本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及丹皮酚肟醚類化合物及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用。該類化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制備心腦血管疾病的治療藥物。本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

心腦血管疾病具有極高的致死率或致殘率，嚴(yán)重危害人類的生命健康。研究表明，心腦血管疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，動脈粥樣硬化(As)為其主要的病理基礎(chǔ)(中外醫(yī)療，2011(12):184.)。血栓的形成與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，是動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一。中藥治療心腦血管疾病歷史悠久，臨床上采用活血化瘀法治療心腦血管疾病等取得了令人矚目的進(jìn)展。從中藥中尋找新藥或先導(dǎo)化合物的研究是當(dāng)前國內(nèi)外創(chuàng)制新藥的重要研究方向和非常活躍的研究領(lǐng)域。丹皮酚(Paeonol,Pae)是中藥牡丹皮的主要活性成分，具有廣泛的藥理活性，包括抗血小板聚集、抗菌、消炎、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤和抗過敏(Bioorg Med Chem,2005,13(21):5996-6001.)等作用，臨床上用于痛癥和皮膚疾病的治療。研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚具有一定的抗血小板聚集作用，在動脈粥樣硬化(AS)進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用(中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1996,16(3):187-9)，有望成為良好的心腦血管疾病的治療藥物。但由于丹皮酚具有易升華、水溶性差及在體內(nèi)代謝速率較快等不足(Chin Med Mat,2007,38:4-6)，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。

以中藥活性成分為先導(dǎo)化合物，結(jié)合結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系和代謝研究進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和類似物合成，以提高藥效，降低毒性，改善藥物理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)已經(jīng)成為新藥創(chuàng)制的重要途徑。本發(fā)明以丹皮酚為先導(dǎo)化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，希望解決其存在的不足，以獲得具有臨床應(yīng)用價(jià)值的心腦血管疾病治療藥物。丹皮酚體內(nèi)代謝速率較快可能與其酚羥基有關(guān)，為此，我們對其酚羥基進(jìn)行醚化，以提高其代謝穩(wěn)定性，同時克服丹皮酚易升華的不足。有研究表明，肟或肟醚類衍生物具有廣泛的生物活性，部分肟醚類衍生物具有良好的抗血小板聚集作用，如臨床藥物利多格雷等(Eur J Vasc Endovasc,2000,19(2):162-168.)。鑒于此，本發(fā)明在丹皮酚羥基醚化的基礎(chǔ)上，以其酮羰基為修飾位點(diǎn)，與鹽酸羥胺反應(yīng)形成肟，利用肟羥基與不同的胺基醇成醚，設(shè)計(jì)、合成了一系列具有抗血小板聚集作用的丹皮酚肟醚衍生物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明首次公開了一類具有抗血小板聚集活性的丹皮酚肟醚類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及其醫(yī)藥用途。實(shí)驗(yàn)證明，該類化合物克服了丹皮酚易升華的不足，水溶性比丹皮酚好，且具有良好的抗血小板聚集活性，因此，它們可用于治療心腦血管系統(tǒng)的疾病。

本發(fā)明公開的化合物是通式Ⅰ所示的丹皮酚肟醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中n為1～6的整數(shù)；

R代表NR¹R²；R¹和R²可相同或不同，并且彼此獨(dú)立地代表氫原子、C₁-C₆烷基、芳烴基、(CH₂)_n-NR³R⁴,其中n＝1-6、或R¹和R²與其所連接的氮原子一起形成五至七元脂肪雜環(huán)，該環(huán)基可任意地由下述相同或不同的取代基單取代至五取代，所述取代基包括：C₁-C₆烷基、芳烴基、羥基或羥基-(C₁-C₆)烷基；

R³和R⁴可相同或不同，并且彼此獨(dú)立地代表氫原子或C₁-C₆烷基。

進(jìn)一步地，通式I所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：

n為2～6的整數(shù)；

R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、苯胺基、芐胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、四氫吡咯基、哌啶基、嗎啡啉基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-芐基哌嗪基或4-羥乙基哌嗪基。

更進(jìn)一步地，通式I所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：

n為2～6的整數(shù)；

R代表2-乙胺基乙胺基、芐胺基、苯乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、四氫吡咯基、哌啶基、嗎啡啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-芐基哌嗪基或4-羥乙基哌嗪基。

具體來說，通式I所述化合物優(yōu)選自下列化合物：

乙基丹皮酚肟2-[(2-乙胺基乙基)氨基]乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-芐胺基乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-二甲胺基乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-(1-嗎啡啉基)乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-[(4-芐基)-1-哌嗪基]乙基醚；

