相關(guān)申請交叉引用

本申請為申請日為2013年05月30日、申請?zhí)枮?01380028457.7、名稱為“新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及式(i)表示的新型的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物。同時，本發(fā)明涉及它們的制備方法、以及作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的用于細(xì)菌感染癥治療的用途。并且，本發(fā)明提供藥物組合物及使用了本發(fā)明的化合物的細(xì)菌感染癥的治療方法。

背景技術(shù)：

青霉素或頭孢菌素是醫(yī)療現(xiàn)場最廣泛且頻繁使用的β-內(nèi)酰胺酶系抗生素。但是，在各種感染病原菌中對β-內(nèi)酰胺酶系抗生素產(chǎn)生耐性，使得對細(xì)菌感染癥的治療效果降低。最顯著的耐藥性機制是，在活性中心產(chǎn)生具有絲氨酸殘基的a、c與d類型的β-內(nèi)酰胺酶。這些酶可使β-內(nèi)酰胺系抗生素分解，致使抗菌力失活。a類型β-內(nèi)酰胺酶具有主要對青霉素系藥物的底物特異性，c類型β-內(nèi)酰胺酶具有主要對頭孢菌素系藥物的底物特異性。作為可以通過市場上銷售獲得的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，已知有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦，這些抑制劑主要對a類型β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌有效，與青霉素系抗菌藥摻合使用。但是，至今已報道有250種以上β-內(nèi)酰胺酶，其中，除了c類型β-內(nèi)酰胺酶和屬于a和d類型的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(esbl)的擴散以外，產(chǎn)生屬于a類型、且甚至分解作為β-內(nèi)酰胺系抗菌藥的最后屏障的碳青霉烯的kpc-2的耐藥性菌也被視作問題。對于這些β-內(nèi)酰胺酶，上述市場上銷售的抑制劑無效，因此，需求開發(fā)新型抑制劑。

此外，近年來以上述耐藥性細(xì)菌為病原菌的感染癥，均為重癥感染癥甚至偶爾見于社區(qū)感染癥，強烈希望開發(fā)出可在社區(qū)與第一選擇藥劑(例如青霉素類或頭孢菌素類等)合并使用的新型抑制劑。但是，只有潛在的抑制劑的報道和以治療重癥感染癥為目的報道，繼續(xù)開發(fā)的候補開發(fā)化合物卻很少。

近年來，在us7112592(專利文獻(xiàn)1)、us7612087(專利文獻(xiàn)2)或wo2009091856(專利文獻(xiàn)3)中，公開了某種的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物為具有非β-內(nèi)酰胺骨架的抑菌劑，或作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有望治療感染癥的化合物。作為制備方法除了上述文獻(xiàn)之外，還公開了wo2010126820a2號(專利文獻(xiàn)4)的方法。

在先技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：美國專利第7112592號說明書

專利文獻(xiàn)2：美國專利第7612087號說明書

專利文獻(xiàn)3：國際公開第2009/091856a2號

專利文獻(xiàn)4：國際公開第2010/126820a2號

技術(shù)實現(xiàn)要素：

目前可利用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對于持續(xù)不斷增加的β-內(nèi)酰胺酶的效果不充分，因而需要一種可使用于治療由產(chǎn)生kpc-2的耐藥性細(xì)菌所引起的細(xì)菌感染癥的新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，該耐藥性細(xì)菌甚至可分解如今阻礙治療的c類型β-內(nèi)酰胺酶或?qū)儆赼類型和d類型的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(esbl)或?qū)儆赼類型且為β-內(nèi)酰胺系抗生素的最后屏障的碳青霉烯類。

本發(fā)明的發(fā)明人對造成上述問題的β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，特別是對a類型、c類型、d類型β-內(nèi)酰胺酶有效的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑進(jìn)行探索研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)了式(i)表示的新型的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物。此外，還發(fā)現(xiàn)通過將本申請的化合物與β-內(nèi)酰胺系抗生素合并使用，使得對那些上述抗生素耐藥性的細(xì)菌的抗菌力強力地恢復(fù)。

此外，確立了本發(fā)明的式(i)所包含的式(ii)表示的化合物的制備方法，

[化學(xué)式1]

(上述式(i)、(ii)中，a為ra(rb)n-或rco-，b為nh或nc1-6烷基，c為苯甲基、h或so3m，m為h、無機陽離子或有機陽離子。ra和rb各自獨立地為h、c1-6烷基或?；瑀c為c1-6烷基或雜環(huán)基。a可被0至4個取代基fn1修飾，取代基fn1也可以連續(xù)地取代。在此，fn1為c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg為雜環(huán)基、苯基、雜芳基、?；do2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保護(hù)基，rd為c1-6烷基或mo-，re和rf各自獨立地為h或c1-6烷基。并且，ra-rb之間、rc-b之間、re-rf之間可通過鍵合閉環(huán)而形成至少具有1個以上氮原子的雜環(huán)基。)

當(dāng)初，探索用于得到上述式(ii)表示的化合物的制備方法時，即使將下述式(iv-c)表示的化合物用美國專利第7112592號、美國專利第7612087號公開的利用光氣等價物和胺的方法、或者國際公開第2009/133442a1號或國際公開第2010/126820a2號公開的用三光氣和10％磷酸水溶液處理的方法，由于上述式(iv-c)表示的化合物在2位側(cè)鏈具有顯示弱酸性的n-烷氧基氨甲?；?，因而只能以極小的產(chǎn)率制備下述式(iia)表示的具有二氮雜二環(huán)辛烷骨架的化合物。

[化學(xué)式2]

(上述式(iv-c)中，rc和b與式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式3]

(上述式(iia)中，rc和b與式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

此外，由于國際公開第2009/133442a1號或國際公開第2010/126820a2號的方法，必須在制備工序初期引入價格不算便宜的2位側(cè)鏈，因而作為商業(yè)制備方法而言不是有效率的，期望確立更易于工業(yè)化的制備方法。

在此，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)作為更有用的起始物質(zhì)的下述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，并深入研究了對所述式(iv-c)與所述式(iia)的衍生。

[化學(xué)式4]

(上述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，tfa表示三氟乙?；oc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

其結(jié)果，確立了所述式(ii)所含的下述式(iii)表示的化合物的制備方法。

[化學(xué)式5]

(上述式(iii)中，rc、b、m與上述式(ii)相同。)

即，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。

(1)下述式(i)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物。

[化學(xué)式6]

(上述式(i)中，a為ra(rb)n-或rco-，b為nh或nc1-6烷基，c為苯甲基、h或so3m，m為h、無機陽離子或有機陽離子。ra和rb各自獨立地為h、c1-6烷基或?；?，rc為c1-6烷基或雜環(huán)基。a可被0至4個取代基fn1修飾，取代基fn1也可以連續(xù)地取代。在此，fn1為c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg為雜環(huán)基、苯基、雜芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保護(hù)基，rd為c1-6烷基或mo-，re和rf各自獨立地為h或c1-6烷基。并且，ra-rb之間、rc-b之間、re-rf之間可通過鍵合閉環(huán)而形成至少具有1個以上氮原子的雜環(huán)。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(2)涉及上述式(i)所含的下述式(ii)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物。

[化學(xué)式7]

(上述式(ii)中，rc為c1-6烷基或雜環(huán)基，b為nh或nc1-6烷基，c為苯甲基、h或so3m，m為h、無機陽離子或有機陽離子。rc可被0至4個取代基fn1修飾，取代基fn1也可以連續(xù)地取代。在此，fn1為c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg為雜環(huán)基、苯基、雜芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保護(hù)基，rd為c1-6烷基或mo-，re和rf各自獨立地為h或c1-6烷基。并且，rc-b之間、re-rf之間可通過鍵合閉環(huán)而形成至少具有1個以上氮原子的雜環(huán)基。)

此外，本發(fā)明的另一形態(tài)，(3)涉及上述式(ii)所含的下述式(iia)表示的新型的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物。

[化學(xué)式8]

(上述式(iia)中，obn表示芐氧基，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同。)

此外，本發(fā)明的另一形態(tài)，(4)涉及上述式(ii)所含的下述式(iib)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物。

[化學(xué)式9](上述式(iib)中，rc和b與上述式(ii)相同。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(5)涉及上述式(ii)所含的下述式(iii)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物。

[化學(xué)式10](上述式(iii)中，rc、b、m與上述式(ii)相同。)

此外，本發(fā)明的另一形態(tài)，(6)涉及(1)至(5)項中任意一項所述的化合物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物，其中，所述化合物為下述式表示的化合物。

[化學(xué)式11]

(上述式中，p²表示叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)或h，p³表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)

此外，本發(fā)明的另一形態(tài)，(7)涉及(1)至(3)項中任意一項所述的化合物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物，其中，所述化合物為(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[(2s)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(8)涉及一種藥物組合物，該藥物組合物含有所述式(i)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物，以及根據(jù)需要的醫(yī)學(xué)上容許的載體。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(9)涉及(8)所述的藥物組合物，該藥物組合物用于與β-內(nèi)酰胺系抗生素合并給藥。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(10)涉及(9)所述的藥物組合物，該藥物組合物為用于治療細(xì)菌感染癥的組合物。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(11)涉及一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，該β-內(nèi)酰胺酶抑制劑含有所述式(i)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物。

根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(12)涉及一種藥物組合物，該藥物組合物含有所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、β-內(nèi)酰胺系抗生素以及根據(jù)需要的醫(yī)學(xué)上容許的載體。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(13)可提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，選自由氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢洛林(セフタロリン)、頭孢露唑(セフトロザン)、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南組成的組中的β-內(nèi)酰胺系抗生素，以及根據(jù)需要的醫(yī)學(xué)上容許的載體。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(14)涉及一種細(xì)菌感染癥的治療方法，該方法將所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺系抗生素合并給藥。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(15)涉及一種細(xì)菌感染癥的治療方法，該方法將所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與選自由氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢洛林、頭孢露唑、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南組成的組中的β-內(nèi)酰胺系抗生素合并給藥。

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，涉及一種細(xì)菌感染癥的治療方法，該方法將所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與選自由氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧頭孢、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢洛林、頭孢露唑、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南組成的組中的β-內(nèi)酰胺系抗生素物質(zhì)合并給藥，提供治療大腸桿菌(escherichiacoli)、克雷伯氏肺炎桿菌(klebsiellapneumoniae)、陰溝腸桿菌(enterobactercroacare)、弗氏檸檬酸桿菌(citrobacterfreundii)、靈桿菌(serratiamarcescens)、摩氏摩根菌(morganellamorganii)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)及鮑曼不動桿菌(acinetobacterbaumannii)的任意一種單獨或混合細(xì)菌感染癥的方法。

進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(16)涉及一種式(iii)表示的化合物的制備方法，該制備方法為包含在上述式(ii)中的下述式(iii)表示的化合物的制備方法，其特征在于，將下述式(iv-a)表示的化合物與化合物rcobh，通過使用了活性酯、活性酰胺或脫水縮合劑的方法進(jìn)行偶聯(lián)形成下述式(iv-b)表示的化合物后，將保護(hù)基p¹脫保護(hù)，形成下述式(iv-c)表示的化合物后，在反應(yīng)體系內(nèi)硅烷化后進(jìn)行分子內(nèi)脲化，形成下述式(iia)表示的化合物后，在氫氣氛圍下，使用氫化分解催化劑將6位芐氧基的苯甲基去除，形成下述式(iib)表示的化合物后，在堿存在下將6位羥基硫酸化，并根據(jù)需要而將側(cè)鏈rcob-中的保護(hù)基脫保護(hù)。

[化學(xué)式12]

(上述式(iii)中，rc、b、m與上述式(ii)相同。)

[化學(xué)式13]

(上述式(iv-a)中，p¹表示可由酸、堿或親核試劑去除的保護(hù)基，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式14]

(上述式(iv-b)中，p¹為可由酸、堿或親核試劑去除的保護(hù)基，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式15]

(上述式(iv-c)中，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式16]

(上述式(iia)中，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式17]

(上述式(iib)中，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(17)涉及一種式(iia)的制備方法，該制備方法為包含在上述式(ii)中的下述式(iia)的制備方法，其特征在于，使下述式(iv-a)表示的化合物與化合物rcobh通過使用了活性酯、活性酰胺或脫水縮合劑的方法進(jìn)行偶聯(lián)，形成下述式(iv-b)表示的化合物后，將保護(hù)基p¹脫保護(hù)，形成下述式(iv-c)表示的化合物后，在反應(yīng)體系內(nèi)硅烷化后進(jìn)行分子內(nèi)脲化。

[化學(xué)式18]

(上述式(iia)中，obn表示芐氧基，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同。)

[化學(xué)式19]

(上述式(iv-a)中，p¹為可由酸、堿或親核試劑去除的保護(hù)基，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式20]

(上述式(iv-b)中，p¹為可由酸、堿或親核試劑去除的保護(hù)基，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式21]

(上述式(iv-c)中，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(18)涉及一種式(iia)表示的化合物的制備方法，該制備方法為包含上述式(ii)中的式(iia)表示的化合物的制備方法，其特征在于，使下述式(iv-c)表示的化合物在反應(yīng)體系內(nèi)硅烷化后進(jìn)行分子內(nèi)脲化。

[化學(xué)式22]

(上述式(iia)中，obn表示芐氧基，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同。)

[化學(xué)式23]

(上述式(iv-c)中，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

另外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(19)涉及一種式(iii)表示的化合物的制備方法，該制備方法為包含在上述式(ii)中的下述式(iii)表示的化合物的制備方法，其特征在于，使下述式(iia)表示的化合物在氫氣氛圍下使用氫化分解催化劑將6位芐氧基的苯甲基去除，形成下述式(iib)表示的化合物后，在堿存在下將6位羥基硫酸化，并根據(jù)需要而將側(cè)鏈rcob-中的保護(hù)基脫保護(hù)。

[化學(xué)式24]

(上述式(iii)中，rc、b、m與上述式(ii)相同。)，

[化學(xué)式25]

(上述式(iia)中，rc和b與上述式(ii)中表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式26]

(上述式(iib)中，rc和b與上述式(ii)表示的化合物相同。)

進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(20)涉及一種式(iii-059)表示的化合物的制備方法，該制備方法為下述式(iii-059)表示的(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，在下述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，

通過使用了活性酯、活性酰胺或脫水縮合劑的方法使式(iv-a2)和式(iv-a4)表示的化合物與2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸叔丁酯進(jìn)行偶聯(lián)，

通過使用了活性酯、活性酰胺或脫水縮合劑的方法使式(iv-a3)表示的化合物與2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸苯甲酯進(jìn)行偶聯(lián)，

形成下述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)表示的化合物后，

式(iv-b2-boc-059)表示的化合物通過堿處理去除三氟乙?；纬上率鍪?iv-c-boc-059)表示的化合物后，

式(iv-b3-cbz-059)表示的化合物通過酸處理去除叔丁氧基羰基，形成下述式(iv-c-cbz-059)表示的化合物后，

式(iv-b4-boc-059)表示的化合物通過氟化物去除2-三甲基硅基乙氧基羰基去除而形成下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物后，

使所述(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)表示的化合物在反應(yīng)體系內(nèi)硅烷化后進(jìn)行分子內(nèi)脲化，形成下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的化合物后，

式(iia-boc-059)表示的化合物在氫氣氛圍下使用氫化分解催化劑將6位芐氧基的苯甲基去除，

式(iia-cbz-059)表示的化合物在二碳酸二叔丁酯存在下、在氫氣氛圍下，使用氫化分解催化劑將6位芐氧基的苯甲基去除，同時進(jìn)行叔丁氧基羰基化，

形成下述式(iib-boc-059)表示的化合物后，將6位羥基硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物后，通過酸處理使叔丁氧基羰基脫保護(hù)。

[化學(xué)式27][化學(xué)式28](上述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，tfa表示三氟乙?；?、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式29][化學(xué)式30]

(上述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

(上述式(iv-c-boc-059)或(iv-c-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式31]

(上述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式32][化學(xué)式33]

(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)

(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、m表示h、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(21)涉及式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)的制備方法，該制備方法為下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，或{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯的制備方法，其特征在于，在下述式(iv-a2)、式(iv-a3)或式(iv-a4)中，

使式(iv-a2)和式(iv-a4)表示的化合物與2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸叔丁酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽一起合并使用1-羥基苯并三唑·一水合物進(jìn)行偶聯(lián)，

使式(iv-a3)表示的化合物與2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸苯甲酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽一起合并使用1-羥基苯并三唑·一水合物進(jìn)行偶聯(lián)，

形成下述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)表示的化合物后，

式(iv-b2-boc-059)表示的化合物通過選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的堿去除三氟乙?；纬上率鍪?iv-c-boc-059)表示的化合物后，

式(iv-b3-cbz-059)表示的化合物通過選自鹽酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸的酸去除叔丁氧基羰基，形成下述式(iv-c-cbz-059)表示的化合物后，

式(iv-b4-boc-059)表示的化合物通過氟化四丁基銨將2-三甲基硅基乙氧基羰基去除，形成下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物后，

使下述的(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)表示的化合物在反應(yīng)體系內(nèi)通過三烷基氯硅烷硅烷化后，接著通過光氣或雙光氣進(jìn)行分子內(nèi)脲化。

[化學(xué)式34][化學(xué)式35][化學(xué)式36][化學(xué)式37]

(上述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，cbz表示芐氧基羰基，obn表示芐氧基。)

(上述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

(上述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)中，tfa表示三氟乙?；?、boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

(上述式(iv-c-boc-059)、(iv-c-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(22)涉及式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)的制備方法，該制備方法為下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯或{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯的制備方法，其特征在于，使下述式(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)表示的化合物，在反應(yīng)體系內(nèi)通過三甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷化后，接著通過光氣或雙光氣進(jìn)行分子內(nèi)脲化。

[化學(xué)式38][化學(xué)式39]

(上述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

(上述式(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(23)涉及式(iii-059)的制備方法，該制備方法為下述式(iii-059)表示的(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，在下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的化合物的中，

使式(iia-boc-059)表示的化合物在氫氣氛圍下使用鈀碳將6位芐氧基的苯甲基去除，

使式(iia-cbz-059)表示的化合物在二碳酸二叔丁酯存在下、在氫氣氛圍下使用鈀碳將6位芐氧基的苯甲基去除，同時進(jìn)行叔丁氧基羰基化，

形成下述式(iib-boc-059)表示的化合物后，在吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，通過三氧化硫-吡啶絡(luò)合物使6位羥基硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物后，通過選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸將叔丁氧基羰基脫保護(hù)。

[化學(xué)式40][化學(xué)式41]

(上述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式42]；[化學(xué)式43]

(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)

(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、m表示h、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(24)涉及式(iia-boc-059)的制備方法，該制備方法為下述式(iia-boc-059)表示的{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，使下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物在反應(yīng)體系內(nèi)通過三乙基胺和三甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷化，接著通過光氣或雙光氣、催化劑量的4-二甲氨基吡啶進(jìn)行分子內(nèi)脲化。

[化學(xué)式44][化學(xué)式45]

(上述式(iia-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、obn表示芐氧基。)

(上述式(iv-c-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、obn表示芐氧基。)

