水溶液進(jìn)料給mobileminortm中試裝置：
t-入口150℃
t-出口80℃
進(jìn)料速率3.0kg/h
得到608.3g釓貝葡胺，為白色粉末(產(chǎn)率94％；kf2.2％)。
實(shí)施例1g
使用下述參數(shù)，將198kg0.48m的式i釓貝葡胺水溶液進(jìn)料給噴霧干燥器sd12.5尺寸裝置：
t-入口170℃
t-出口100℃
進(jìn)料速率40.0kg/h
得到75.6kg釓貝葡胺，為白色粉末(產(chǎn)率91％；kf1.7％)。
根據(jù)實(shí)施例1a-g得到的粉末化的釓貝酸鹽可以在非常短的時(shí)間段(如在上述的描述中所指出的)內(nèi)，容易地溶解在水溶液中。
實(shí)施例2:對比實(shí)施例
通過替代方法得到的固體形式的式i的釓貝葡胺
對比實(shí)施例2a:通過水蒸發(fā)進(jìn)行分離
在1l反應(yīng)器中，在50℃攪拌bopta(73.5g；143mmol)、n-甲基-葡糖胺(53.0g；271mmol)和水(700ml)，直到完全溶解。加入gd2o3(26.15g；72.1mmol)，并將懸浮液在80℃攪拌75min。在結(jié)束時(shí)，過濾混合物，調(diào)節(jié)ph至7，并在真空下蒸發(fā)溶液，得到粘性的膠樣殘余物。
在25℃在真空(1mmhg)下用p2o5干燥殘余物，得到玻璃狀的硬固體，其難以收集，且在有些情況下，難以重新溶解，這是由于它的硬度。
對比實(shí)施例2b:通過低壓凍干法進(jìn)行分離
使用christalpha1-4冷凍干燥器，將100ml0.5m釓貝葡胺水溶液(根據(jù)在對比實(shí)施例2a中所述的方法制備)低壓凍干24h，得到玻璃狀的固體，所述固體的回收是麻煩的和不合算的，特別是當(dāng)應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模量時(shí)。
對比實(shí)施例2c:通過沉淀進(jìn)行分離
將5ml0.5m釓貝葡胺溶液(根據(jù)在對比實(shí)施例2a中所述的方法制備)逐滴加入在攪拌下在室溫的100ml2-丙醇中。
通過在反應(yīng)器中沉淀，得到粘性的樹膠狀的固體，所述固體的回收是有問題的和討厭的，這是由于固體形式的不利稠度。
對比實(shí)施例2d:通過沉淀進(jìn)行分離
將4ml0.5m釓貝葡胺溶液(根據(jù)在對比實(shí)施例2a中所述的方法制備)逐滴加入保持在攪拌下在室溫的100ml乙醇中。
通過沉淀，得到白色樹膠狀的固體，但是在該情況下，所述固體的回收也是有問題的和討厭的，這是由于固體形式的不利稠度。
實(shí)施例3:通過噴霧干燥得到的固體形式的bopta配體(式ii)
噴霧干燥裝置：
mobileminortm中試裝置，具有并流，且配有氣動霧化噴嘴或壓力噴嘴
bopta一般噴霧干燥方法
已經(jīng)遵循與上述釓貝葡胺噴霧干燥方法相同的一般規(guī)程。
將在約45-50℃溫度的bopta配體的水性懸浮液或溶液進(jìn)料給噴霧干燥器，所述噴霧干燥器具有空氣并流，并配有氣動霧化噴嘴。
通過將適當(dāng)量的濕固體bopta溶解在水性媒介物中，得到bopta配體的水性懸浮液或溶液。通過與在前述的wo2007/031390中公開的方法類似地操作，得到濕固體bopta。
作為一般參照，將452gn-[2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基]-o-(苯基甲基)絲氨酸的羧化物鈉鹽的水溶液(0.43mol)裝入含有92ml水的3l容器中。將該溶液加熱至55℃，并與356g80％溴乙酸水溶液反應(yīng)。用30％(w/w)氫氧化鈉溶液保持ph在11-12。在55℃和ph11-12，在約5h時(shí)結(jié)束反應(yīng)。將該溶液冷卻至25℃，并用34％hcl調(diào)節(jié)ph至5.5，從而產(chǎn)生標(biāo)題化合物的水溶液，將其在色譜樹脂上洗脫，濃縮，酸化，并隨后結(jié)晶。過濾后，將得到的濕固體溶解于適當(dāng)量的水中，然后進(jìn)行噴霧干燥方法，以得到最終的干燥的固體bopta。
實(shí)施例3a
使用下述參數(shù)，在50℃將920g14.0％(w/w)bopta溶液進(jìn)料給mobileminortm中試裝置：
t-入口160℃
t-出口73℃
進(jìn)料速率2400g/h
得到121.5gbopta，為白色粉末(產(chǎn)率94％；kf1.5％)。
實(shí)施例3b
使用下述參數(shù)，在45℃將930gbopta懸浮液(14％w/w)進(jìn)料給mobileminortm中試裝置：
t-入口140℃
t-出口72℃
進(jìn)料速率1750g/h
得到93.8gbopta，為白色粉末(產(chǎn)率72％；kf1.9％)。