乙基丹皮酚肟2-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]乙基醚；

乙基丹皮酚肟3-[(2-乙胺基乙基)氨基]丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-芐胺基丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-二甲胺基丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-(1-嗎啡啉基)丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-[(4-芐基)-1-哌嗪基]丙基醚；

乙基丹皮酚肟3-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]丙基醚；

乙基丹皮酚肟4-[(2-乙胺基乙基)氨基]丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-芐胺基丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-二甲胺基丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-(1-嗎啡啉基)丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-[(4-芐基)-1-哌嗪基]丁基醚；

乙基丹皮酚肟4-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]丁基醚；

乙基丹皮酚肟5-[(2-乙胺基乙基)氨基]戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-芐胺基戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-二甲胺基戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-(1-嗎啡啉基)戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-(1-哌嗪基)戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-[(4-芐基)-1-哌嗪基]戊基醚；

乙基丹皮酚肟5-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]戊基醚；

乙基丹皮酚肟6-[(2-乙胺基乙基)氨基]己基醚；

乙基丹皮酚肟6-芐胺基己基醚；

乙基丹皮酚肟6-二甲胺基己基醚；

乙基丹皮酚肟6-二乙胺基己基醚；

乙基丹皮酚肟6-(1-哌啶基)己基醚；

乙基丹皮酚肟6-(1-嗎啡啉基)己基醚；

乙基丹皮酚肟6-(1-哌嗪基)己基醚；

乙基丹皮酚肟6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基醚；

乙基丹皮酚肟6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基醚；

乙基丹皮酚肟6-[(4-芐基)-1-哌嗪基]己基醚；

乙基丹皮酚肟6-[(4-羥乙基)-1-哌嗪基]己基醚。

更具體來講，通式I所述化合物進(jìn)一步優(yōu)選自下列化合物：

乙基丹皮酚肟2-二乙胺基乙基醚(化合物編號：I₁，下同)；

乙基丹皮酚肟2-(1-哌啶基)乙基醚(I₂)；

乙基丹皮酚肟2-(1-嗎啡啉基)乙基醚(I₃)；

乙基丹皮酚肟2-(1-哌嗪基)乙基醚(I₄)；

乙基丹皮酚肟2-[(4-甲基)-1-哌嗪基]乙基醚(I₅)；

乙基丹皮酚肟2-[(4-乙基)-1-哌嗪基]乙基醚(I₆)；

乙基丹皮酚肟3-二乙胺基丙基醚(I₇)；

乙基丹皮酚肟3-(1-哌啶基)丙基醚(I₈)；

乙基丹皮酚肟3-(1-嗎啡啉基)丙基醚(I₉)；

乙基丹皮酚肟3-(1-哌嗪基)丙基醚(I₁₀)；

乙基丹皮酚肟3-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丙基醚(I₁₁)；

乙基丹皮酚肟3-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丙基醚(I₁₂)；

乙基丹皮酚肟4-二乙胺基丁基醚(I₁₃)；

乙基丹皮酚肟4-(1-哌啶基)丁基醚(I₁₄)；

乙基丹皮酚肟4-(1-嗎啡啉基)丁基醚(I₁₅)；

乙基丹皮酚肟4-(1-哌嗪基)丁基醚(I₁₆)；

乙基丹皮酚肟4-[(4-甲基)-1-哌嗪基]丁基醚(I₁₇)；

乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚(I₁₈)；

乙基丹皮酚肟5-二乙胺基戊基醚(I₁₉)；

乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚(I₂₀)；

乙基丹皮酚肟5-(1-嗎啡啉基)戊基醚(I₂₁)；

乙基丹皮酚肟5-(1-哌嗪基)戊基醚(I₂₂)；

乙基丹皮酚肟5-[(4-甲基)-1-哌嗪基]戊基醚(I₂₃)；

乙基丹皮酚肟5-[(4-乙基)-1-哌嗪基]戊基醚(I₂₄)；

乙基丹皮酚肟6-二乙胺基己基醚(I₂₅)；

乙基丹皮酚肟6-(1-哌啶基)己基醚(I₂₆)；

乙基丹皮酚肟6-(1-嗎啡啉基)己基醚(I₂₇)；

乙基丹皮酚肟6-(1-哌嗪基)己基醚(I₂₈)；

乙基丹皮酚肟6-[(4-甲基)-1-哌嗪基]己基醚(I₂₉)；

乙基丹皮酚肟6-[(4-乙基)-1-哌嗪基]己基醚(I₃₀)；

下面藥理實(shí)驗(yàn)中涉及的化合物代號等同于此處代號所對應(yīng)的化合物。

本發(fā)明化合物及其與可藥用酸的鹽構(gòu)成了本發(fā)明的完整部分；可藥用酸中有鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸，草酸等。