此外，根據(jù)本發(fā)明的另一形態(tài)，(25)涉及式(iii-059)的制備方法，該制備方法為下述式(iii-059)表示的(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，使下述式(iia-boc-059)表示的化合物在氫氣氛圍下使用鈀碳將第6位芐氧基的苯甲基去除，形成下述式(iib-boc-059)表示的化合物后，在吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，通過三氧化硫-吡啶絡(luò)合物將6位羥基硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物后，通過選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸將叔丁氧基羰基脫保護(hù)。

[化學(xué)式46][化學(xué)式47]

(上述式(iia-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式48][化學(xué)式49]

(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)

(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，m表示h、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)

此外，本發(fā)明的另一形態(tài)，(26)涉及(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-哌啶-2-羧酸甲酯及其鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，將(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸或其鹽酸鹽進(jìn)行甲酯化、三氟乙?；⑹?位羥基進(jìn)行芐氧基氨基化、去除三氟乙?；墓ば颍抑寥コ阴；墓ば驗橹共贿M(jìn)行精制，通過結(jié)晶化進(jìn)行分離精制以得到鹽酸鹽。

此外，本發(fā)明的另一形態(tài)，(27)涉及下述化合物。

[化學(xué)式50]

(上述式中，tfa表示三氟乙酰基、ome表示甲氧基、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

本發(fā)明提供的所述式(i)表示的新型二氮雜二環(huán)辛烷衍生物，對于各種β-內(nèi)酰胺酶顯示出較強的抑制活性。特別是對a類型、c類型、d類型具有較強的抑制活性。具體地，對于c類型β-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(esbl)、以及kpc-2β-內(nèi)酰胺酶顯示出較強的抑制活性，對于那些產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的β-內(nèi)酰胺系抗生素耐藥性的細(xì)菌，通過與既有的β-內(nèi)酰胺系抗生素合并使用，可使β-內(nèi)酰胺系抗生素的抗菌力強力恢復(fù)。

此外，本發(fā)明提供的所述式(i)所含的下述式(ii)的制備方法，作為面向商業(yè)化的制備方法是有用性更高的制備方法。

[化學(xué)式51]

(上述式(ii)中，rc為c1-6烷基或雜環(huán)基，b為nh或nc1-6烷基，c為苯甲基、h或so3m，m為h、無機陽離子或有機陽離子。rc可被0至4個取代基fn1修飾，取代基fn1也可以連續(xù)地取代。在此，fn1為c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg為雜環(huán)基、苯基、雜芳基、?；?、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保護(hù)基，rd為c1-6烷基或mo-，re和rf各自獨立地為h或c1-6烷基。并且，rc-b之間、re-rf之間可通過鍵合閉環(huán)而形成至少具有1個以上氮原子的雜環(huán)基。)，

附圖說明

[圖1]表示對kpc-2或3產(chǎn)生菌株的克雷伯氏肺炎桿菌(k.pneumoniae)5株的抑菌活性。

[圖2]表示對ampc構(gòu)成表達(dá)型的綠膿桿菌(p.aeruginosa)5株的抑菌活性。

[圖3]表示對ampc構(gòu)成表達(dá)型的腸桿菌(enterobacteriaceae)5株的抑菌活性。

[圖4]表示對imp型金屬-β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌株的腸桿菌5株的抑菌活性。

[圖5]表示對ctx-m-15(esbl)產(chǎn)生菌株的大腸桿菌(e.coli)5株的抑菌活性。

具體實施方式

如上所述，本發(fā)明提供下述式(i)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物、其醫(yī)學(xué)上容許的鹽或其溶劑化物，以及含有式(i)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

[化學(xué)式52]

(上述式(i)中，a為ra(rb)n-或rco-，b為nh或nc1-6烷基，c為苯甲基、h或so3m，m為h、無機陽離子或有機陽離子。ra和rb各自獨立地為h、c1-6烷基或?；?，rc為c1-6烷基或雜環(huán)基。a可被0至4個取代基fn1修飾，取代基fn1也可以連續(xù)地取代。在此，fn1為c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg為雜環(huán)基、苯基、雜芳基、?；do2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保護(hù)基，rd為c1-6烷基或mo-，re和rf各自獨立地為h或c1-6烷基。并且，ra-rb之間、rc-b之間、re-rf之間可通過鍵合閉環(huán)而形成至少具有1個以上氮原子的雜環(huán)基。)

以下，對本發(fā)明的式(i)表示的新型二氮雜二環(huán)辛烷衍生物及其制備方法、以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、本申請化合物對細(xì)菌感染癥治療的用途進(jìn)行了詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不限于所提及的具體例子的范圍。

本說明書中所使用的“鹽”是指藥物上可容許的鹽，有由無機堿或有機堿形成的堿附加鹽、由無機酸或有機酸形成的酸附加鹽。

“無機陽離子”表示堿金屬或堿土金屬等；“有機陽離子”表示由1-3取代的胺類形成的銨鹽、由4取代的胺或取代雜芳香環(huán)形成的季銨鹽。

“m”為h，且本發(fā)明的化合物的分子內(nèi)具有可質(zhì)子化的氨基或環(huán)狀胺類、芳香族胺時，分子內(nèi)的氨基或環(huán)狀胺、芳香族胺類可作為質(zhì)子化的銨鹽行動，形成分子內(nèi)鹽的形態(tài)，它們均可視為本化合物的一部份。進(jìn)而，“m”為有機陽離子，且本發(fā)明的化合物的分子內(nèi)作為季銨鹽而具有m時，可形成分子內(nèi)鹽的形態(tài)，它們也均可視為本發(fā)明化合物的一部份。

“修飾”是指將a中或取代基fn1中的h用取代基fn1進(jìn)行交換鍵合。

“a可被0至4個取代基fn1修飾，取代基fn1也可以連續(xù)地取代”表示fn1可以將修飾a的fn1進(jìn)一步修飾，可舉出a-(fn1)0-4、a-(fn1)(fn1)0-3、a-(fn1)2(fn1)0-2、a-(fn1)3(fn1)0-1等。

“保護(hù)基”的具體例可舉出protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greeneetal.,wiley,newyork(1999).記載的作為氨基和羥基的保護(hù)基的三烷基硅基和氨基甲酸酯型保護(hù)基，優(yōu)選舉出三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。

“溶劑化物”中所含的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮等，進(jìn)一步優(yōu)選為水。

“c1-6烷基”表示碳原子數(shù)1-6的烷基，可以為鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀。

“?；北硎炯柞；?、苯甲?；⒈交阴；?、c1-6烷基羰基、雜環(huán)基羰基、雜芳基羰基。

“雜環(huán)基”表示一共含有1-3個氮原子、氧原子、硫原子的3-7元的單環(huán)性雜飽和環(huán)或非芳香環(huán)。

“雜芳基”表示一共含有1-4個氮原子、氧原子、硫原子的5-6元的單環(huán)性雜芳香環(huán)。

“ra(rb)n-”、“re(rf)n-”表示用ra、rb、re、rf取代的氨基。

“rco-”表示與rc鍵合的氧基，即表示烷氧基或雜環(huán)氧基，“reo-”表示與re鍵合的氧基，即表示烷氧基或羥基。

“rdo2s-”表示與rd鍵合的磺?；?。

“re(rf)nco-”表示與re(rf)n-鍵合的羰基。

“reoco-”表示與reo-鍵合的羰基。

“o＝”表示氧基。

作為形成“堿附加鹽”的堿的具體例子，可舉出：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、乙酸鈉、乙酸鉀、檸檬酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸三鉀、檸檬酸二氫鉀、氨、甲基胺、乙基胺、二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、n-甲基嗎啉、乙醇胺、三乙醇胺等，優(yōu)選舉出氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、三乙醇胺等。

作為形成“酸附加鹽”的酸的具體例子，可舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硫酸、半硫酸、硫氰酸、乙酸、丁酸、丙酸鹽、環(huán)戊烷丙酸、三甲基乙酸、庚酸、己酸、3-苯基丙酸、十一烷酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、海藻酸、天門冬胺酸、苯甲酸、雙葡萄糖酸、煙酸、雙羥萘酸、果膠酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、樟腦磺酸、十二烷基硫酸、2-羥基乙磺酸及2-萘磺酸等，優(yōu)選舉出鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。

作為“無機陽離子”的具體例子，可舉出鈉、鉀、鋰或鈣等，優(yōu)選舉出鈉、鉀。

作為“有機陽離子”的具體例子，可舉出甲基銨、乙基銨、二甲基銨、二乙基銨、二異丙基銨、吡啶鎓、三甲基銨、三乙基銨、環(huán)己基銨、二環(huán)己基銨、二異丙基乙基銨、吡啶鎓、四甲基銨、四乙基銨、四丁基銨、三乙基苯甲基銨、n,n’-二甲咪唑鎓、n-甲基吡啶鎓等，優(yōu)選為吡啶鎓、四丁基銨。

作為“c1-6烷基”的具體例子，可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、己基等c1-6烷基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等c3-6環(huán)烷基；環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基等的用c3-5環(huán)烷基取代的甲基，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基。

作為“雜環(huán)基”的具體例子，可舉出從氮丙啶、環(huán)氧乙烷、環(huán)硫乙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌啶、四氫-2h-吡喃、四氫-2h-硫代吡喃、六氫噠嗪、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1,2-噁唑烷、1,2-氧氮雜環(huán)己烷(1,2-オキサジナン)、1,4-二噁烷、1,2-噻嗪(1,2-チアジナン)、氮雜環(huán)庚烷(アゼパン)、氧雜環(huán)庚烷(オキセパン)、硫雜環(huán)庚烷(チエパン)、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷(1,4-オキサゼパン)、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷(1,4-チアゼパン)、1,2,5-三氮雜環(huán)庚烷、1,4,5-氧二氮雜環(huán)庚烷、1,2,5-氧二氮雜環(huán)庚烷、1,4,5-硫二氮雜環(huán)庚烷、1,5,2-二氧氮雜環(huán)庚烷、1,5,2-氧雜氮雜環(huán)庚烷、3,4-二氫-2h-吡咯、4,5-二氫-1h-吡唑、4,5-二氫-1h-咪唑、4,5-二氫-1,2-噁唑、4,5-二氫-1,3-噁唑、4,5-二氫-1,3-噻唑、2,3,4,5-四氫吡啶、1,2,3,6-四氫吡嗪、5,6-二氫-4h-1,2-噁嗪、3,6-二氫-2-h-1,4-噁嗪衍生的基團(tuán)等，優(yōu)選為從氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、哌啶、四氫-2h-吡喃、咪唑啉、噁唑烷、1,2-噁唑烷、六氫噠嗪、哌嗪、嗎啉、1,2-氧氮雜環(huán)己烷、氮雜環(huán)庚烷、1,4-二氮雜庚烷、1,2-氧氮雜環(huán)庚烷衍生的基團(tuán)。

作為“雜環(huán)基”的保護(hù)基與叔丁氧基羰基、芐氧基羰基鍵合的具體例子，可舉出從1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷、1,3-二(叔丁氧基羰基)咪唑啉、3-(叔丁氧基羰基)噁唑烷、1,3-二(叔丁氧基羰基)吡唑烷、1-(叔丁氧基羰基)哌啶、1,2-二(叔丁氧基羰基)六氫噠嗪、1,4-二(叔丁氧基羰基)哌嗪、4-(叔丁氧基羰基)嗎啉、2-(叔丁氧基羰基)-1,2-噁唑烷、2-(叔丁氧基羰基)-1,2-氧氮雜環(huán)己烷、1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)庚烷、1,4-二(叔丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1-(芐氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷、1-(芐氧基羰基)吡咯烷、1,3-二(芐氧基羰基)咪唑啉、3-(芐氧基羰基)噁唑烷、1,3-二(芐氧基羰基)吡唑烷、1-(芐氧基羰基)哌啶、1,2-二(芐氧基羰基)六氫噠嗪、1,4-二(芐氧基羰基)哌嗪、4-(芐氧基羰基)嗎啉、2-(芐氧基羰基)-1,2-噁唑烷、2-(芐氧基羰基)-1,2-氧氮雜環(huán)己烷、1-(芐氧基羰基)氮雜環(huán)庚烷、1,4-二(芐氧基羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷衍生的基團(tuán)等，后述的具有雜環(huán)基的具體例子中當(dāng)然也包括具有上述保護(hù)基的具體例子。

作為“雜芳基”的具體例子，可舉出從吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、1,2-噁唑、1,3-噁唑、1,2-噻唑、1,3-噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,3-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,3,5-三嗪衍生的基團(tuán)等，優(yōu)選為從吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、吡啶衍生的基團(tuán)。

作為“雜芳基”的保護(hù)基與叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的具體例子，可舉出從1-叔丁氧基羰基吡咯、1-叔丁氧基羰基吡唑、1-叔丁氧基羰基咪唑、1-叔丁氧基羰基-1,2,3-三唑、1-叔丁氧基羰基-1,2,4-三唑、1-叔丁氧基羰基四唑、1-芐氧基羰基吡咯、1-芐氧基羰基吡唑、1-芐氧基羰基咪唑、1-芐氧基羰基-1,2,3-三唑、1-芐氧基羰基-1,2,4-三唑、1-芐氧基羰基四唑衍生的基團(tuán)等，后述具有雜環(huán)基的具體例子中當(dāng)然也包括具有上述保護(hù)基的具體例子。

作為“c1-6烷基羰基”的具體例子，可舉出乙?；⒈；?、丁?；惗□；?、戊?；?,2-二甲基丙?；?-甲基丁?；?、3-甲基丁酰基、己酰基、環(huán)丙烷羰基、環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、2-環(huán)丙基乙酰基、2-環(huán)丁基乙酰基、2-環(huán)戊基乙?；?。

作為“雜環(huán)基羰基”的具體例子，可舉出氮丙啶-2-基羰基、環(huán)氧乙烷-2-基羰基、環(huán)硫乙烷-2-基羰基、氮雜環(huán)丁烷-2-基羰基、氮雜環(huán)丁烷-3-基羰基、氧雜環(huán)丁烷-2-基羰基、氧雜環(huán)丁烷-3-基羰基、硫雜環(huán)丁烷-2-基羰基、硫雜環(huán)丁烷-3-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、四氫呋喃-2-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、四氫噻吩-2-基羰基、四氫噻吩-3-基羰基、吡唑烷-3-基羰基、吡唑烷-4-基羰基、1,2-噁唑烷-3-基羰基、1,2-噁唑烷-4-基羰基、1,2-噁唑烷-5-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、四氫-2h-吡喃-2-基羰基、四氫-2h-吡喃-3-基羰基、四氫-2h-吡喃-4-基羰基、四氫-2h-硫代吡喃-2-基羰基、四氫-2h-硫代吡喃-3-基羰基、四氫-2h-硫代吡喃-4-基羰基、六氫噠嗪-3-基羰基、六氫噠嗪-4-基羰基、哌嗪-2-基羰基、嗎啉-2-基羰基、嗎啉-3-基羰基、硫代嗎啉-2-基羰基、硫代嗎啉-3-基羰基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-3-基羰基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-4-基羰基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-5-基羰基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-6-基羰基、1,4-二噁烷-2-基羰基、1,2-噻嗪-3-基羰基、1,2-噻嗪-4-基羰基、1,2-噻嗪-5-基羰基、1,2-噻嗪-6-基羰基、氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基、氧雜環(huán)庚烷-2-基羰基、氧雜環(huán)庚烷-3-基羰基、氧雜環(huán)庚烷-4-基羰基、硫雜環(huán)庚烷-2-基羰基、硫雜環(huán)庚烷-3-基羰基、硫雜環(huán)庚烷-4-基羰基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-5-基羰基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基羰基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-基羰基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基羰基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-7-基羰基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-5-基羰基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-6-基羰基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-7-基羰基、1,2,5-三氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,2,5-三氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基、1,4,5-氧二氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、1,4,5-氧二氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環(huán)庚烷-6-基羰基、1,2,5-氧二氮雜環(huán)庚烷-7-基羰基、1,4,5-硫二氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、1,4,5-硫二氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環(huán)庚烷-6-基羰基、1,5,2-二氧氮雜環(huán)庚烷-7-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環(huán)庚烷-3-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環(huán)庚烷-6-基羰基、1,5,2-氧硫氮雜環(huán)庚烷-7-基羰基等。在此，上述具體例子中當(dāng)然也包括與作為保護(hù)基的叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

作為“雜芳基羰基”的具體例子，可舉出吡咯-2-基羰基、吡咯-3-基羰基、呋喃-2-基羰基、呋喃-3-基羰基、噻吩-2-基羰基、噻吩-3-基羰基、吡唑-3-基羰基、吡唑-4-基羰基、咪唑-2-基羰基、咪唑-4-基羰基、1,2-噁唑-3-基羰基、1,2-噁唑-4-基羰基、1,2-噁唑-5-基羰基、1,3-噁唑-2-基羰基、1,3-噁唑-4-基羰基、1,3-噁唑-5基羰基、1,2-噻唑-3-基羰基、1,2-噻唑-4-基羰基、1,2-噻唑-5-基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-4-基羰基、1,3-噻唑-5-基羰基、1,2,3-三唑-4-基羰基、1,2,3-噁二唑-4-基羰基、1,2,3-噁二唑-5-基羰基、1,2,3-噻二唑-4-基羰基、1,2,3-噻二唑-5-基羰基、1,2,4-三唑-3-基羰基、1,3,4-噁二唑-2-基羰基、1,3,4-噻二唑-2-基羰基、四唑-5-基羰基、吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、噠嗪-3-基羰基、噠嗪-4-基羰基、嘧啶-2-基羰基、嘧啶-4-基羰基、嘧啶-5-基羰基、吡嗪-2-基羰基、1,2,4-三嗪-3-基羰基、1,2,4-三嗪-5-基羰基、1,2,4-三嗪-6-基羰基、1,3,5-三嗪-2-基羰基等。在此，上述具體例當(dāng)然也包括與作為保護(hù)基的叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

上述“?；?，除了甲酰基、苯甲酰基、苯基乙?；?，優(yōu)選為甲?；⒈郊柞；?、乙?；?、苯基乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、氮雜環(huán)丁烷-2-基羰基、氮雜環(huán)丁烷-3-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、四氫呋喃-3-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、四氫-2h-吡喃-2-基羰基、四氫-2h-吡喃-3-基羰基、四氫-2h-吡喃-4-基羰基、呋喃-2-基羰基、1,3-噁唑-2-基羰基、1,3-噁唑-4-基羰基、吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基。

作為re(rf)n-的具體例子，可舉出氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、戊基氨基、1,1-二甲基丙基氨基、1,2-二甲基丙基氨基、新戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、異戊基氨基、己基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、n,n-二丙基氨基、n,n-二(異丙基)氨基、n,n-二丁基氨基、n,n-二(叔丁基)氨基、n,n-二(仲丁基)氨基、n,n-二(異丁基)氨基、n,n-二戊基氨基、n,n-二(1,1-二甲基丙基)氨基、n,n-二(1,2-二甲基丙基)氨基、n,n-二(新戊基)氨基、n,n-二(1-甲基丁基)氨基、n,n-二(2-甲基丁基)氨基、n,n-二(異戊基)氨基、n,n-二(己基)氨基等，優(yōu)選為氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括作為保護(hù)基用叔丁氧基羰基或芐氧基羰基保護(hù)的基團(tuán)。