本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明通式I所述化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

以丹皮酚為原料，在堿性條件下與溴乙烷反應(yīng)，得到乙基丹皮酚醚(1)；繼而與鹽酸羥胺反應(yīng)得到相應(yīng)的肟(2)；利用肟羥基與二溴烷烴Br-(CH₂)_n-Br反應(yīng)，得到中間體乙基丹皮酚肟溴代烷基醚(3)；化合物3與不同的有機(jī)胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物乙基丹皮酚肟胺基醇醚衍生物(4)；合成路線如下：

條件和試劑：a.NaOH,DMF,45℃,2h；b.鹽酸羥胺,無水乙醇,吡啶,50℃；c.Br-(CH₂)_n-Br,DMF,冰浴,0.5h；d.有機(jī)胺,乙腈,60℃,5h.

其中，n和R的定義如前所述；

這些中間體或目標(biāo)化合物均可按照常規(guī)分離技術(shù)加以純化，并且根據(jù)需要將其轉(zhuǎn)化為與可藥用酸的加成鹽。

本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種含有效量的本發(fā)明通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料的藥物組合物。

本發(fā)明的再一目的是提供本發(fā)明通式I化合物在制備預(yù)防或治療與血小板聚集有關(guān)的心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明化合物對血小板聚集活性的藥理實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果如下：

實(shí)驗(yàn)方法：取家兔2只，用利多卡因局部麻醉，手術(shù)分離頸總動脈取血，采取3.8％枸櫞酸鈉1:9抗凝，以500r/min離心10min，制備富血小板血漿(PRP)，剩余部分再以3000r/min離心，制備貧血小板血漿(PPP)，按比濁法進(jìn)行血小板聚集實(shí)驗(yàn)。測定管中加入PRP 240μL、不同濃度受試藥物30μL，37℃溫孵5min，分別以30μL二磷酸腺苷鈉鹽(ADP)(終濃度為10μmol/L)為誘導(dǎo)劑，觀察記錄5min內(nèi)最大聚集率。以DMSO作空白對照，阿司匹林作陽性對照，計(jì)算目標(biāo)化合物的血小板聚集抑制率(AIR)。

測試結(jié)果：表1中列出了本發(fā)明部分化合物對ADP誘導(dǎo)家兔血小板聚集活性數(shù)據(jù)，陽性對照藥為阿司匹林。

表1本發(fā)明部分化合物對ADP誘導(dǎo)的家兔血小板聚集的抑制活性

以上藥理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明涉及的乙基丹皮酚肟醚類化合物能夠不同程度地抑制血小板聚集，其中，除化合物I₄、I₅、I₁₀、I₁₆、I₁₇、I₂₂、I₂₃、I₂₈和I₂₉活性較陽性對照藥阿司匹林低外，其他化合物均具有與阿司匹林相當(dāng)或更強(qiáng)的血小板聚集抑制作用。

具體實(shí)施方式：

下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

乙基丹皮酚醚的制備(1)

稱取2.0g(12mmol)丹皮酚，3.0g(75mmol)氫氧化鈉于100mL圓底燒瓶中，加入DMF溶解，在攪拌下滴加溴乙烷(1.8mL,24mmol)，于45℃下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢，加100mL二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，飽和食鹽水洗(50mL×3)，有機(jī)相濃縮，柱層析分離(流動相為乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:4)得白色固體2.3g，收率98.2％。m.p.69.5～70.2℃。乙基丹皮酚肟(2)的制備

稱取2.0g(10.3mmol)乙基丹皮酚醚于50mL圓底燒瓶中，加入30mL無水乙醇溶解，依次加入鹽酸羥胺(2.1g，30.9mmol)和吡啶(4mL，103.0mmol)，50℃攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。4h反應(yīng)完畢，反應(yīng)液冷卻至室溫后，攪拌下加入1000mL水，析出白色固體，抽濾，烘干得2.4g，收率94.0％。m.p.131.9～132.3℃；ESI-MS(m/z)：210.1200[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1)：3015(C-H)；1667，1497，1542，1596；(C＝C)；1656(C＝N)；902(N-O)。乙基丹皮酚肟溴代乙基醚(3)的制備