作為re(rf)nco-的具體例子，可舉出從上述的re(rf)n-的具體例子衍生的氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、1,1-二甲基丙基氨基羰基、1,2-二甲基丙基氨基羰基、新戊基氨基羰基、1-甲基丁基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、異戊基氨基羰基、己基氨基羰基、n,n-二甲基氨基羰基、n,n-二乙基氨基羰基、n,n-二丙基氨基羰基、n,n-二(異丙基)氨基羰基、n,n-二丁基氨基羰基、n,n-二(叔丁基)氨基羰基、n,n-二(仲丁基)氨基羰基、n,n-二(異丁基)氨基羰基、n,n-二戊基氨基羰基、n,n-二(1,1-二甲基丙基)氨基羰基、n,n-二(1,2-二甲基丙基)氨基羰基、n,n-二(新戊基)氨基羰基、n,n-二(1-甲基丁基)氨基羰基、n,n-二(2-甲基丁基)氨基羰基、n,n-二(異戊基)氨基羰基等，優(yōu)選為二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基。

作為reo-的具體例子，可舉出羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、異戊氧基、己氧基、芐氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基等，優(yōu)選為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁基甲氧基。在此，上述羥基當(dāng)然也包括與作為保護(hù)基的三烷基硅氧基所含的三異丙基硅基鍵合的基團(tuán)。

作為reoco-的具體例子，可舉出從上述的reo-的具體例子衍生的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、戊氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基、新戊氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧基羰基等，優(yōu)選為甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和甲氧基羰基中用fn1規(guī)定的苯基修飾的芐氧基羰基。

作為rdo2s-的具體例子，可舉出甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺?；?、丁基磺?；?、叔丁基磺酰基、仲丁基磺?；?、異丁基磺?；?、戊基磺?；?、1,1-二甲基丙基磺?；?、1,2-二甲基丙基磺?；?、新戊基磺?；?、1-甲基丁基磺?；?-甲基丁基磺?；愇旎酋；?、己基磺?；h(huán)丙烷磺?；?、環(huán)丁烷磺酰基、環(huán)戊基磺酰基、環(huán)己基磺酰基、環(huán)丙基甲烷磺酰基、環(huán)丁基甲烷磺酰基、環(huán)戊基甲烷磺?；?，優(yōu)選為磺氧基、甲基磺?；?/p>

由上述c1-6烷基、?；约皉e(rf)n-形成的ra(rb)n-的具體例子中，優(yōu)選舉出氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、異丁基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、n,n-二(異丙基)氨基、乙?；被⒈；被?、異丙?；被?、苯基乙?；被?、苯甲?；被?、[(氮雜環(huán)丁烷-2-基)羰基]氨基、[(氮雜環(huán)丁烷-3-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-3-基)羰基]氨基、[(四氫呋喃-3-基)羰基]氨基、[(四氫噻吩-3-基)羰基]氨基、[(吡唑烷-3-基)羰基]氨基、[(吡唑烷-4-基)羰基]氨基、[(1,2-噁唑烷-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-2-基)羰基]氨基、[(哌啶-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-4-基)羰基]氨基、[(四氫-2h-吡喃-2-基)羰基]氨基、[(四氫-2h-吡喃-4-基)羰基]氨基、[(四氫-2h-硫代吡喃-4-基)羰基]氨基、[(六氫噠嗪-3-基)羰基]氨基、[(六氫噠嗪-4-基)羰基]氨基、[(哌嗪-2-基)羰基]氨基、[(嗎啉-2-基)羰基]氨基、[(嗎啉-3-基)羰基]氨基、[(硫代嗎啉-2-基)羰基]氨基、[(硫代嗎啉-3-基)羰基]氨基、[(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-3-基)羰基]氨基、[(氮雜環(huán)庚烷-2-基)羰基]氨基、[(氮雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]氨基、[(氧雜環(huán)庚烷-2-基)羰基]氨基、[(氧雜環(huán)庚烷-4-基)羰基]氨基、[(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2-基)羰基]氨基、[(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基)羰基]氨基、吡咯-2-基羰基氨基、吡咯-3-基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、呋喃-3-基羰基氨基、吡唑-3-基羰基氨基、吡唑-4-基羰基氨基、咪唑-2-基羰基氨基、咪唑-4-基羰基氨基、1,2-噁唑-3-基羰基氨基、1,2-噁唑-4-基羰基氨基、1,2-噁唑-5-基羰基氨基、1,3-噁唑-2-基羰基氨基、1,3-噁唑-4-基羰基氨基、1,3-噁唑-5-基羰基氨基、1,3-噻唑-2-基羰基氨基、1,3-噻唑-4-基羰基氨基、1,3-噻唑-5-基羰基氨基、1,2,3-三唑-4-基羰基氨基、1,2,3-三唑-5-基羰基氨基、1,2,3-噁二唑-4-基羰基氨基、1,2,3-噁二唑-5-基羰基氨基、1,2,4-三唑-3-基羰基氨基、1,3,4-噁二唑-3-基羰基氨基、四唑-5-基羰基氨基、吡啶-2-基羰基氨基、吡啶-3-基羰基氨基、吡啶-4-基羰基氨基、噠嗪-3-基羰基氨基、噠嗪-4-基羰基氨基、嘧啶-2-基羰基氨基、嘧啶-4-基羰基氨基、吡嗪-2-基羰基氨基、1,2,4-三嗪-3-基羰基氨基、1,2,4-三嗪-5-基羰基氨基、1,2,4-三嗪-6-基羰基氨基、1,3,5-三嗪-2-基羰基氨基等。此外，ra(rb)n-的ra和rb鍵合形成雜環(huán)基時的具體例子，可舉出氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與作為保護(hù)基的叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

上述reo-的具體例子所例示的c1-6烷氧基和雜環(huán)基衍生的reo-的具體例子中，優(yōu)選舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丁基甲氧基、氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基、氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基、硫雜環(huán)丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫噻吩-3-基氧基、吡唑烷-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氫-2h-吡喃-3-基氧基、四氫-2h-吡喃-4-基氧基、四氫-2h-硫代吡喃-3-基氧基、四氫-2h-硫代吡喃-4-基氧基、六氫噠嗪-4-基氧基、1,2-噁唑烷-4-基氧基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-4-基氧基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-5-基氧基、1,2-噻嗪-4-基氧基、1,2-噻嗪-5-基氧基、氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基、氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基、氧雜環(huán)庚烷-3-基氧基、氧雜環(huán)庚烷-4-基氧基、硫雜環(huán)庚烷-3-基氧基、硫雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基氧基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基氧基、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-6基氧基等。此外，rco-b-中，通過rc和b之間鍵合而形成的雜環(huán)基的具體例子，可舉出1,2-噁唑烷、1,2-氧氮雜環(huán)己烷、1,2-氧氮雜環(huán)庚烷等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與作為保護(hù)基的叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

接著，通過列舉代表例對上述形成ra(rb)n-或rco-的c1-6烷基、酰基或雜環(huán)基中用fn1規(guī)定的c1-6烷基、o＝、rg-(ch2)0-3-、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、?；?、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保護(hù)基修飾時的具體例子進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但并不局限于例示的具體例子的范圍。

c1-6烷基用re(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修飾的具體例子，可舉出2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基-1-甲基乙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基、2-氨基-1,1-二甲基乙基、2-氨基-1-甲基丙基、3-氨基-2-甲基丙基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與reoco-所包含的保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

此外，在上述具體例子中的2-氨基乙基的氨基所依附的ch2上用o＝(氧代)修飾，形成re(rf)nco-所含的氨基羰基烷基衍生物，可舉出2-(氨基)-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(乙基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(丙基氨基)-乙基、2-(異丙基氨基)-2-氧代乙基、2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基、2-(異丁基氨基)-2-氧代乙基等。

此外，在上述2-氨基乙基衍生物上用rdo2s-的代表例的甲基磺?；Ⅴ；拇砝囊阴；騬e(rf)nco-的代表例的氨甲?；?h2nco-)修飾的具體例子，可舉出2-(甲基磺?；被?乙基、2-(甲基磺酰基氨基)丙基、3-(甲基磺酰基氨基)丙基、2-(甲基磺酰基氨基)-1-甲基乙基、2-(甲基磺?；被?丁基、3-(甲基磺酰基氨基)丁基、4-(甲基磺?；被?丁基、2-(甲基磺?；被?-1,1-二甲基乙基、2-(甲基磺?；被?-1-甲基丙基、3-(甲基磺?；被?-2-甲基丙基、2-(乙?；被?乙基、2-(乙酰基氨基)丙基、3-(乙?；被?丙基、2-(乙?；被?-1-甲基乙基、2-(乙?；被?丁基、3-(乙?；被?丁基、4-(乙?；被?丁基、2-(乙?；被?-1,1-二甲基乙基、2-(乙?；被?-1-甲基丙基、3-(乙?；被?-2-甲基丙基、2-(氨甲酰基氨基)乙基、2-(氨甲酰基氨基)丙基、3-(氨甲?；被?丙基、2-(氨甲?；被?-1-甲基乙基、2-(氨甲?；被?丁基、3-(氨甲?；被?丁基、4-(氨甲?；被?丁基、2-(氨甲?；被?-1,1-二甲基乙基、2-(氨甲?；被?-1-甲基丙基、3-(氨甲?；被?-2-甲基丙基等。

c1-6烷基用reo-的代表例的羥基(ho-)修飾的具體例子，可舉出2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基丙基、3-羥基-2-甲基丙基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括羥基被三烷基硅基所含的三異丙基硅基保護(hù)的基團(tuán)。

作為c1-6烷基的代表例的乙基用作為rdo2s的代表例的甲基磺?；揎椀木唧w例子，可舉出2-(甲基磺?；?乙基。

c1-6烷基羰基、苯基乙?；虮郊柞；胷e(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修飾的具體例子，可舉出2-氨基乙酰基、2-氨基丙?；?、3-氨基丙酰基、2-氨基丁?；?、3-氨基丁?；?、4-氨基丁酰基、3-氨基-2-甲基丙酰基、2-(2-氨基苯基)乙?；?、2-(3-氨基苯基)乙酰基、2-(4-氨基苯基)乙酰基、2-[2-(氨基甲基)苯基]乙?；?-[3-(氨基甲基)苯基]乙?；?-[4-(氨基甲基)苯基]乙?；?-氨基苯甲?；?、3-氨基苯甲?；?、4-氨基苯甲?；?-(氨基甲基)苯甲?；?-(氨基甲基)苯甲?；?、4-(氨基甲基)苯甲酰基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與作為保護(hù)基的叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

c1-6烷基羰基、苯基乙酰基或苯甲?；胷eo-的代表例的羥基(ho-)修飾的具體例子，可舉出2-羥基乙?；?、2-羥基丙?；?-羥基丙?；?-羥基丁?；?-羥基丁?；?、4-羥基丁?；?、3-羥基-2-甲基丙酰基、2-(2-羥基苯基)乙酰基、2-(3-羥基苯基)乙酰基、2-(4-羥基苯基)乙?；?、2-羥基苯甲?；?-羥基苯甲?；?-羥基苯甲?；?。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括羥基用三烷基硅基所含的三異丙基硅基保護(hù)的基團(tuán)。

c1-6烷基的代表例的甲基或乙基用雜環(huán)基修飾的具體例子，可舉出氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基、氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫噻吩-3-基甲基、吡唑烷-4-基甲基、1,2-噁唑烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫-2h-吡喃-4-基甲基、四氫-2h-硫代吡喃-4-基甲基、六氫噠嗪-4-基甲基、哌嗪-2-基甲基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-3-基甲基、嗎啉-2-基甲基、嗎啉-3-基甲基、硫代嗎啉-2-基甲基、硫代嗎啉-3-基甲基、氮雜環(huán)庚烷-2-基甲基、氮雜環(huán)庚烷-4-基甲基、氧雜環(huán)庚烷-2-基甲基、氧雜環(huán)庚烷-4-基甲基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2-基甲基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基甲基、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡唑烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氫噠嗪-1-基)乙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、2-(硫代嗎啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑烷-2-基)乙基、2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基)乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基、2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

此外，上述雜環(huán)基-乙基衍生物的乙基，進(jìn)一步用o＝(氧代)修飾形成re(rf)nco-所含的氨基羰基的具體例子，可舉出2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基、2-氧代-(吡咯烷-1-基)乙基、2-氧代-(吡唑烷-1-基)乙基、2-氧代-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氫噠嗪-1-基)-2-氧代乙基、2-氧代-(哌嗪-1-基)乙基、2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙基、2-氧代-(硫代嗎啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑烷-2-基)-2-氧代乙基、2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基)-2-氧代乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙基、2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

re(rf)nco-中，用fn1修飾的re和rf鍵合形成雜環(huán)基的具體例子，可舉出氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、1,2-噁唑烷-2-基羰基、吡唑烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、六氫噠嗪-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基、氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基羰基等。

c1-6烷基的代表例的甲基或乙基用雜芳基修飾的具體例子，可舉出吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、吡唑-3-基甲基、吡唑-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、1,2-噁唑-3-基甲基、1,3-噁唑-2-基甲基、1,3-噁唑-4-基甲基、1,3-噻唑-2-基甲基、1,3-噻唑-4-基甲基、1,2,3-三唑-4-基甲基、1,2,3-噁二唑-4-基甲基、1,2,4-三唑-3-基甲基、1,3,4-噁二唑-2-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、噠嗪-3-基甲基、噠嗪-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、吡嗪-2-基甲基、1,2,4-三嗪-3-基甲基、1,2,4-三嗪-5-基甲基、1,3,5-三嗪-2-基甲基、2-(吡咯-1-基)乙基、2-(吡唑-1-基)乙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、2-(四唑-1-基)乙基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

雜環(huán)基用c1-6烷基的代表例的甲基修飾的具體例子，可舉出1-甲基氮雜環(huán)丁烷、3-甲基氮雜環(huán)丁烷、1-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、1-甲基咪唑啉、3-甲基噁唑烷、1-甲基吡唑烷、1-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2-甲基四氫-2h-吡喃、4-甲基四氫-2h-吡喃、1-甲基哌嗪、1,4-二甲基哌嗪、4-甲基嗎啉、4-甲基-硫代嗎啉、1-甲基氮雜環(huán)庚烷、1-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-二甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

雜環(huán)基用o＝(氧代)修飾的具體例子，可舉出2-氧代氮雜環(huán)丁烷、2-氧代吡咯烷、3-氧代吡唑烷、2-氧代咪唑啉、3-氧代-1,2-噁唑烷、2-氧代噁唑烷、2-氧代哌啶、3-氧代-六氫噠嗪、2-氧代哌嗪、3-氧代嗎啉、3-氧代-1,2-氧氮雜環(huán)己烷、2-氧代氮雜環(huán)庚烷、2-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚烷、5-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚烷等。

上述的c1-6烷基的代表例的乙基用雜環(huán)基修飾，雜環(huán)進(jìn)一步用o＝(氧代)修飾的具體例子，可舉出2-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-氧代咪唑啉-3-基)乙基、2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基、2-(3-氧代吡唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基、2-(3-氧代-六氫噠嗪-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基、2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基、2-(3-氧代-1,2-噁唑烷-2-基)乙基、2-(3-氧代-1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基)乙基、2-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基、2-(2-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基、2-(5-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基等。

雜環(huán)基羰基的雜環(huán)基用o＝(氧代)修飾的具體例子，可舉出4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基羰基、5-氧代吡咯烷-2-基羰基、2-氧代咪唑啉-4-基羰基、2-氧代噁唑烷-4-基羰基、5-氧代吡唑烷-3-基羰基、6-氧代哌啶-2-基羰基、2-氧代哌啶-4-基羰基、6-氧代-六氫噠嗪-3-基羰基、3-氧代-六氫噠嗪-4-基羰基、5-氧代哌嗪-2-基羰基、6-氧代哌嗪-2-基羰基、5-氧代嗎啉-2-基羰基、5-氧代嗎啉-3-基羰基、3-氧代硫代嗎啉-2-基羰基、5-氧代硫代嗎啉-3-基羰基、7-氧代氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷-4-基羰基、7-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2-基羰基、2-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基羰基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

雜環(huán)基用re(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修飾的具體例子，可舉出3-氨基氮雜環(huán)丁烷、3-氨基吡咯烷、3-氨基-四氫呋喃、3-氨基-四氫噻吩、4-氨基吡唑烷、4-氨基哌啶、4-氨基-四氫-2h-吡喃、4-氨基-四氫-2h-硫代吡喃、4-氨基-六氫噠嗪、4-氨基-1,2-噁唑烷、4-氨基-1,2-氧氮雜環(huán)己烷、4-氨基氮雜環(huán)庚烷、4-氨基氧雜環(huán)庚烷、6-氨基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

雜環(huán)基用reo-的代表例的羥基(ho-)修飾的具體例子，可舉出3-羥基氮雜環(huán)丁烷、3-羥基吡咯烷、4-羥基吡唑烷、4-羥基四氫呋喃、4-羥基四氫噻吩、3-羥基哌啶、4-羥基哌啶、4-羥基四氫-2h-硫代吡喃、4-羥基-六氫噠嗪、4-羥基-1,2-噁唑烷、4-羥基-1,2-氧氮雜環(huán)己烷、4-羥基氮雜環(huán)庚烷、6-羥基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括羥基用三異丙基硅基、雜環(huán)基用叔丁氧基羰基或芐氧基羰基保護(hù)的基團(tuán)。

雜芳基用c1-6烷基的代表例的甲基修飾的具體例子，可舉出1-甲基吡咯、2-甲基吡咯、3-甲基吡咯、1-甲基吡唑、3-甲基吡唑、4-甲基吡唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、4-甲基-1,2-噁唑、5-甲基-1,2-噁唑、2-甲基-1,3-噁唑、4-甲基-1,3-噁唑、5-甲基-1,3-噁唑、1-甲基-1,2,3-三唑、4-甲基-1,2,3-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、3-甲基-1,2,4-三唑、1-甲基四唑、5-甲基四唑、2-甲基-1,3,4-噁二唑、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基噠嗪、4-甲基噠嗪、2-甲基嘧啶、4-甲基嘧啶、2-甲基吡嗪、3-甲基-1,2,4-三嗪、5-甲基-1,2,4-三嗪、6-甲基-1,2,4-三嗪、2-甲基-1,3,5-三嗪等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

雜芳基用re(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修飾的具體例子，可舉出2-氨基吡咯、3-氨基吡咯、2-氨基呋喃、3-氨基呋喃、3-氨基吡唑、4-氨基吡唑、2-氨基咪唑、3-氨基-1,2-噁唑、2-氨基-1,3-噁唑、2-氨基噻唑、4-氨基-1,2,3-三唑、3-氨基-1,2,4-三唑、2-氨基-1,3,4-噻二唑、5-氨基四唑、2-氨基-1,3,4-噁二唑、2-氨基吡啶、3-氨基噠嗪、2-氨基嘧啶、3-氨基-1,2,4-三嗪、2-氨基-1,3,5-三嗪等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基或芐氧基羰基鍵合的基團(tuán)。