稱取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圓底燒瓶中，加入10ml DMF溶解。冰浴條件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，攪拌五分鐘后加入1,2-二溴乙烷(28.5mmol)，冰浴中攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。0.5h反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得無色油狀液體2.4g，收率80.1％。

乙基丹皮酚肟-2-二乙胺基乙基醚(I₁)的制備

稱取0.9g(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟醚，二乙胺(1.2mL，11.6mmol)于50mL圓底燒瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。5h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得無色油狀液體，724mg，收率81.1％，ESI-MS(m/z)：309.2548[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1):3096(C-H)；1652(C＝N)；1622,1536(C＝C)；819cm-1(N-O)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,2H),4.17(d,J＝5.4Hz,2H),4.05–3.97(m,4H),3.80(s,3H),2.77(dt,J＝8.2,7.4Hz,6H),1.75(s,4H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,6H).

實(shí)施例2

參照實(shí)施例1的方法，制備乙基丹皮酚肟。

乙基丹皮酚肟溴代丙基醚(3)的制備

稱取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圓底燒瓶中，加入10ml DMF溶解。冰浴條件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，攪拌五分鐘后加入1,3-二溴丙烷(28.5mmol)，冰浴中攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。0.5h反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得無色油狀液體2.6g，收率83.5％。

乙基丹皮酚肟3-(1-嗎啡啉基)丙基醚(I₉)的制備

稱取954mg(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟溴代丙基醚，嗎啉(1.0mL，11.6mmol)于50mL圓底燒瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。5h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得無色油狀液體，838mg，收率86.0％，ESI-MS(m/z)：337.1273[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1)：3085(C-H)；1668(C＝N)；1607,1604,1546(C＝C)；867(N-O)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.51(s,1H),4.09(m,4H),3.91(d,J＝8.2Hz,4H),3.75(s,3H),3.06(d,J＝6.6Hz,4H),2.09(s,3H),1.84(s,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H).

實(shí)施例3

參照實(shí)施例1的方法，制備乙基丹皮酚肟。

乙基丹皮酚肟溴代丁基醚(3)的制備

稱取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圓底燒瓶中，加入10ml DMF溶解。冰浴條件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，攪拌五分鐘后加入1,4-二溴丁烷(3.4ml，28.5mmol)，冰浴中攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。0.5h反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得無色油狀液體2.6g，收率81.2％。

乙基丹皮酚肟4-[(4-乙基)-1-哌嗪基]丁基醚(I₁₈)的制備

稱取1.0g(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟醚，N-乙基哌嗪(1.5mL，11.4mmol)于50mL圓底燒瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。5h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得無色油狀液體，898mg，收率82.2％，ESI-MS(m/z)：378.2749[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1)：3012(C-H)；1658(C＝N)；1613,1528,1545(C＝C)；908(N-O)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.42–6.45(m,2H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.31–2.62(m,12H),2.19(s,3H),1.74(dt,J＝13.5,6.6Hz,2H),1.62(dd,J＝8.1,8.4Hz,2H),1.39(q,J＝6.1Hz,3H),1.09(t,J＝6.9Hz,3H).

實(shí)施例4

參照實(shí)施例1的方法，制備乙基丹皮酚肟。

乙基丹皮酚肟溴代戊基醚(3)的制備

稱取2.0g(9.5mmol)乙基丹皮酚肟于50mL圓底燒瓶中，加入10ml DMF溶解。冰浴條件下，加入NaH(0.7g，28.5mmol)，攪拌五分鐘后加入1,5-二溴戊烷(28.5mmol)，冰浴中攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。0.5h反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(乙酸乙酯：石油醚(v:v)＝1:10)得無色油狀液體2.78g，收率82.2％。

乙基丹皮酚肟5-(1-哌啶基)戊基醚(I₂₀)的制備

稱取1.0g(2.9mmol)乙氧基丹皮酚肟醚，哌啶(11.6mmol)于50mL圓底燒瓶中，加入10mL DMF溶解。40℃下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。5h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(甲醇：二氯甲烷(v:v)＝1：30)得無色油狀液體，843mg，收率80.3％，ESI-MS(m/z)：363.3421[M+H]⁺；IR(KBr,cm^-1)：3046(C-H)；1667(C＝N)；1604,1524,1538,1521(C＝C)；887(N-O)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.51(s,1H),4.09(d,J＝5.0Hz,4H),3.78(s,3H),3.36(d,J＝7.2Hz,2H),3.02(d,J＝5.6Hz,4H),2.10(s,3H),1.73(m,8H),1.54(m,4H),1.33(t,J＝6.7Hz,3H)。