雜芳基用reo-的代表例的羥基(oh-)修飾的具體例子，可舉出2-羥基吡咯、3-羥基吡咯、2-羥基呋喃、3-羥基呋喃、3-羥基吡唑、4-羥基吡唑、2-羥基咪唑、3-羥基-1,2-噁唑、2-羥基-1,3-噁唑、2-羥基噻唑、4-羥基-1,2,3-三唑、3-羥基-1,2,4-三唑、5-羥基四唑、2-羥基-1,3,4-噁二唑、2-羥基吡啶、3-羥基噠嗪、2-羥基嘧啶、3-羥基-1,2,4-三嗪、2-羥基-1,3,5-三嗪等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括羥基用三異丙基硅基、雜環(huán)基用叔丁氧基羰基或芐氧基羰基保護(hù)的基團(tuán)。

有上述c1-6烷基或?；纬傻膔a(rb)n-的具體例子，優(yōu)選為氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、丙?；被?、丁?；被?-甲基丙?；被?、2,2-二甲基丙?；被?-氨基乙酰基氨基、3-氨基丙酰基氨基、2-甲氧基乙?；被?、苯基乙?；被?、2-(4-氨基苯基)乙酰基氨基、2-(4-氨基甲基苯基)乙?；被?、苯甲?；被?-氨基苯甲?；被?、4-氨基甲基苯甲?；被?、[(氮雜環(huán)丁烷-2-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-2-基)羰基]氨基、[(哌啶-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-4-基)羰基]氨基、[(4-環(huán)戊基甲基哌啶-2-基)羰基]氨基、[(四氫-2h-吡喃-4-基)羰基]氨基、[(5-氧代吡咯烷-2-基)羰基]氨基、呋喃-2-基羰基-氨基、1,3-噁唑-4-基羰基氨基、吡啶-2-基羰基氨基、吡啶-3-基羰基氨基、吡啶-4-基羰基氨基、甲烷磺?；被?、二甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、嗎啉-4-基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基。此外，ra(rb)n-中，用fn1修飾的ra和rb鍵合形成雜環(huán)基時的具體例子，有氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、3-氧代-嗎啉-4-基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基、2-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基等。上述ra(rb)n-中，當(dāng)然還包括根據(jù)需要而將游離的nh或ho用叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三異丙基硅基等保護(hù)基修飾的基團(tuán)。

有上述c1-6烷氧基或雜環(huán)氧基形成的rco-的具體例子，優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丁基甲氧基、氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫噻吩-3-基氧基、吡唑烷-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氫-2h-吡喃-4-基氧基、四氫-2h-硫代吡喃-4-基氧基、1,2-噁唑烷-4-基氧基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-4-基氧基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-5-基氧基、氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基、氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基氧基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基氧基、2-氨基乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(丙基氨基)乙氧基、2-(異丙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基丙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、2-氨基-2-氧代-乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙氧基、2-(甲基磺?；?乙氧基、(氮雜環(huán)丁烷-2-基)甲氧基、(氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、(吡咯烷-3-基)甲氧基、(哌啶-2-基)甲氧基、(哌啶-3-基)甲氧基、(哌啶-4-基)甲氧基、(4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基)甲氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、(6-氧代哌啶-2-基)甲氧基、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基、2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基、2-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(2-氧代哌啶-1-基)乙氧基、2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基、2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)乙氧基、2-(吡咯-1-基)乙氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、2-(2-磺酸基-1h-咪唑-1-鎓-1-基)乙氧基(2-(2-スルホネート-1h-イミダゾール-1-イウム-1-イル)エトキシ)。此外，rco-b-中，通過rc和b或用fn1修飾的rc和b之間的結(jié)合而形成的雜環(huán)基的具體例子，可舉出1,2-噁唑烷-2-基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基、1,2-氧氮雜環(huán)庚烷-2-基、1,2,5-氧二氮雜環(huán)庚烷-2基、1,5,2-二氧氮雜環(huán)庚烷-5-基等。上述rco-中，當(dāng)然也包括根據(jù)需要而將游離的nh或ho用叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三異丙基硅基等保護(hù)基修飾的基團(tuán)。

作為由本發(fā)明提供的化合物的更具體的例子，優(yōu)選舉出：(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯四丁基銨、1-甲基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯鈉、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’,n’-二甲基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’,n’-二甲基-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-乙?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-n’-乙?；?6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙?；?6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n’-丙?；?6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-丙?；?1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-丙?；?1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-n’-丙?；?6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(2-甲基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(2-甲基丙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-n’-(2-甲基丙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(2-甲基丙?；?-7-氧代-n’-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(2,2-二甲基丙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙?；?-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-乙?；?n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-n’-乙?；?6-芐氧基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙?；?6-羥基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙?；?n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(氨基乙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、[2-(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯、[2-(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯、[2-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(3-氨基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、[3-(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯、[3-(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯、[3-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-[(4-氨基苯基)乙酰基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[2-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(甲氧基乙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-n’-(甲氧基乙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(甲氧基乙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-苯甲?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-n’-苯甲?；?6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-苯甲?；?6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(4-氨基苯甲酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n’-(4-氨基甲基)苯甲?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、4-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n’-{[(2s,4r)-4-環(huán)丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,4r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-4-環(huán)丙基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s,4r)-4-環(huán)丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s,4r)-4-環(huán)丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、n,n-二甲基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺鈉、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺吡啶鎓、n,n-二乙基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲酰胺鈉、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二乙基肼甲酰胺、n,n-二乙基-2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺、n,n-二乙基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲酰胺吡啶鎓、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺鈉、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯鈉、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯、2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯四丁基銨、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯鈉、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯、2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯吡啶鎓、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯鈉、2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羥基-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基銨、(2s,5r)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-乙氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-乙氧基-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(環(huán)丁基甲氧基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基}乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基}乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯鈉、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-[2-(乙基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁基乙酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-{[(2s)-1-氨基丙烷-2基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-6-羥基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓、(2s,5r)-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-6-羥基-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n-[(2s)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、3-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-[2(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、1-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1h-咪唑-2-磺酸二鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、1-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1h-咪唑-1-鎓基-2-磺酸吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基]氧基)乙?；鵠-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基]氧基)乙?；鵠-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙?；鶀-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-(2-羥基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-(2-三異丙基硅氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-(2-三異丙基硅氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n-(2-三異丙基硅氧基乙氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基銨、(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(甲基磺?；?乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯等化合物。

此外，作為本申請化合物的具體例子，優(yōu)選舉出下述化合物組等。

[化學(xué)式53]

(上述式中，p²表示叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)或h，p³表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)

[化學(xué)式54]

(上述式中，p²表示叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)或h，p³表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)

[化學(xué)式55]

(上述式中，p²表示叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)或h，p³表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)

[化學(xué)式56]

(上述式中，p²表示叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)或h，p³表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、鈉、吡啶鎓或四丁基銨，p4表示三異丙基硅基或h。)

進(jìn)一步優(yōu)選為：{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯鈉、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{[(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羧基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羧基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羧基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-[(2s)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨、(2s,5r)-n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、3-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨?？膳e出下述化合物組。

[化學(xué)式57]

(上述式中，p²表示叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)或h，p³表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、鈉、吡啶鎓或四丁基銨。)

最優(yōu)選為：(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[(2s)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。

本發(fā)明提供的藥物，其特征在于，含有選自由式(i)、(ii)或(iii)表示的化合物及其醫(yī)學(xué)上容許的鹽，以及它們水合物或其溶劑化物所成的組中的物質(zhì)作為有效成分，可經(jīng)口給藥或非經(jīng)口給藥，優(yōu)選為非經(jīng)口給藥。本發(fā)明的化合物與β-內(nèi)酰胺系抗生素可以與因不同情況而調(diào)制的各藥劑合用，同時或者使用各自的給藥方法，或者也可以預(yù)先將兩種藥劑混合的通常使用1或2種以上的制劑用添加物(載體)，來制備藥物組合物并進(jìn)行給藥。

作為經(jīng)口給藥的藥物組合物的具體例子，可舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性和非水性的經(jīng)口用溶液、以及懸浮液等。

作為非經(jīng)口給藥的給藥途徑，可舉出鼻腔內(nèi)、點眼、點耳、經(jīng)皮、氣管內(nèi)、直腸內(nèi)、泌尿器內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)以及靜脈內(nèi)等。

作為非經(jīng)口給藥的藥物組合物的具體例子，可舉出作為靜脈給藥用的使用了容許粉末化形態(tài)的藥物組合物的溶劑的靜脈注射溶液等。容許的溶劑是指例如注射用滅菌水、生理鹽水、葡萄糖溶液、加入了林格氏液對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的注射用抑菌水、或加入了苯甲醇的注射用抑菌水等。

靜脈給藥用的粉末形態(tài)的藥物組合物，可通過使作為活性本體的本發(fā)明的化合物與β-內(nèi)酰胺系抗生素經(jīng)過無菌化工序，分注到密封小瓶中后凍干，或?qū)o菌粉末形態(tài)的藥物組合物分注到密封小瓶中來制備。無菌化工序的具體方法優(yōu)選舉出：將各自或混合的溶液去除內(nèi)毒素、過濾不溶性雜質(zhì)后結(jié)晶化，填充在密封小瓶中照射γ射線的方法；將各自或混合的溶液去除內(nèi)毒素，無菌過濾、高壓蒸汽滅菌或脈沖光照等最終滅菌并凍干的方法；將各自的溶液去除內(nèi)毒素、在無菌氛圍下無菌過濾、依序填充在密封小瓶中并冷凍，在重裝后凍干的方法；分別將化合物的溶液去除內(nèi)毒素、無菌過濾，在無菌氛圍下結(jié)晶化的方法；將任意一種在無菌氛圍下結(jié)晶化的無菌粉末形態(tài)的藥劑，在無菌氛圍下在密封小瓶中凍干的無菌粉末狀態(tài)的藥劑上進(jìn)行重裝的方法；將任意一種凍干的無菌粉末形態(tài)的藥劑和在無菌氛圍下結(jié)晶化的無菌粉末形態(tài)的藥劑，在無菌氛圍下進(jìn)行混合的方法等。

進(jìn)一步優(yōu)選為將各自的溶液去除內(nèi)毒素、在無菌氛圍下無菌過濾、依次填充在密封小瓶中并冷凍，在重裝后凍干的方法；或分別將化合物的溶液去除內(nèi)毒素、無菌過濾，在無菌氛圍下結(jié)晶化的方法。

上述，藥物組合物可在直到醫(yī)療現(xiàn)場制成靜脈注射溶液之前在室溫以下的溫度下保存，使用時進(jìn)行溶解使用。再制成的靜脈注射溶液中的本發(fā)明的化合物濃度，例如為1mg/ml-50mg/ml的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的藥物的給藥量與給藥次數(shù)沒有特別的限定，可根據(jù)治療或預(yù)防的目的、疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀等各種條件，來確定適當(dāng)?shù)慕o藥量和給藥次數(shù)。與β-內(nèi)酰胺系抗生素合并使用的本發(fā)明的化合物的有效血中濃度，優(yōu)選調(diào)整為在β-內(nèi)酰胺系抗生素的給藥中維持1μg/ml以上的給藥量。本發(fā)明的化合物的給藥量，在每一次靜脈內(nèi)給藥時為2-75mg/kg，經(jīng)口給藥時為4-300mg/kg，與β-內(nèi)酰胺系抗生素給藥次數(shù)合并進(jìn)行一天數(shù)次給藥，優(yōu)選為給藥2-6次。

在此，可與本發(fā)明的化合物合并使用的β-內(nèi)酰胺系抗生素，可舉出青霉素、頭孢烯、碳青霉烯類等

作為青霉素類的具體例子，可舉出苯甲基青霉素、苯氧乙基青霉素、氯唑西林、雙氯西林、氨芐西林、環(huán)己西林、阿莫西林、酞氨西林、巴氨西林、侖氨西林、阿樸西林、哌拉西林、磺芐西林、匹美西林、舒他西林、苯氧甲基青霉素、羧芐西林、阿度西林、丙匹西林、依匹西林、替卡西林、吡芐西林、阿洛西林、美洛西林以及其它公知的青霉素等。

頭孢烯類的具體例子，可舉出頭孢克洛、頭孢唑啉、頭孢曲嗪、頭孢羥氨芐、頭孢匹林、頭孢孟多酯鈉、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢菌素、頭孢吡肟、頭孢西丁(セフキシチン)、頭孢克肟、頭孢齊定(セフジジム)、頭孢妥侖、頭孢地尼、頭孢磺啶、頭孢噻利、頭孢唑蘭、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢洛林、頭孢替安、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢替唑、頭孢特坦(セフテタム)、頭孢曲松鈉、頭孢尼西、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢拉宗、頭孢丙烯、頭孢哌酮、頭孢泊肟、頭孢米諾、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢呋辛、頭孢露唑(セフトロザン)(cxa101)、(6r,7r)-3-[5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲]-1-甲基-1h-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺]-3-頭孢烯-4-羧酸硫酸氫鹽)以及其它公知的頭孢烯類等。

作為碳青霉烯類的例子，有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、泰比培南等，可根據(jù)需要合并使用西司他丁鈉等dhp-1抑制劑。

碳青霉烯類、青霉素類以及頭孢烯類以外的β-內(nèi)酰胺系抗生素，可舉出氨曲南、卡蘆莫南、拉氧頭孢、氟氧頭孢、氯碳頭孢、法羅培南、利替培南等β-內(nèi)酰胺系抗生素等。

特別適合與本發(fā)明的化合物合并使用的青霉素類中，有氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林以及替卡西林等。這樣的青霉素類，例如可以以鈉鹽等的藥物上容許的鹽的形式來使用。作為其它的形態(tài)，氨芐西林或阿莫西林可以以注射用懸浮液或注入用懸浮液用的兩性離子型(氨芐西林·三水合物或阿莫西林·三水合物)的微粒子的形式，與式(i)合并使用。特別適合與本發(fā)明的化合物合并給藥的頭孢烯類中，有頭孢噻肟、頭孢曲松鈉、頭孢他啶以及頭孢吡肟等，它們例如可以以鈉鹽等的藥物上容許的鹽的形式來使用。特別適合與本發(fā)明的化合物合并給藥的碳青霉烯類，為亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南以及厄他培南。

特別適合與本發(fā)明的化合物合并給藥的碳青霉烯類、青霉素類以及頭孢烯類以外的β-內(nèi)酰胺系抗生素的例子為氨曲南。

通過將本發(fā)明的化合物和β-內(nèi)酰胺系抗生素的合并使用，不僅可用于該抗生素的抑菌譜所包含的細(xì)菌感染癥的治療，還可以用于因a類型、c類型的β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌、與esbl、kpc2碳青霉烯酶產(chǎn)生菌所引起的感染癥的治療。

a類型、c類型的β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌、與esbl、kpc2碳青霉烯酶產(chǎn)生菌是指：大腸桿菌(escherichiacoli)、克雷伯氏肺炎桿菌(klebsiellapnemoniae)、陰溝腸桿菌(enterobactercroacare)、弗氏檸檬酸桿菌(citrobacterfreundii)、靈桿菌(serratiamarcescens)、摩氏摩根菌(morganellamorganii)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)以及鮑曼不動桿菌(acinetobacterbaumannii)等。

以下，對本申請化合物的一般制備方法進(jìn)行說明。

供給本發(fā)明探索評價的化合物，可以將側(cè)鏈形成用化合物(a-bh)和式(6b)表示的羧酸根據(jù)包括us7112592中記載的方法的下述路線1，考慮每種化合物具有官能團(tuán)特有的反應(yīng)性或化合物特有的穩(wěn)定性，進(jìn)行反應(yīng)條件和后處理精制工序的變更或改良等來合成。

[化學(xué)式58]

路線1

(上述方案中，obn表示芐氧基。)

即，可在堿存在下，使式(6b)表示的光學(xué)活性羧酸和側(cè)鏈形成用化合物(a-bh)通過選自混合酸酐法、活性酯化法、活性酰胺化法或脫水縮合劑的方法形成式(ia)表示的化合物，使式(ia)的芐氧基的苯甲基在氫氣氛圍下，在選自氧化鉑、氧化鈀、鈀黑或鈀-碳的催化劑存在下，根據(jù)需要，在二碳酸二叔丁酯的存在下，通過進(jìn)行氫化分解反應(yīng)形成式(ib)表示的化合物，使式(ib)的羥基在選自吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶的堿存在下，通過選自三氧化硫-吡啶絡(luò)合物、三氧化硫-二甲基甲酰胺絡(luò)合物或氯磺酸的硫酸化劑進(jìn)行硫酸化而形成式(ic)表示的化合物，根據(jù)需要使側(cè)鏈上的氨基保護(hù)基(例如，叔丁氧基羰酸(boc))與酸(例如，可選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸等)進(jìn)行溫和的處理而脫保護(hù)后，使式(id)表示的化合物在適當(dāng)?shù)膒h下通過十八烷基硅膠柱層析、使用了ダイヤイオンhp21(三菱化學(xué))、セパビーズsp207(三菱化學(xué))等合成樹脂的柱層析或預(yù)(分取)hplc等進(jìn)行精制來合成。

上述式(6b)表示的光學(xué)活性羧酸，可以通過下述路線2以及本發(fā)明的實施例所示的方法合成。

[化學(xué)式59]

路線2

(上述線路2中，cbz表示芐氧基羰基，t-bu表示叔丁基，tfaa表示三氟乙酸酐，與化合物鍵合的tfa表示三氟乙?；?，tf2o表示三氟甲磺酸酐，bnonh2表示芐氧基胺，dmap表示4-二甲氨基吡啶，路線中單獨記載的tfa表示三氟乙酸、obn表示芐氧基、lioh表示氫氧化鋰。)

即，將式(1)表示的已知化合物的芐氧基羰基，在氫氣氛圍下、在鈀-碳等催化劑的存在下，通過氫化分解反應(yīng)去除，形成式(2)表示的化合物；在三乙基胺的存在下，通過三氟乙酸酐形成式(3)表示的化合物；使5位羥基在2,6-二甲基吡啶的存在下，與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，接著與芐氧基胺反應(yīng)，形成式(iv)表示的化合物；通過氫氧化鈉將三氟乙酰基去除，形成式(4a)表示的化合物，或通過氯化氫-甲醇去除三氟乙?；?，同時進(jìn)行酯交換反應(yīng)，形成式(4b)表示的化合物；在三乙基胺、4-二甲氨基吡啶的存在下與雙光氣或光氣反應(yīng)，形成式(5a)或式(5b)表示的化合物；通過三氟乙酸進(jìn)行酸處理或氫氧化鋰等進(jìn)行堿處理將2位的酯切斷，可得到式(6b)表示的(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸。另外，通過同樣的方法使式(7)表示的市售的(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸或其鹽酸鹽不經(jīng)過精制而衍生成式(10)或式(4b)表示的化合物，形成它們的鹽酸鹽進(jìn)行分離，進(jìn)一步進(jìn)行工序可得到式(6b)表示的(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸。

側(cè)鏈形成用化合物a-bh的中ra(rb)n-bh表示的特定肼衍生物，可以通過下述的路線3來合成。即，使酯與肼一水合物反應(yīng)、使酰氯與n-芐氧基羰基肼在適當(dāng)?shù)膲A的存在下酰胺化、或者使羧酸和n-芐氧基羰基肼通過脫水縮合劑或混合酸酐法酰胺化后，使芐氧基羰基在鈀碳等催化劑的存在下進(jìn)行氫化分解，由此能夠容易地合成。

[化學(xué)式60]

路線3

(上述路線3中，cbz表示芐氧基羰基。)

此外，rcobh表示的特定烷氧基胺可通過下述路線4表示的方法合成。即，使n-羥基鄰苯二甲酰亞胺與適當(dāng)?shù)拇佳苌锿ㄟ^光延反應(yīng)而偶聯(lián)，或與具有鹵化烷基、甲基磺?；趸入x去基團(tuán)的烷化劑反應(yīng)后，使鄰苯二甲酰亞胺通過肼·一水合物或甲基胺等有機堿去除，由此，可容易地合成。

[化學(xué)式61]

路線4

以下，對本發(fā)明提供的下述式(iii)的制備方法進(jìn)行詳細(xì)地說明。

[化學(xué)式62]

(上述式(iii)中，rc為c1-6烷基或雜環(huán)基，b為nh或nc1-6烷基，m為h、無機陽離子或有機陽離子。rc可被0至4個取代基fn1修飾，取代基fn1也可以連續(xù)地取代。在此，fn1為c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg為雜環(huán)基、苯基、雜芳基、?；?、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保護(hù)基，rd為c1-6烷基或mo-，re和rf各自獨立地為h或c1-6烷基。rc-b之間、re-rf之間可通過鍵合閉環(huán)而形成至少具有1個以上氮原子的雜環(huán)基。)

本發(fā)明的制備方法中作為起始物質(zhì)使用的下述式(iv-a)表示的起始物質(zhì)中的p¹表示的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，可以采用protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greeneet.al.,wiley,newyork(1999).記載的通過酸、堿、親核試劑可進(jìn)行脫保護(hù)的氨基的保護(hù)基。具體地可舉出叔丁氧基羰基、2-三甲基硅基乙氧基羰基、1,1-二甲基丙基氧基羰基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基、1-甲基環(huán)丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙氧基羰基、甲?；?、三氯乙?；?、三氟乙酰基、苯硫基、2-硝基苯硫基、2-三甲硅基乙烷磺?；?、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2,4-二硝基苯磺?；?、2-萘磺?；?-蒽磺?；⒈洁邕蚧酋；瑑?yōu)選為叔丁氧基羰基、2-三甲基硅基乙氧基羰基、三氟乙?；?-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺?；?/p>

[化學(xué)式63]

(上述式(iv-a)中，p¹表示可通過酸、堿或親核試劑去除的保護(hù)基，obn表示芐氧基。)

使上述式(iv-a)表示的化合物與側(cè)鏈形成用化合物rcobh進(jìn)行偶聯(lián)，得到下述式(iv-b)表示的化合物的工序，可以使式(iv-a)表示的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，通過使用了活性酯、活性酰胺或脫水縮合劑的方法來實施。

[化學(xué)式64]

(上述式(iv-b)中，p¹為可通過酸、堿、親核試劑去除的保護(hù)基，rc和b與上述式(iii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

使用脫水縮合劑的偶聯(lián)，大多為添加活性酯基或活性酰氨基作為催化劑，在反應(yīng)體系內(nèi)生成活性酯或活性酰胺來實施，合并記述來對具體例子進(jìn)行說明。

使用脫水縮合劑時的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，優(yōu)選為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，它們可以單獨或混合使用。

使用活性酯化劑或活性酰胺化劑時，可根據(jù)需要在堿的存在下實施。反應(yīng)中所使用的堿，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選為三乙基胺，相對于式(iv-a)表示的化合物，可根據(jù)需要在1-3當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1-1.5當(dāng)量。

脫水縮合劑可舉出n,n’-二異丙基碳化二亞胺、n,n’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等單獨的碳化二亞胺，或與咪唑、1-羥基苯并三唑·一水合物、n-羥基丁二酰亞胺、2-羥基吡啶-n-氧化物等活性酰氨基或活性酯基的組合，或羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓等活性酯化劑或活性酰胺化劑，優(yōu)選選自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與1-羥基苯并三唑·一水合物組合、或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，相對于式(iv-a)表示的化合物，可在1.0-2.0當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1.0-1.5當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-40℃至室溫的范圍，優(yōu)選未-20℃至室溫的范圍。反應(yīng)時間為30分鐘～1天的范圍，優(yōu)選在2小時～16小時的范圍實施。

式(iv-b)表示的化合物，可在反應(yīng)結(jié)束后用適當(dāng)?shù)娜軇⒎磻?yīng)液稀釋，可通過依序用水、稀釋的酸、堿水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫鉀、檸檬酸或碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水等)清洗，將溶劑濃縮進(jìn)行分離。作為稀釋所使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯。

接著，使上述式(iv-b)表示的化合物脫保護(hù)，形成下述式(iv-c)表示的化合的工序按照以下來實施。

[化學(xué)式65]

(上述式(iv-c)中，rc和b與式(iii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

酸性下的脫保護(hù)條件下所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，優(yōu)選為水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷，它們可以單獨或混合使用。酸性下的脫保護(hù)中所使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，優(yōu)選為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸或三氟乙酸。相對于式(iv-b)表示的化合物，酸可使用1當(dāng)量-溶劑量的范圍，優(yōu)選為5倍量-溶劑量。反應(yīng)溫度為-25至50℃的范圍，優(yōu)選為-10至30℃的范圍。反應(yīng)時間為30分鐘-16小時的范圍，優(yōu)選在30分鐘-5小時的范圍實施。

在堿性或利用親核試劑的脫保護(hù)條件下使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2,2,2-三氟乙醇等。優(yōu)選為水、甲醇、四氫呋喃、二噁烷，它們可以單獨或混合使用。

在堿性下的脫保護(hù)中所使用的堿，可舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，優(yōu)選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，相對于式(iv-b)表示的化合物，可使用2-5當(dāng)量的范圍，優(yōu)選為2-4當(dāng)量的范圍。反應(yīng)溫度為-25至50℃的范圍，優(yōu)選為0至10℃。反應(yīng)時間為30分鐘-16小時的范圍，優(yōu)選在30分鐘-5小時的范圍實施。

利用親核試劑的脫保護(hù)中所使用的親核試劑，有乙硫醇、巰基乙酸、苯硫酚等硫醇，氟化氫吡啶、氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氟化四丁基銨等氟化物，優(yōu)選為氟化四丁基銨，相對于式(iv-b)表示的化合物，可在2-4當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用2-3當(dāng)量。反應(yīng)溫度可在0-100℃的范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選為25-60℃。反應(yīng)時間為2小時-48小時的范圍，優(yōu)選在8小時-24小時內(nèi)實施。

由于式(iv-c)表示的化合物是rconhco基具有弱酸性的兩性物質(zhì)，因此，在作為游離堿取出時的ph有最適范圍。最適ph為ph6-9的范圍，優(yōu)選為ph6-8的范圍。

式(iv-c)表示的化合物，可以用有機溶劑稀釋反應(yīng)液，調(diào)整至上述的最適ph后，通過溶劑萃取而分離。作為堿性反應(yīng)液的稀釋中所使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯或二氯甲烷。

接著，將上述式(iv-c)表示的化合物在反應(yīng)體系內(nèi)硅烷化，接著進(jìn)行分子內(nèi)脲化，形成下述式(iia)表示的化合物的工序按照以下來實施。

[化學(xué)式66]

(上述式(iia)中，rc和b與式(iii)表示的化合物相同，obn表示芐氧基。)

反應(yīng)所使用的溶劑，有乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，優(yōu)選為乙腈。

反應(yīng)所使用的堿，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基嗎啉，優(yōu)選為三乙基胺，相對于式(iv-c)表示的化合物，可在3-6當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用3-4當(dāng)量。

反應(yīng)所使用的硅烷化劑，可舉出三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷等三烷基氯硅烷，或三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，優(yōu)選為三甲基氯硅烷等的三烷基氯硅烷，相對于式(iv-c)表示的化合物，可在1-3當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1-1.5當(dāng)量。

反應(yīng)所使用的脲化劑，可舉出光氣、雙光氣、三光氣、羰基二咪唑，優(yōu)選為光氣和雙光氣，相對于式(iv-c)表示的化合物，可在0.5-2當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用0.5-1.0當(dāng)量。此時，為了完成脲化，相對于式(iv-c)表示的化合物，催化劑量的4-二甲氨基吡啶可在0.1-1當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用0.1-0.2當(dāng)量。

反應(yīng)溫度為-25至50℃的范圍，優(yōu)選為-15至30℃。反應(yīng)時間為10分鐘-24小時的范圍，優(yōu)選實施1小時-16小時。

生成的式(v-2)表示的化合物，可將反應(yīng)液的有機溶劑濃縮，溶劑稀釋后，通過酸、堿清洗，干燥、溶劑濃縮、沉淀化等常規(guī)的后處理操作進(jìn)行分離。

接著，將上述式(iia)表示的化合物，在氫氣氛圍下使用氫化分解催化劑，切斷6位芐氧基的苯甲基，形成下述式(iib)表示的化合物的工序，按照以下來實施。

[化學(xué)式67]

(上述式(iib)中，rc和b與式(iii)表示的化合物相同。)

反應(yīng)所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷，優(yōu)選為甲醇或四氫呋喃，它們可以單獨或混合使用。

氫化分解催化劑可舉出氧化鉑、氫氧化鈀、鈀黑或鈀碳，優(yōu)選為鈀碳。

相對于式(iia)表示的化合物，催化劑的量可在5-100wt％的范圍使用，優(yōu)選為5-30wt％。

氫化分解所使用的氫的供應(yīng)源為氫氣，氫壓可在大氣壓-1mpa的范圍選擇，優(yōu)選為大氣壓-0.5mpa。氫氣供應(yīng)源也可使用別的方法，可使用甲酸銨、環(huán)己烯或環(huán)己二烯。

氫氣的供應(yīng)量至少可使用化學(xué)理論量以上的量。

氫化分解的反應(yīng)溫度為10-50℃的范圍，優(yōu)選為15-30℃的范圍，反應(yīng)時間為0.5-3小時的范圍，優(yōu)選在0.5-2小時的范圍內(nèi)實施。

式(iia)表示的化合物中的側(cè)鏈rc中，存在氨基以及作為其保護(hù)基的芐氧基羰基時，通過在上述氫化分解反應(yīng)的同時使二碳酸二叔丁酯存在，可再次通過叔丁氧基羰基進(jìn)行保護(hù)。

相對于式(iia)表示的化合物，添加的二碳酸二叔丁酯的量，為1-2當(dāng)量，優(yōu)選使用1-1.2當(dāng)量。反應(yīng)結(jié)束后，式(iib)表示的化合物可通過催化劑過濾、溶劑濃縮等常規(guī)的操作進(jìn)行分離。

接著，使上述式(iib)表示的化合物，在堿存在下將6位羥基硫酸化，并根據(jù)需要將側(cè)鏈(rc0)中的保護(hù)基脫保護(hù)，引入至上述式(iii)表示的化合物中的工序按照以下來實施。

硫酸化所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺等，優(yōu)選為二氯甲烷、吡啶、乙腈，它們可以單獨或混合使用。

反應(yīng)所使用的堿，可舉出三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、n-甲基嗎啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基哌啶、n-甲基咪唑，優(yōu)選為吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，相對于式(iib)表示的化合物，可使用1.0-溶劑量，優(yōu)選為3.0-溶劑量的范圍。

可作為硫酸化試劑使用的物質(zhì)，可舉出氯化磺酸、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物、三氧化硫-二甲基甲酰胺絡(luò)合物、三氧化硫-三甲基胺絡(luò)合物、三氧化硫-三乙基胺絡(luò)合物，優(yōu)選為三氧化硫-吡啶絡(luò)合物或三氧化硫-二甲基甲酰胺絡(luò)合物，相對于式(iib)表示的化合物，可在1-4當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用2-3當(dāng)量。

反應(yīng)溫度為0-50℃的范圍，優(yōu)選為10-30℃。反應(yīng)時間為12-48小時的范圍，優(yōu)選在12-24小時的范圍內(nèi)實施。

反應(yīng)結(jié)束后，式(iii)表示的化合物通過過濾、溶劑濃縮，以磺酸吡啶鎓鹽得到，進(jìn)而通過用碳酸氫鈉水溶液等含鈉的無機堿水溶液處理得到鈉鹽，在鈉鹽的水溶液中添加1-3摩爾當(dāng)量的四丁基硫酸氫銨，通過乙酸乙酯等有機溶劑萃取，得到四丁基銨鹽，再將所述水溶液調(diào)整至最適ph而形成分子內(nèi)鹽，該分子內(nèi)鹽可供給下一工序或精制形成最終形態(tài)的式(iii)表示的化合物。

在此，最適ph是指可使式(iii)表示的化合物穩(wěn)定地作為分子內(nèi)鹽存在的ph范圍。作為分子內(nèi)鹽取出時，可選擇ph4-7的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為ph5-6的范圍。

式(iii)的側(cè)鏈(rco)中存在保護(hù)基(例如叔丁氧基羰基)時，可進(jìn)一步供給到脫保護(hù)工序中。

作為將側(cè)鏈(rco)中的叔丁氧基羰基進(jìn)行脫保護(hù)的工序，可采用酸性下的脫保護(hù)。

反應(yīng)所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，優(yōu)選為二氯甲烷、乙酸乙酯或2,2,2-三氟乙醇。

酸性下的脫保護(hù)所使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，優(yōu)選為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸、硫酸、三氟乙酸。相對于式(iii)表示的化合物，酸可在1當(dāng)量-溶劑量的范圍使用，優(yōu)選為3倍量-溶劑量。反應(yīng)溫度為-25至50℃的范圍，優(yōu)選為-10至30℃。反應(yīng)時間為30分鐘-5小時的范圍，優(yōu)選在30分鐘-1小時的范圍實施。

脫保護(hù)結(jié)束后，可將反應(yīng)液的溶劑濃縮或加入弱溶劑，使粗大物質(zhì)進(jìn)行沉淀化后，形成ph5-6的范圍的最適ph的水溶液，再次進(jìn)行沉淀化，或者經(jīng)過十八烷基硅烷鍵合硅膠填料(ods)、ダイヤイオンhp-20或セパビーズsp207等合成樹脂、dowex50w-x8(na型)等離子交換樹脂精制，通過進(jìn)行再沉淀化或凍干，得到最終形態(tài)的式(iii)表示的化合物。

進(jìn)一步，對上述式(iii)表示的化合物、式(iii-059)表示的(2s,5r)-7-氧代-n-(2-氨基乙氧基)-6-磺氧基-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制備方法進(jìn)行詳細(xì)地說明。

[化學(xué)式68]

上述式(4b)表示的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯及其鹽酸鹽的制備工序按照如下來實施。

式(7)表示的市售的(2s,5r)-5-羥基哌啶-2-羧酸或其鹽酸鹽的甲酯化，通過在適當(dāng)?shù)乃岬拇嬖谙略诩状贾羞M(jìn)行加熱來實施。作為所使用的酸，可舉出氯化氫、硫酸、過氯酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，優(yōu)選為氯化氫。使用氯化氫時，相對于通過式(7)表示的化合物的酸堿消耗量求得的氨基酸摩爾數(shù)/重量比，可使用3-6當(dāng)量，優(yōu)選使用4-5當(dāng)量。反應(yīng)優(yōu)選回流2-4小時，優(yōu)選回流3小時來實施。反應(yīng)結(jié)束后，可通過將濃縮的反應(yīng)液的殘渣形成為堿性，用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑萃取來分離式(8)表示的(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯。作為所使用的堿可舉出氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，優(yōu)選為碳酸鉀。作為萃取溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯。分離后的式(8)表示的化合物可不進(jìn)一步進(jìn)行精制，而供給下一工序中。

式(8)表示的(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯的三氟乙酰化，可通過在三乙基胺的存在下與三氟乙酸酐的反應(yīng)來實施。所使用的三氟乙酸酐，相對于通過式(8)表示的化合物的預(yù)先標(biāo)記的hplc法求得的摩爾數(shù)/重量比和由酸消耗量所求得的氨基酸摩爾數(shù)/重量比的總和，可在0.9-1.3當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1.0當(dāng)量。此外，相對于三氟乙酸酐，三乙基胺可使用2倍量。反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，優(yōu)選為乙酸乙酯。反應(yīng)溫度可在-70℃至0℃的范圍內(nèi)實施，優(yōu)選為-40℃至0℃。反應(yīng)時間可以在60-120分鐘的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選為60-90分鐘。式(9)表示的(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯，可通過在反應(yīng)液中加水，僅使5位三氟乙酰氧基水解后，以通常的酸堿清洗后，將溶劑減壓濃縮，而由此分離。所分離的式(9)表示的化合物不進(jìn)一步進(jìn)行精制，供給到下一工序中。

將式(9)表示的(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯的5位羥基進(jìn)行芐氧基氨基化的工序，通過在相對于式(9)表示的化合物的hplc滴定度為1-1.2當(dāng)量、優(yōu)選為1.1當(dāng)量的2,6-二甲基吡啶存在下，利用1-1.1當(dāng)量、優(yōu)選為1當(dāng)量的三氟甲磺酸酐在反應(yīng)體系內(nèi)形成三氟甲磺酸酯，接著通過在1-1.2當(dāng)量、優(yōu)選為1.1當(dāng)量的2,6-二甲基吡啶的存在下，通過與1-3當(dāng)量，優(yōu)選為2當(dāng)量的芐氧基胺反應(yīng)來實施。反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈，優(yōu)選為乙腈。反應(yīng)溫度為-50℃至50℃的范圍，優(yōu)選在-35℃至0℃實施。反應(yīng)時間為1-5天，優(yōu)選在2-3天內(nèi)實施。式(10)表示的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯，可將反應(yīng)液減壓濃縮后用乙酸乙酯等溶劑稀釋，通過通常的酸·堿清洗進(jìn)行清洗，使溶劑經(jīng)減壓濃縮得到粗制的式(10)表示的化合物后，將粗制物溶解在乙酸乙酯中，加入氯化氫-乙酸乙酯溶液后，由此以式(10)表示的化合物的鹽酸鹽而進(jìn)行分離精制。

式(10)表示的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯的2,2,2-三氟乙?；娜コ?，通過在適當(dāng)?shù)乃岬拇嬖谙略诩状贾屑訜醽韺嵤Ｗ鳛樗褂玫乃?，可以為氯化氫、硫酸、過氯酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，優(yōu)選為氯化氫。相對于式(10)表示的化合物，氯化氫的量可使用10-20當(dāng)量，優(yōu)選使用13-18當(dāng)量。反應(yīng)時間為1-4天，優(yōu)選為1-3天。作為酸使用氯化氫以外的酸時，可將反應(yīng)液減壓濃縮所得到的殘渣形成堿性，暫時形成式(4b)表示的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸酯的自由堿，用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑萃取，接著加入選自草酸、氯化氫的酸而形成鹽，從而進(jìn)行分離精制。使用了氯化氫時，將反應(yīng)液濃縮，添加乙酸乙酯作為弱溶劑，以式(4b)表示的化合物的鹽酸鹽進(jìn)行分離精制。

在此，式(4b)表示的化合物，由于作為鹽酸鹽通過結(jié)晶化的分離精制操作容易，因此是工業(yè)上非常有利的中間體。

下述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可由光學(xué)活性羧酸(6b)的合成路線2中的式(iv)或式(4b)表示的化合物，通過下述路線5以及實施例所示的方法來制備。

[化學(xué)式69]

(上述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，tfa表示三氟乙?；oc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

[化學(xué)式70]

路線5

(上述路線5中，游離的tfa表示三氟乙酸、化學(xué)式上鍵合的tfa表示三氟乙?；?、t-bu表示叔丁基、obn表示芐氧基、boc2o表示二碳酸二叔丁酯、teoco-su表示n-(2-三甲基硅基乙氧基羰基)丁二酰亞胺、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基。)

即，式(iv-a2)表示的化合物，可以將式(iv)表示的化合物在二氯甲烷或氯仿等鹵素系溶劑中，通過溶劑量的三氟乙酸切斷叔丁酯來制備。

此外，式(iv-a1)表示的化合物，可將式(iv)表示的化合物通過選自含水二噁烷中的氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿去除三氟乙?；?，通過利用選自鹽酸、硫酸、三氟乙酸或甲磺酸的酸將叔丁酯切斷，形成式(iv-a1)表示的化合物的鹽，并進(jìn)行分離或不進(jìn)行分離而進(jìn)入下一工序。此外，也可將式(4b)表示的化合物的鹽酸鹽，在同樣的堿性條件將甲酯切斷，形成式(iv-a1)表示的化合物的溶液，并可不進(jìn)行分離而進(jìn)入下一工序。

式(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可將式(iv-a1)表示的化合物溶解在含水二噁烷或含水四氫呋喃中，在選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙基胺等的堿的存在下，通過與選自boc2o(二碳酸二叔丁酯)、boc-on(2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈)、boc-osu(n-(叔丁氧基羰基氧基)丁二酰亞胺)的叔丁氧基羰基化劑或n-(2-三甲基硅基乙氧基羰基氧基)丁二酰亞胺反應(yīng)來制備。

上述路線5中的式(iv-a1)、(iv-a2)、(iv-a3)、(iv-a4)：(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸、(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸、(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸、(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)哌啶-2-羧酸，任意一種均為新型化合物，不僅在本發(fā)明領(lǐng)域中其有用性也高，即使作為一般原料其有用性也高。

上述式(iv-a2)、(iv-a3)和(iv-a4)中，式(iv-a2)和(iv-a4)表示的化合物通過使用了活性酯、活性酰胺或脫水縮合劑的方法與2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯進(jìn)行偶聯(lián)，式(iv-a3)表示的化合物通過使用了活性酯、活性酰胺或脫水縮合劑的方法與2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯進(jìn)行偶聯(lián)，形成下述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)表示的化合物的工序，按照以下來實施。

[化學(xué)式71]

(上述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、teco表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示芐氧基。)

2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯或2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯的使用量，相對于式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可使用1-2當(dāng)量，優(yōu)選為1.0-1.5當(dāng)量。

使用了脫水縮合劑的偶聯(lián)，大多通過添加活性酯基、活性酰氨基作為催化劑，在反應(yīng)體系內(nèi)生成活性酯、活性酰胺來實施，在此一并記載在具體例子中。

使用脫水縮合劑時的溶劑，可舉出乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，優(yōu)選為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。

使用活性酯化劑或活性酰胺化劑時，可根據(jù)需要在堿存在下實施。反應(yīng)所使用的堿，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選為三乙基胺，相對于式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)表示的化合物，可根據(jù)需要在1-3當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1-1.5當(dāng)量。

脫水縮合劑可舉出n,n’-二異丙基碳化二亞胺、n,n’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等單獨的碳化二亞胺，或碳化二亞胺與1-羥基苯并三唑·一水合物、n-羥基丁二酰亞胺、2-羥基吡啶-n-氧化物等活性酯基的組合，或羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓等活性酰胺化劑或活性酯化劑，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與1-羥基苯并三唑·一水合物的組合，或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，相對于式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽1-2摩爾當(dāng)量與1-羥基苯并三唑·一水合物1-2當(dāng)量的范圍，優(yōu)選使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽1-1.3當(dāng)量與1-羥基苯并三唑·一水合物0.1-0.3當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-40℃至室溫的范圍，優(yōu)選為-20℃至室溫的范圍。反應(yīng)時間為30分鐘-1天的范圍，優(yōu)選在2小時-16小時的范圍內(nèi)實施。

作為偶聯(lián)產(chǎn)物的式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)，可通過在反應(yīng)結(jié)束后用適當(dāng)?shù)娜軇⒎磻?yīng)液稀釋，依序用水、稀釋的酸、堿水溶液(例如，稀鹽酸、硫酸一氫鉀、檸檬酸或碳酸氫鈉水溶液等)清洗，將溶劑濃縮，由此來進(jìn)行分離。作為稀釋所使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯。

接著，通過堿處理將上述式(iv-b2-boc-059)表示的化合物的三氟乙?；コ纬上率鍪?iv-c-boc-059)的工序按照以下來實施。

[化學(xué)式72]

(上述式(iv-c-boc-059)、(iv-c-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

去除三氟乙酰基所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，優(yōu)選為水、甲醇、四氫呋喃、二噁烷，它們可以單獨或混合使用。進(jìn)一步優(yōu)選為含水二噁烷或四氫呋喃。

所使用的堿，可舉出氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，優(yōu)選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，進(jìn)一步優(yōu)選為氫氧化鈉，相對于式(iv-b2)表示的化合物，可使用2-4當(dāng)量，優(yōu)選在2-3當(dāng)量的范圍使用。

反應(yīng)溫度為-20至30℃的范圍，優(yōu)選為0-10℃的范圍。反應(yīng)時間為1-16小時的范圍，優(yōu)選在1-3小時的范圍內(nèi)實施。

由于式(iv-c-boc-059)表示的化合物為rconhco基具有弱酸性的兩性物質(zhì)，因而作為游離堿取出時的ph有最適范圍。最適ph是指ph6-9，優(yōu)選為ph6-8的范圍。

式(iv-c-boc-059)表示的化合物，可通過將反應(yīng)液用有機溶劑稀釋，調(diào)整至最適ph后，用溶劑萃取，由此進(jìn)行分離。堿性的反應(yīng)液的稀釋所使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯或二氯甲烷。

此外，通過酸處理將上述式(iv-b3-boc-059)表示的化合物的叔丁氧基羰基去除，形成上述式(iv-c-cbz-059)的工序，按照以下來實施。

叔丁氧基羰基的去除所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷，它們可以單獨或混合使用。

反應(yīng)所使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，優(yōu)選為鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸。進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸或三氟乙酸。相對于(iv-b3-cbz-059)表示的化合物，酸可以在1當(dāng)量至溶劑量的范圍使用，優(yōu)選為5倍量至溶劑量。

反應(yīng)溫度為-25至50℃的范圍，優(yōu)選為-10至30℃的范圍。反應(yīng)時間為1-6小時的范圍，優(yōu)選在1-3小時的范圍內(nèi)實施。

由于式(iv-c-cbz-059)表示的化合物為rconhco基具有弱酸性的兩性物質(zhì)，因而作為游離堿取出時的ph有最適范圍。最適ph是指ph6-9，優(yōu)選為ph6-8的范圍。

式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可通過將反應(yīng)液用有機溶劑稀釋，調(diào)整至最適ph后，用溶劑萃取，由此進(jìn)行分離。堿性的反應(yīng)液的稀釋所使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯或二氯甲烷。

通過氟化物將上述式(iv-b4-boc-059)表示的化合物的2-三甲基硅基乙氧基羰基去除，形成上述式(iv-c-boc-059)所示的化合物的工序，按照以下來實施。

2-三甲基硅基乙氧基羰基的去除所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，優(yōu)選為二噁烷、四氫呋喃、乙腈。作為反應(yīng)所使用的氟化物，可舉出氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氫氟酸、氟化氫-吡啶、氟化四丁基銨，優(yōu)選為氟化四丁基銨，相對于式(iv-b4-boc-059)表示的化合物，可使用2-6當(dāng)量，優(yōu)選為2-3當(dāng)量。

反應(yīng)溫度為0-100℃的范圍，優(yōu)選為25-60℃的范圍。反應(yīng)時間為1-48小時的范圍，優(yōu)選在12-24小時的范圍內(nèi)實施。

式(iv-c-boc-059)表示的化合物，與從式(iv-b2-boc-059)得到的物質(zhì)同樣地，可通過將反應(yīng)液用有機溶劑稀釋，調(diào)整至最適ph后，用溶劑萃取，由此進(jìn)行分離。作為堿性的反應(yīng)液的稀釋所使用的有機溶劑，可舉出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯。

接著，將上述的式(iv-c-boc-059)或式(iv-c-cbz-059)表示的化合物在反應(yīng)體系內(nèi)進(jìn)行硅烷化，接著進(jìn)行分子內(nèi)脲化，形成下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的化合物的工序，按照以下來實施。

[化學(xué)式73]

(上述式(iia-boc-059)、式(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示芐氧基羰基、obn表示芐氧基。)

反應(yīng)所使用的溶劑，有乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，優(yōu)選為乙腈。

反應(yīng)所使用的有機堿，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基嗎啉，優(yōu)選為三乙基胺，相對于式(iv-c-boc-059)、式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可在3-6當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用3-4當(dāng)量。

反應(yīng)所使用的硅烷化劑，可舉出三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷等三烷基氯硅烷，或三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，優(yōu)選使用三甲基氯硅烷，相對于式(iv-c-boc-059)、式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可在1-3當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1-2當(dāng)量。

反應(yīng)所使用的脲化劑，可舉出光氣、雙光氣、三光氣、羰基二咪唑，優(yōu)選為光氣和雙光氣，相對于式(iv-c-boc-059)、式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可在0.5-2當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用0.5-1.0當(dāng)量。此時，為了使脲化完成，相對于式(iv-c)表示的化合物，催化劑量的4-二甲氨基吡啶為可在0.1-1當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用0.1-0.2當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-25至50℃的范圍，優(yōu)選為-15至30℃。反應(yīng)時間為10分鐘-24小時的范圍，優(yōu)選在10分鐘-16小時的范圍內(nèi)實施。

生成的式(iia-boc-059)、式(iia-cbz-059)表示的化合物，可將反應(yīng)液的有機溶劑濃縮、溶劑稀釋后，通過酸、堿清洗，干燥、溶劑濃縮等常規(guī)的后處理操作進(jìn)行分離。

接著，式(iia-boc-059)表示的化合物，在氫氣氛圍下，利用氫化分解催化劑將6位芐氧基的苯甲基切斷；式(iia-cbz-059)表示的化合物，在二碳酸二叔丁酯存在下、在氫氣氛圍下，利用氫化分解催化劑將6位芐氧基的苯甲基去除，同時進(jìn)行叔丁氧基羰基化，形成下述式(iib-boc-059)的工序按照以下來實施。

[化學(xué)式74]

(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)

反應(yīng)所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷，優(yōu)選為甲醇或四氫呋喃，它們可以單獨或混合使用。

氫化分解催化劑可舉出氧化鉑、氫氧化鈀、鈀黑或鈀碳，優(yōu)選為鈀碳。

催化劑的量，相對于式(v-2)表示的化合物，以干燥重量計可在5-50wt％的范圍使用，優(yōu)選為5-20wt％。

氫化分解所使用的氫氣的供應(yīng)源為氫氣，氫氣壓可在大氣壓-1mpa的范圍內(nèi)選擇，更優(yōu)選為大氣壓-0.5mpa，作為氫氣供應(yīng)源中的其它方法，也可使用甲酸銨、環(huán)己烯或環(huán)己二烯。

氫氣的供應(yīng)量至少使用化學(xué)理論量以上的量。

氫化分解的反應(yīng)溫度為10-50℃的范圍，優(yōu)選為15-30℃的范圍。反應(yīng)時間為0.5-3小時的范圍，優(yōu)選在0.5-2小時的范圍內(nèi)實施。

如式(iia-cbz-059)表示的化合物中一樣，在具有與6位芐氧基不同的芐氧基羰基時，在上述氫化分解反應(yīng)的同時，可通過使二碳酸二叔丁酯存在，再次用叔丁氧基羰基保護(hù)。

添加的二碳酸二叔丁酯的量，可使用相對于式(iia-cbz-059)表示的化合物為1-2當(dāng)量，優(yōu)選為1-1.2當(dāng)量。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)體系內(nèi)生成的式(iib-boc-059)表示的化合物，可以通過催化劑過濾、溶劑濃縮等常規(guī)的操作進(jìn)行分離。

接著，使式(iib-boc-059)表示的化合物在有機堿存在下，將6位羥基進(jìn)行硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物的工序，按照以下來實施。

[化學(xué)式75]

(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，m表示h、吡啶鎓、鈉或四丁基銨。)

硫酸化所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺等，優(yōu)選為二氯甲烷、吡啶或乙腈。

反應(yīng)所使用的有機堿，可舉出三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、n-甲基嗎啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基哌啶、n-甲基咪唑，優(yōu)選為吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，相對于式(iib-boc-059)表示的化合物，可在1.0-溶劑量的范圍使用，優(yōu)選在3.0-溶劑量的范圍使用。

可作為硫酸化試劑使用的物質(zhì)中，可舉出氯化磺酸、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物、三氧化硫-二甲基甲酰胺絡(luò)合物、三氧化硫-三甲基胺絡(luò)合物、三氧化硫-三乙基胺絡(luò)合物，優(yōu)選為三氧化硫-吡啶絡(luò)合物，相對于式(iib-boc-059)表示的化合物，可在1-4當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1-3當(dāng)量。

反應(yīng)溫度為0-50℃的范圍，優(yōu)選為10-30℃。反應(yīng)時間為12-48小時的范圍，優(yōu)選在12-24小時的范圍內(nèi)實施。

反應(yīng)結(jié)束后，式(iii-boc-059)表示的化合物可通過過濾、溶劑濃縮，以磺酸吡啶鹽得到，通過用碳酸氫鈉水溶液等含鈉的無機堿水溶液處理而形成鈉鹽，通過溶劑清洗去除過量的有機堿，進(jìn)一步加入1-3摩爾當(dāng)量、優(yōu)選為1-2當(dāng)量范圍的四丁基硫酸氫銨，通過乙酸乙酯等有機溶劑進(jìn)行萃取，形成四丁基銨鹽，可不進(jìn)行溶劑萃取、精制，而供給到下一工序。

接著，式(iii-boc-059)表示的化合物，通過選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、四氟硼酸的酸將叔丁氧基羰基脫保護(hù)，形成上述(iii-059)的工序，按照以下來實施。

反應(yīng)所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇，優(yōu)選為二氯甲烷或2,2,2-三氟乙醇。

酸性下脫保護(hù)所使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，優(yōu)選為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。相對于式(iii-boc-059)表示的化合物，酸可在1當(dāng)量-溶劑量的范圍使用，優(yōu)選為5倍量-溶劑量。反應(yīng)可在-20至50℃的范圍進(jìn)行，優(yōu)選為-10至30℃。反應(yīng)時間為30分鐘-5小時的范圍，優(yōu)選在30分鐘-1小時的范圍內(nèi)實施。

脫保護(hù)結(jié)束后，使反應(yīng)液的溶劑濃縮后，將所得到的殘渣形成最適ph的水溶液，經(jīng)過用十八烷基硅烷鍵合硅膠填料(ods)、hp-20或sp207等合成樹脂、dowex50w-x8(na型)離子交換樹脂進(jìn)行精制，溶劑濃縮后通過再沉淀化或凍干，可得到式(iii-059)表示的化合物。

在此，最適ph是指可使式(iii-059)表示的化合物穩(wěn)定地形成分子內(nèi)鹽存在的ph范圍。為了以分子內(nèi)鹽的形式取出，可選擇ph4-7的范圍，優(yōu)選為ph5-6的范圍。

實施例

以下，通過實施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于實施例，可以有各種的變形例。

參考例1

(2s,5s)-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(1)

工序1：(s)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯

使(s)-1-(芐氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(100g)溶解于脫水二氯甲烷(2l)中，在冰冷下加入濃硫酸(10ml)、異丁烯(213g)，在+20℃以下攪拌一整夜。在將反應(yīng)混合物加入冷碳酸鈉水溶液中的同時注意發(fā)泡，將有機相分液，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓濃縮。將殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝7/3)，用己烷/乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶化得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物80g(產(chǎn)率67％)。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝2/1，流速1ml/min，保留時間4.2min)。

[α]²⁰d-43.3°(c0.52在chcl3中)，根據(jù)非專利文獻(xiàn)[journalofmedicinalchemistry1991,34(3),956-968.dolence,ek.；lin,ce.；miller,mj.；payne,sm."synthesisandsiderophoreactivityofalbomycin-likepeptidesderivedfromn5-acetyl-n5-hydroxy-l-ornithine"]，為：-41.8°(c6.71，chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.39(s,9h),2.04(m,1h),2.32(m,1h),2.51(ddd,j＝17.6,9.5,3.2hz,1h),2.62(ddd,j＝17.6,10.5,9.5hz,1h),4.55(dd,j＝9.5,2.7hz,1h),5.25(d,j＝12.2hz,1h),5.30(d,j＝12.2hz,1h),7.26-7.41(m,5h)；msm/z320(m+h).

工序2：(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基磺氧基鎓己酸叔丁酯

在三甲基碘化亞砜(70.2g)的脫水n,n-二甲基甲酰胺(585ml)中，在氬氣氛圍下，加入叔丁醇鉀(36.8g，279mmol)，在室溫下攪拌1小時。接著，在5℃以下用20分鐘加入(s)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(87.0g)(用脫水n,n-二甲基甲酰胺(87ml)清洗)，在該溫度下反應(yīng)1小時。將反應(yīng)混合物加入冰水(2.6l)中，用食鹽進(jìn)行飽和，用乙酸乙酯萃取(2.6l×1次，1.3l×2次，650ml×4次)，將有機層的溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(庚烷/乙酸乙酯＝1/2→乙酸乙酯/甲醇＝19/1→9/1)，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物112.3g(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.46(s,9h),1.95(m,1h),2.09(m,1h),2.23-2.32(m,2h),3.32(s,3h),3.33(s,3h),4.22(m,1h),4.37(s,1h),5.07(d,j＝12.0hz,1h),5.13(d,j＝12.0hz,1h),5.75(brd,j＝8.0hz,1h),7.30-7.36(m,5h)；msm/z412(m+h).

工序3：(s)-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯

使(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基磺氧鎓己酸叔丁酯(24.8g)溶解于1,2-二氯乙烷(774ml)中，脫氣后在氬氣氛圍下加入二-μ-氯雙-[(η-環(huán)辛-1,5-二烯)]二銥(i)(388.5mg)，升溫并在+70℃下反應(yīng)2小時。將反應(yīng)混合物的溶劑減壓餾去，將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到紅色油狀的標(biāo)題化合物14.55g(產(chǎn)率76％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.38(s,4.5h),1.47(s,4.5h),2.12-2.48(m,4h),3.93(d,j＝19.0hz,0.5h),4.00(d,j＝18.8hz,0.5h),4.37(d,j＝18.8hz,0.5h),4.46(d,j＝19.0hz,0.5h),4.62(dd,j＝7.3,6.6hz,0.5h),4.77(dd,j＝6.6,5.9hz,0.5h),5.10-5.23(m,2h),7.34-7.35(m,5h)；msm/z334(m+h).

工序4：(2s,5s)-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(1)

使(s)-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(14.55g)的乙醇(437ml)溶液冰冷，加入硼氫化鈉(1.65g)，在冰冷下反應(yīng)20分鐘。在反應(yīng)混合物中滴加飽和氯化銨水溶液直至開始發(fā)泡，加水溶解生成的鹽。將混合物的有機溶劑在減壓下餾去，用乙酸乙酯萃取殘渣的水層。將有機層用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂干燥，將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物13.35g(產(chǎn)率91％)。光學(xué)活性體過量率為98.8％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝4/1，流速1ml/min，保留時間9.1min)。

[α]²⁰d-29.7°(c1.3，chcl3)，根據(jù)非專利文獻(xiàn)[tetrahedronasymmetry2006,17(17),2479-2486.jung,jc.；avery,ma."diastereoselectivesynthesisof(2s,5s)-and(2s,5r)-n-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolicacidsfromtrans-4-hydroxy-l-proline"]，為：-27.9°(c2.0，chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.42(s,4.5h),1.46(s,4.5h),1.66-1.75(m,2h),1.96-2.00(m,2h),2.24-2.30(m,1h),2.74-2.80(m,0.5h),2.84-2.90(m,0.5h),3.64(brs,1h),4.15-4.20(m,0.5h),4.23-4.27(m,0.5h),4.65(d,j＝5.4hz,0.5h),4.78(d,j＝4.6hz,0.5h),5.07(d,j＝12.5hz,1h),5.21(d,j＝12.5hz,1h),7.26-7.37(m,5h)；msm/z334(m+h).

(2s,5s)-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(1)的連續(xù)合成

使(s)-2-(芐氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基磺氧鎓己酸叔丁酯(112.3g，272mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(3.4l)中，脫氣后在氬氣氛圍下加入二-μ-氯雙-[(η-環(huán)辛-1,5-二烯)]二銥(i)(1.83g)，用1.75小時升溫至+70℃并反應(yīng)1小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物的溶劑減壓餾去，將所得到的殘渣溶解于乙醇(1.1l)中。使混合物冰冷，用10分鐘加入硼氫化鈉(5.14g)，在冰冷下反應(yīng)20分鐘。在反應(yīng)混合物中滴加飽和氯化銨水溶液(265ml)直到開始發(fā)泡，加水(250ml)將生成的鹽溶解。使混合物的有機溶劑在減壓下餾去，用乙酸乙酯(0.9l×3次)萃取殘渣的水層。將減壓餾去溶劑所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物66.82g(產(chǎn)率73％)。儀器數(shù)據(jù)與參考例1的工序4的數(shù)據(jù)一致。

參考例2

四氫-2h-吡喃-4-碳酰肼

將四氫-2h-吡喃-4-羧酸甲酯(1.44g，10.0mmol)的甲醇(50ml)溶液在50℃下攪拌。在反應(yīng)混合液中投入肼一水合物(0.675g)，在該溫度下攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后濃縮，將用二氯甲烷稀釋的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂將有機層干燥，將溶劑減壓餾去后，得到標(biāo)題化合物952mg(產(chǎn)率66.1％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.59-1.83(m,4h),2.37-2.60(m,1h),3.38-3.47(m,2h),3.87-3.96(m,2h)；msm/z145[m+h]⁺.

參考例3

2-(呋喃-2-羰基)肼羧酸苯甲酯

使肼羧酸苯甲酯(1.66g，10.0mmol)溶解于四氫呋喃(20ml)、水(20ml)中，投入碳酸氫鈉(1.68g)。冰冷下緩緩加入呋喃-2-甲酰氯(1.30g，10mmol)，攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯300ml，用飽和氯化銨溶液、飽和食鹽水清洗。用硫酸鎂將有機層干燥，在減壓餾去溶劑后所得到的殘渣中，緩緩加入溶解在乙酸乙酯5ml的己烷(100ml)后，得到固體的標(biāo)題化合物2.30g(產(chǎn)率88.4％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:5.18(s,2h),6.51(m,1h),6.91(brs,1h),7.17(m,1h),7.33(m,5h),7.47(m,1h),8.17(brs,1h)；msm/z261[m+h]⁺.

參考例4

(r)-2-(2-((芐氧基)羰基)肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使(r)-1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(1.146g，5.00mmol)的脫水二氯甲烷(25ml)溶液，在氬氣氛圍下冷卻至0℃，使不超過0℃的條件下將氯甲酸異丁酯(0.682g)緩緩地滴加。接著，使其以不超過0℃的方式緩緩地加入三乙基胺(0.505g)，并攪拌30分鐘，由此在反應(yīng)體系內(nèi)調(diào)制混合酸酐。在該反應(yīng)物中緩緩加入肼羧酸苯甲酯(0.830g)，投入結(jié)束后升溫至室溫，攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物用0.5m鹽酸清洗、飽和食鹽水清洗，用硫酸鎂將有機層干燥后，減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到標(biāo)題化合物1.53g(產(chǎn)率80.1％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),2.20(m,2h),2.45(m,1h),2.63(m,1h),4.59(brs,1h),5.16(m,2h),6.84(brs,1h),7.33(m,5h),8.17(brs,1h)；msm/z378[m+h]⁺.

參考例5

(s)-2-(2-((芐氧基)羰基)肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(1.076g，5.00mmol)在氬氣氛圍下、在室溫下用脫水二氯甲烷(16ml)攪拌。接著，投入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(edc，1.15g)、1-羥基苯并三唑·一水合物(hobt·h2o，0.918g)、三乙基胺(1.01g)，攪拌10分鐘。加入肼羧酸苯甲酯(1.66g)，攪拌18小時。反應(yīng)結(jié)束后，用0.5m鹽酸、飽和食鹽水清洗反應(yīng)液后，用硫酸鎂將有機層干燥，使溶劑減壓餾去后，將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到標(biāo)題化合物1.48g(產(chǎn)率81.6％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.64(m,1h),1.87-2.16(m,2h),2.38(m,1h),3.31-3.45(m,2h),4.32(m,1h),5.14-5.19(m,2h),6.68(brs,1h),7.34-7.40(m,5h),8.76(brs,1h)；msm/z364[m+h]⁺.

參考例6

(s)-2-(2-((芐氧基)羰基)肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使參考例5記載的(s)-2-(2-((芐氧基)羰基)肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.089g，3.00mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入10％鈀-碳(含水50％，200mg)在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物595.5mg(產(chǎn)率86.6％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.41-1.45(m,9h),1.80-1.99(m,3h),2.15-2.22(m,1h),2.26-3.50(m,2h),4.08-4.15(m,1h)；msm/z230[m+h]⁺.

參考例7

(2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

使(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.61g，10.0mmol)在氬氣氛圍下、在室溫下用脫水四氫呋喃(50ml)攪拌。接著，加入三苯基膦(2.75g)、n-羥基酞酰亞胺(phtoh，1.71g)。使反應(yīng)混合液為冰冷下后，緩緩滴加偶氮二甲酸二乙酯(dead，1.82g)，在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑減壓餾去后所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)，得到標(biāo)題化合物2.61g(產(chǎn)率85.2％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),3.40-3.44(m,2h),4.22-4.24(m,2h),5.62(brs,1h),7.73-7.85(m,4h)；msm/z307[m+h]⁺.

參考例8

(2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

將(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，23.5mmol)在氬氣氛圍下、在室溫下用乙腈(74ml)攪拌。接著，加入n-羥基酞酰亞胺(phtoh，3.83g)、三乙基胺(5.64g)，在70℃下將反應(yīng)混合液攪拌24小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮并用乙酸乙酯稀釋，用0.5m鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，用硫酸鎂將有機層干燥，在減壓餾去溶劑后所得到的殘渣中，加入乙酸乙酯(10ml)，投入己烷，由此得到標(biāo)題化合物4.72g(產(chǎn)率65.7％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例7的化合物一致。

參考例9

2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在參考例7記載的(2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.83g，6.00mmol)的二氯甲烷(11ml)溶液中，緩緩加入9.8m甲基胺甲醇溶液(1.83ml)并攪拌2小時。將反應(yīng)液過濾，將濾液減壓餾去后用0.5m鹽酸(24ml)萃取。在所得到的水層中投入二氯甲烷與1m氫氧化鈉(18ml)，用二氯甲烷萃取出目標(biāo)物。將所得到的有機層用硫酸鎂干燥，將溶劑減壓餾去。得到粗精制物的標(biāo)題化合物1.038g(產(chǎn)率98％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),3.35-3.36(m,2h),3.70-3.72(m,2h),4.91(brs,1h),5.47(brs,2h)；msm/z177[m+h]⁺.

參考例10

(2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯

將(2-羥基乙基)氨基甲酸苯甲酯(5.857g，30.0mmol)在氬氣氛圍下、在室溫下用脫水四氫呋喃(150ml)攪拌。接著，加入三苯基膦(7.90g)、n-羥基酞酰亞胺(phtoh，4.89g)。使反應(yīng)混合液為冰冷下后，緩緩滴加2.2m偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(13.7ml)，在室溫下攪拌一整夜。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑減壓餾去后所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物9.36g(產(chǎn)率92％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:3.50-3.54(m,2h),4.26-4.34(m,2h),5.14(brs,2h),5.98(brs,1h),7.18-7.40(m,5h),7.75-8.06(m,4h)；msm/z358[m+h]⁺.

參考例11

2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯

在參考例10記載的(2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(9.36g，27.50mmol)的二氯甲烷(51ml)溶液中，緩緩加入9.8m甲基胺甲醇溶液(8.50ml)并攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓餾去，加入二氯甲烷(50ml)、水(80ml)，用5m鹽酸調(diào)整至ph1，將水層分層，進(jìn)一步用二氯甲烷(50ml)清洗。在所得到的水層中加入二氯甲烷(50ml)，用5m氫氧化鈉調(diào)整至ph11，將有機層分層，進(jìn)一步用甲烷(50ml)萃取水層2次。合并有機層，用50％碳酸鉀水溶液清洗，用無水碳酸鉀干燥，將溶劑減壓餾去。所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物5.61g(產(chǎn)率97％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:3.42-3.46(m,2h),3.72-3.74(m,2h),5.10(s,2h),5.15(brs,1h),7.29-7.39(m,5h)；msm/z211[m+h]⁺.

參考例12

2-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮

工序1

2-(2-羥基乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮

在n-羥基酞酰亞胺(2.20g，13.5mmol)和乙酸鈉(3.30g)的二甲基亞砜(40ml)溶液中，在氬氣氛圍下、在室溫下加入2-溴乙醇(2.88ml)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌5小時后，冷卻至室溫，加入水(40ml)并用二氯甲烷萃取。用水、2.5m鹽酸、飽和食鹽水清洗所得到的有機層。用硫酸鎂干燥經(jīng)清洗的有機層，將溶劑減壓餾去后所得到的殘渣用乙醇和水再結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物1.86g(產(chǎn)率66％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:3.84(t,j＝4.6hz,2h),4.26(t,j＝4.6hz,2h),7.89-7.80(m,4h)；msm/z208[m+h]⁺.

工序2

2-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮

在2-(2-羥基乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(622mg，3.00mmol)的脫水二氯甲烷(6ml)溶液中，在氬氣氛圍下、在室溫下加入咪唑(306mg)及三異丙基氯硅烷(tipsci，936μl)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜后，加入2m鹽酸使反應(yīng)停止，將二氯甲烷減壓餾去。用乙酸乙酯萃取所得到的水層，用飽和食鹽水清洗有機層，用硫酸鎂干燥。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/1)，得到標(biāo)題化合物1.04g(產(chǎn)率95％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.93-1.06(m,21h),4.09(t,j＝4.8hz,2h),4.33(t,j＝4.8hz,2h),7.70-7.76(m,2h),7.80-7.86(m,2h)；msm/z364[m+h]⁺.

參考例13

(r)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

使由(r)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯與參考例7相同的方法調(diào)制的(r)-3-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.73g，8.21mmol)在甲醇(43ml)中緩緩地加入肼一水合物(1.54g)，并攪拌2小時。將反應(yīng)液過濾，將減壓餾去濾液后所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1)，得到標(biāo)題化合物1.30g(產(chǎn)率78.3％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),1.86-1.88(m,1h),2.01-2.06(m,1h),3.26-3.60(m,4h),4.42(brs,1h)；msm/z203[m+h]⁺.

參考例14

4-(2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)乙?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚環(huán)-1-羧酸叔丁酯

在氬氣氛圍下、在冰冷下，將1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.0mmol)在脫水四氫呋喃(50ml)中攪拌。接著，在投入三乙基胺(1.01g)后，緩緩加入氯乙酰氯(1.01g)，反應(yīng)結(jié)束后，加入n-羥基酞酰亞胺(1.95g)、三乙基胺(2.22g)。將反應(yīng)混合液在60℃下攪拌22小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮并用乙酸乙酯稀釋，以8％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，用硫酸鎂將有機層干燥，將減壓餾去溶劑后所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1)，得到標(biāo)題化合物3.74g(產(chǎn)率93.0％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),1.85-1.99(m,2h),3.37-4.11(m,8h),4.84(brs,2h),7.71-7.84(m,4h)；msm/z404[m+h]⁺.

參考例15

4-(2-(氨基氧基)乙?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯

使參考例14記載的4-(2-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)乙酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯在甲醇(16ml)中，緩緩加入9.8m甲基胺甲醇(1.62ml)，并攪拌2小時。使反應(yīng)液減壓餾去后所得到的殘渣溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用0.25m鹽酸(20ml)萃取。在所得到的水層中投入二氯甲烷和0.3m氫氧化鈉(40ml)，用二氯甲烷萃取出目標(biāo)物。用硫酸鎂干燥所得到的有機層，將溶劑減壓餾去。得到粗精制物的標(biāo)題化合物1.298g(產(chǎn)率89.6％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),1.85-1.99(m,2h),3.36-3.63(m,8h),4.37(m,2h),5.92(brs,2h)；msm/z274[m+h]⁺.

參考例16

2-(氨基氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

由2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),2.88(brs,3h),3.36-3.53(m,2h),3.75(t,j＝6.2hz,2h),5.30-5.75(m,2h)；msm/z191[m+h]⁺.

參考例17

(2-(氨基氧基)乙基)(異丙基)氨基甲酸叔丁酯

由2-羥基乙基(異丙基)氨基甲酸叔丁酯通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.15(d,j＝6.4hz,6h),1.47(s,9h),3.22-3.44(m,2h),3.72(t,j＝6.4hz,2h),3.82-4.45(m,1h),5.30-5.71(m,2h)；msm/z219[m+h]⁺.

參考例18

2-(氨基氧基)-n,n-二甲基乙胺二鹽酸鹽

參考j.med.chem.,2000,43(15)，第2332-2349頁進(jìn)行調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:2.80(s,6h),3.43(t,j＝4.6hz,2h),4.44(d,j＝4.6hz,2h),11.2(brs,2h)；msm/z105[m-2hcl+h]⁺.

參考例19

(s)-(1-(氨基氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

由(s)-1-羥基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.12(d,j＝6.8hz,3h),1.45(s,9h),3.43-3.54(m,1h),3.64(dd,j＝11.2,4.0hz,1h),4.00(brs,1h),4.64(brs,1h),5.57(brs,1h),6.64(brs,1h)；msm/z191[m+h]⁺.

參考例20

3-(氨基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

由3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.68-1.82(m,2h),3.14-3.27(m,2h),3.73(t,j＝6.0hz,2h),4.77(brs,1h),5.40(brs,2h)；msm/z191[m+h]⁺.

參考例21

(s)-2-((氨基氧基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

由(s)-2-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.97-2.11(m,1h),2.19-2.30(m,1h),3.78-3.93(m,4h),4.42(brs,1h),5.62(brs,1h)；msm/z203[m+h]⁺.

參考例22

(r)-2-(氨基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

由(r)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.47(s,9h),1.68-1.97(m,4h)3.33(brs,2h),3.56(brs,1h),3.61-3.82(m,1h),3.88-4.26(m,1h),5.37-5.74(m,2h)；msm/z217[m+h]⁺.

參考例23

(s)-2-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

由(s)-2-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.32-1.76(m,6h),1.47(s,9h),2.71-2.84(m,1h),3.56(dd,j＝11.2,5.2hz,1h),3.86-4.04(m,2h),4.59(brs,1h),5.64(brs,2h)；msm/z231[m+h]⁺.

參考例24

(s)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

將由(r)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通過與參考例7相同的方法調(diào)制的(s)-3-((1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.91g，8.77mmol)，在甲醇(43ml)中緩緩加入肼一水合物(1.54g)，并攪拌3小時。將反應(yīng)液過濾，使濾液減壓餾去后得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1)，得到標(biāo)題化合物1.75g(產(chǎn)率98.7％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.42(m,9h),1.86(m,1h),2.01-2.06(m,1h),3.28-3.60(m,4h),4.23(brs,1h)；msm/z203[m+h]⁺.

參考例25

3-((氨基氧基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

由3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),2.68-2.90(m,1h),3.57-3.88(m,4h),3.88-4.09(m,2h),5.43(brs,2h)；msm/z203[m+h]⁺.

實施例1

(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸叔丁酯(2)

在參考例1記載的(2s,5s)-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(67.2g)的乙醇(900ml)溶液中加入10％鈀-碳(水份約為50％，10.1g)，在氫氣氛圍下、在室溫下整夜激烈攪拌。將混合物的催化劑用硅藻土過濾，在將濾液濃縮時，得到無色固體的標(biāo)題化合物39.3g(產(chǎn)率97％)。光學(xué)活性體過量率為99％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，二乙基胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20，流速1ml/min，保留時間6.3min)。

[α]²⁰d-28.7°(c1.01,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.47(s,9h),1.63(m,1h),1.79-1.84(m,3h),2.82(dd,j＝12.2,2.2hz,1h),3.02(ddd,j＝12.2,3.7,1.7hz,1h),3.21(m,1h),3.80(m,1h)；msm/z202[m+h]⁺.

實施例2

(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁酯(3)

使(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸叔丁酯(39.14g，194mmol)的脫水四氫呋喃(450ml)溶液，在氬氣氛圍下冷卻至-3～-5℃，加入三乙基胺(78.7g)，花費30分鐘滴加三氟乙酸酐(81.5g)。使反應(yīng)混合物在-3～-5℃下反應(yīng)1小時，加入水(90ml)，升溫至室溫攪拌1小時。在反應(yīng)混合物中加水(740ml)，用乙酸乙酯(450ml×3次)萃取，合并有機層，用5％檸檬酸水溶液(450ml)、6.5％碳酸氫鈉水溶液(450ml)及水(450ml)依序清洗。將減壓餾去溶劑所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物50.06g(產(chǎn)率87％)。光學(xué)活性體過量率為99％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝4/1，流速1ml/min，保留時間4.2min)。

[α]²⁰d-54.1°(c0.73,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(7：3)進(jìn)行觀測。1.26-1.43(m,1h),1.46(s,2.7h),1.47(s,6.3h),1.68-1.77(m,1h),1.81(d,j＝4.8hz,0.3h),1.89(d,j＝5.2hz,0.7h),2.05-2.08(m,1h),2.36-2.42(m,1h),2.77(dd,j＝12.2,12.0hz,0.3h),3.12(dd,j＝13.2,10.7hz,0.7h),3.68-3.77(m,1h),4.00(m,1h),4.52-4.60(m,0.6h),5.07(d,j＝5.9hz,0.7h)；msm/z298[m+h]⁺.

實施例3

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(iv)

使(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁酯(10.22g，34.38mmol)的脫水乙腈(113ml)溶液，在氬氣氛圍下冷卻至-30～-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(4.4ml)，接著花費10分鐘滴加三氟甲磺酸酐(5.92ml)，進(jìn)一步在-30℃下反應(yīng)15分鐘。在該反應(yīng)混合物中加入芐氧基胺(8.46g)(用乙腈(5ml)洗入)，用30分鐘升溫至0℃，進(jìn)一步加入2,6-二甲基吡啶(4.4ml)，在0至5℃下反應(yīng)3.5天。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯(200ml)稀釋所得到的殘渣，用水(200ml)、10％檸檬酸水溶液(200ml×3次)、6.5％碳酸氫鈉水溶液(100ml)及飽和食鹽水(100ml)依序清洗。用乙酸乙酯(100ml)逆萃取各水層，合并有機層，用硫酸鎂干燥，將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物11.69g(產(chǎn)率85％)。光學(xué)活性體過量率為99.0％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝9/1，流速1ml/min，保留時間4.5min)。

[α]²⁰d-45.6°(c0.73,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(7比3)進(jìn)行觀測。1.46(s,2.7h),1.48(s,6.3h),1.62-1.65(m,2h),1.93-2.05(m,2h),3.13(m,0.3h),3.24-3.29(m,1h),3.46(m,0.7h),4.12(m,0.3h),4.58-4.77(m,2.7h),5.06(m,0.7h),5.38(m,1h),7.30-7.36(m,5h)；msm/z403[m+h]⁺.

實施例4

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(4a)

在(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(6.91g，17.17mmol)的1,4-二噁烷(34ml)溶液中加水(9.2ml)，冰冷下將2.5m氫氧化鈉(13.7ml)滴加，在該溫度下反應(yīng)0.5小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸(約1ml)，減壓濃縮后，用乙酸乙酯(58ml、29ml)萃取所得到的濃縮殘渣。用50％碳酸鉀水溶液分別清洗有機層后，合并有機層并用無水硫酸鈉脫水，將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝19/1)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物4.74g(產(chǎn)率90％)。光學(xué)活性體過量率為98.9％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，二乙基胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20，流速1ml/min，保留時間5.5min)。

[α]²⁰d-2.8°(c0.73,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.28(m,1h,1.42-1.46(m,10h),1.92(m,1h),2.04(ddd,j＝12.9,7.3,4.0hz,1h),2.43(dd,j＝12.0,9.8hz,1h),2.98(m,1h),3.16(dd,j＝11.0,3.2hz,1h),3.57(ddd,j＝12.0,4.2,2.0hz,1h),4.68(s,2h),7.29-7.35(m,5h)；msm/z307[m+h]⁺.

實施例5

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(4a)的連續(xù)合成

使(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁酯(47.9g，161mmol)的脫水乙腈(318ml)溶液，在氬氣氛圍下冷卻至-30～-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(20.5ml)，接著花費40分鐘滴加三氟甲磺酸酐(28.4ml)，進(jìn)一步在-30℃反應(yīng)15分鐘。在該反應(yīng)混合物中用8分鐘加入芐氧基胺(39.7g)(用乙腈(11ml)洗入)，用30分鐘升溫至0℃，進(jìn)一步加入2,6-二甲基吡啶(20.5ml)，在0至5℃下反應(yīng)2天。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯(960ml)稀釋所得到的殘渣，用水(960ml)、10％檸檬酸水溶液(960ml×3次)、6.5％碳酸氫鈉水溶液(480ml)及飽和食鹽水(480ml)依序清洗。用乙酸乙酯(960ml)逆萃取各水層，合并有機層，將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣在1,4-二噁烷(320ml)溶液中溶解于水(86ml)，冰冷下滴加2.5m氫氧化鈉(128ml)，在該溫度下反應(yīng)0.5小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸(約9.3ml)，減壓濃縮后，用乙酸乙酯(580ml、290ml)萃取所得到的濃縮殘渣。將有機層分別用50％碳酸鉀水溶液(580ml)清洗后，合并有機層并將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝100/11→19/1)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物36.58g(產(chǎn)率74％)。儀器數(shù)據(jù)與實施例4的數(shù)據(jù)一致

實施例6

(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-羧酸叔丁酯(5a)

在(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(4.14g，13.51mmol)的脫水乙腈(615ml)溶液中，在氬氣氛圍下在0℃下加入三乙基胺(4.9ml)，接著用5分鐘滴加雙光氣(1.18ml)，在該溫度下攪拌10分鐘。在該溶液中加入4-二甲氨基吡啶(182mg)，升溫至室溫反應(yīng)3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至1/10的體積，用乙酸乙酯稀釋所得到的濃縮液，用水、5％檸檬酸水溶液、6.5％碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗，用無水硫酸鎂干燥，將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物3.09g(產(chǎn)率69％)。通過乙酸乙酯-己烷使所得到的固體再結(jié)晶，濾取生成的沉淀，用己烷清洗濕結(jié)晶后，在室溫減壓下干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物。光學(xué)活性體過量率為99.4％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，己烷/乙醇＝2/1，uv210nm，流速1ml/min，保留時間8.0min)。

mp83℃；[α]²⁰d+5.9°(c0.61,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.48(s,9h),1.62(m,1h),2.00-2.10(m,3h),2.98(d,j＝11.7hz,1h),3.03(m,1h),3.30(m,1h),4.01(m,1h),4.90(d,j＝11.5hz,1h),5.06(d,j＝11.5hz,1h),7.35-7.42(m,5h)；msm/z333[m+h]⁺.

標(biāo)題化合物的結(jié)晶在粉末x射線衍射圖形中，顯示出如下述表1所示的特征峰型。另外，測定時粉末x射線衍射裝置使用株式會社リガク的rint2100，以x射線源為cukα1、管電壓為40kv、管電流為40ma、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°進(jìn)行測定。

[表1]

化合物(5a)的粉末x射線衍射

實施例7

(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁酯(5a)：利用光氣氣體的反應(yīng)

在(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(3.0g，9.791mmol)的脫水乙腈(150ml)溶液中，在氬氣氛圍下在室溫下加入三乙基胺(3.82ml)和4-二甲氨基吡啶(120mg)，通過氬氣流導(dǎo)入光氣氣體(將雙光氣(1.548g)用1.5小時滴加到加熱至60℃的活性炭(1g)上而產(chǎn)生)，并攪拌一整夜。用濃氨水(0.6ml)將過量的光氣分解，將反應(yīng)混合物的溶劑減壓濃縮。用乙酸乙酯(50ml)稀釋殘渣，用水(50ml)、5％檸檬酸水溶液(50ml)、6.5％碳酸氫鈉水溶液(25ml)及飽和食鹽水(25ml)依序清洗后，用無水硫酸鎂干燥，將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物2.25g(產(chǎn)率69％)。通過乙酸乙酯-己烷使所得到的固體再結(jié)晶，濾取生成的沉淀，用己烷清洗濕結(jié)晶后，在室溫減壓下干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物。儀器數(shù)據(jù)與實施例6的標(biāo)題化合物的數(shù)據(jù)一致。

實施例8

(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己基胺鹽(6a)

在(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁酯(270mg，0.842mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，在氬氣氛圍下在0℃下加入三氟乙酸(2ml)，升溫至室溫并反應(yīng)4小時。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋所得到的殘渣后，用水及飽和食鹽水依序清洗，用無水硫酸鎂干燥，將溶劑減壓餾去。將所得到的殘渣溶解在乙酸乙酯(2.5ml)中，在室溫下加入環(huán)己基胺(149mg)的二乙基醚溶液，并在0℃下攪拌1小時。濾取生成的沉淀，用二乙基醚清洗濾餅后，在室溫減壓下干燥，得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物270mg(產(chǎn)率86％)。

mp175℃；[α]²⁰d-36.8°(c0.50,h2o)；¹hnmr(400mhz,二甲基亞砜-d6,δ):1.00-1.30(m,5h),1.53-1.95(m,8h),2.04-2.09(m,1h),2.76(d,j＝11.6hz,1h),2.80-2.93(m,1h),3.19(d,j＝11.2hz,1h),3.33(brs,2h),3.40(d,j＝7.2hz,1h),3.51(brs,1h),4.87(d,j＝11.6hz,1h),4.93(d,j＝11.6hz,1h),7.30-7.45(m,5h),8.04(brs,1h)；msm/z100,277[m-c6h13n+h]⁺.

標(biāo)題化合物的結(jié)晶在粉末x射線衍射圖形中，顯示出如下述表2中所示的特征峰型。另外，測定時粉末x射線衍射裝置使用株式會社リガク的rint2100，以x射線源為cukα1、管電壓為40kv、管電流為40ma、掃描速度為4°/min、掃描范圍為2θ＝3至40°進(jìn)行測定。

[表2]

化合物(6a)的粉末x射線衍射

實施例9

(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(6b)

使(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸的環(huán)己基胺鹽(230mg)溶解于飽和磷酸二氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取4次，合并有機層并用飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓餾去，真空干燥后得到無色泡狀固體的標(biāo)題化合物161mg(產(chǎn)率87％)。光學(xué)活性體過量率為99.9％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20，uv210nm，流速1ml/min，保留時間10.5min)。

[α]²⁰d+11.5°(c0.56,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.67(m,1h),2.04-2.26(m,3h),2.85(d,j＝12.0hz,1h),3.13(m,1h),3.35(m,1h),4.12(m,1h),4.91(d,j＝11.3hz,1h),5.06(d,j＝11.3hz,1h),7.37-7.44(m,5h)；msm/z277[m+h]⁺.

實施例10

(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(6b)；稀鹽酸處理以及結(jié)晶化

使(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸環(huán)己基胺鹽(3.75g，10.0mmol)溶解于水(50ml)中，加入乙酸乙酯(100ml)和1m鹽酸(20ml)并攪拌后，用乙酸乙酯(各100ml)萃取3次。用硫酸鎂將有機層干燥，將溶劑減壓濃縮至10ml，在冰冷下一邊攪拌一邊緩緩地投入己烷120ml，濾取生成的沉淀。用己烷清洗濕結(jié)晶，室溫下減壓干燥得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物2.44g。mp116℃；其它的儀器數(shù)據(jù)與實施例9的化合物一致。

標(biāo)題化合物的結(jié)晶在粉末x射線衍射圖形中，顯示出如下述表3中所示的特征峰型。另外，測定時粉末x射線衍射裝置使用株式會社リガク的rint2100，以x射線源為cukα1、管電壓為40kv、管電流為40ma、掃描速度為4°/分鐘、掃描范圍為2θ＝3至40°進(jìn)行測定。

[表3]

化合物(6b)的粉末x射線衍射

實施例11

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)吡啶-2-羧酸(iv-a1)的二鹽酸鹽

[化學(xué)式76]

在5m鹽酸(500ml)中加入(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(46.69g)，在65℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，將溶劑減壓濃縮所得到的殘渣溶解于水(500ml)中，加入活性炭(2.7g)并攪拌30分鐘。將活性炭過濾去除，將濾液濃縮干燥，并真空干燥一整夜，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物49.3g(定量)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.39-1.49(m,1h),1.59-1.70(m,1h),1.88-1.95(m,1h),2.20-2.28(m,1h),2.78(t,j＝11.8hz,1h),3.19-3.28(m,1h),3.48-3.52(m,1h),3.68-3.72(m,1h),3.57(s,3h),3.70(dd,j＝3.4,12.6hz),4.68(s,2h),7.26-7.32(m,5h)；msm/z251[m-2hcl+h]⁺.

實施例12

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二鹽酸鹽

[化學(xué)式77]

在2m氯化氫甲醇(7ml)中，加入(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸的二鹽酸鹽(176mg)，回流3小時后，將反應(yīng)液減壓濃縮，真空干燥一整夜，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.40-1.51(m,1h),1.61-1.72(m,1h),1.90-1.94(m,1h),2.25-2.30(m,1h),2.80(t,j＝11.2hz,1h),3.19-3.27(m,1h),3.51-3.55(m,1h),3.66(s,3h),3.87-3.91(m,1h),4.68(s,2h),7.27(s,5h)；msm/z265[m-2hcl+h]⁺.

實施例13

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)

[化學(xué)式78]

在(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯的二鹽酸鹽(1.319g)中加入乙酸乙酯(20ml)、50％碳酸鉀水溶液(20ml)，進(jìn)行分液，用乙酸乙酯(15ml)萃取水層3次。用飽和食鹽水清洗有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮，真空干燥一整夜，得到標(biāo)題化合物975mg(產(chǎn)率94％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.25-1.35(m,1h),1.49-1.59(m,1h),1.89-2.11(m,2h),2.45(t,j＝11.7hz,1h),2.96-3.03(m,1h),3.28-3.92(m,2h),3.72(s,3h),4.68(s,2h),7.26-7.35(m,5h)；msm/z265[m+h]⁺.

實施例14

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二鹽酸鹽的直接合成

[化學(xué)式79]

使實施例3記載的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯的粗物質(zhì)(507mg，1.26mmol)溶解于2m氯化氫甲醇溶液(10.3ml)中，回流33小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至約3.6ml，在濃縮液中加入乙酸乙酯(10.3ml)使其生成沉淀。通過抽濾使沉淀聚集，用少量的乙酸乙酯清洗濾渣，通氣干燥，得到白色粉末的標(biāo)題化合物290mg(產(chǎn)率68％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例12的分析數(shù)據(jù)一致。

實施例15

(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(5b)

[化學(xué)式80]

在(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(1.154g，4.37mmol)中加入脫水乙腈(198ml)，進(jìn)行冰冷。在5℃以下依序滴加三乙基胺(1.60ml)、雙光氣(0.389ml)，在2℃下攪拌20分鐘。接著，在反應(yīng)液中加入4-二甲氨基吡啶(70.0mg)，在室溫下攪拌10小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯進(jìn)行置換濃縮3次后，將溶液濃縮至30ml。向其中加入乙酸乙酯(20ml)、水(40ml)，進(jìn)行分液，將分離的水層用乙酸乙酯(30ml)萃取2次。用5％檸檬酸水溶液(40ml)、6.5％碳酸氫鈉水溶液(30ml)、5％食鹽水(30ml)清洗合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮。用乙酸乙酯(5.5ml)稀釋所得到的殘渣1.16g，加入正己烷(11ml)，接種晶種進(jìn)行結(jié)晶化。進(jìn)一步加入正己烷(49ml)，在0℃下攪拌1小時后，將結(jié)晶過濾，用正己烷(60ml)清洗后，真空干燥得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物882.3mg(產(chǎn)率71％)。

mp86℃；[α]²⁰d+5.3°(c1.10,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.65-1.70(m,1h),2.03-2.12(m,3h),2.90(d,j＝12.0hz,1h),3.07(m,1h),3.79(s,3h),4.12(dd,j＝4.6,4.4hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.44(m,5h)；msm/z291[m+h]⁺.

標(biāo)題化合物的結(jié)晶在粉末x射線衍射圖形中，顯示出如下述表4中所示的特征峰型。另外，測定時粉末x射線衍射裝置使用株式會社リガク的rint2100，以x射線源為cukα1、管電壓為40kv、管電流為40ma、掃描速度為4°/分鐘、掃描范圍為2θ＝3至40°進(jìn)行測定。

[表4]

化合物(5b)的粉末x射線衍射

實施例16

(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(6b)：由(5b)合成

在(2s,5r)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(809.0mg，2.79mmol)中加入四氫呋喃(8ml)、水(3.6ml)，在4.9℃以下花費10分鐘滴加0.5m氫氧化鋰水溶液(6.41ml)。在2℃下將反應(yīng)液攪拌2小時后，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(25ml)清洗。在分離的水層中加入乙酸乙酯(15ml)，用1m鹽酸水溶液將水層調(diào)整至ph4.0，用乙酸乙酯萃取2次(乙酸乙酯：共65ml)。用1m鹽酸水溶液將分離的水層調(diào)整至ph3.4，用乙酸乙酯萃取1次后，將水層調(diào)整至ph2.4，進(jìn)行乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水(40ml)清洗共計5次的乙酸乙酯萃取液(175ml)，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮。用乙酸乙酯(5ml)稀釋所得到的殘渣759.1mg，加入己烷(3ml)，接種晶種進(jìn)行結(jié)晶化。進(jìn)一步加入乙酸乙酯/正己烷(5/3)溶液(8ml)并攪拌后，加入正己烷(20ml)，在4℃下攪拌14小時。將結(jié)晶過濾，用正己烷(55ml)清洗后，真空干燥得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物633.6mg(產(chǎn)率82％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例9的化合物一致。

實施例17

(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯

在實施例9或16的羧酸(6b，371mg，1.34mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(0.227ml)、氯甲酸異丁酯(218μl)，在0℃下攪拌15分鐘。在0℃下在反應(yīng)溶液中加入肼甲酸叔丁酯(245mg)，在室溫下攪拌1.5小時后，減壓濃縮，將所得到的殘渣用硅膠柱層析精制(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到標(biāo)題化合物583g(產(chǎn)率98％)。

[α]d²⁰+54.3°(c0.56,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.47(s,9h),1.56-1.67(m,1h),1.90-2.05(m,2h),2.34-2.41(m,1h),3.04-3.17(m,2h),3.26-3.31(m,1h),4.00(d,j＝7.6hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.31(brs,1h),7.34-7.46(m,5h),8.14(d,j＝2.8hz,1h)；msm/z391[m+h]⁺.

工序2

2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯

使上述工序1的化合物(573mg，1.47mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入10％鈀-碳(含水50％，126mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌55分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物423mg(產(chǎn)率96％)

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.48(s,9h),1.70-1.82(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.27(brdd,j＝14.6,6.6hz,1h),3.11-3.25(m,2h),3.70(brs,1h),3.91(brd,j＝7.2hz,1h)；msm/z301[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在上述工序2的化合物(421mg，1.40mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入三氧化硫-砒啶絡(luò)合物(1.01g)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷并過濾后，減壓濃縮，用半飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)整ph至8，用二氯甲烷清洗水層后，在水層中加入四丁基硫酸氫銨(564mg)和二氯甲烷，攪拌15分鐘。用二氯甲烷萃取水層后，用無水硫酸鈉干燥所得到的有機層，過濾后，減壓濃縮，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯四丁基銨841mg。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.40-1.53(m,8h),1.49(s,9h),1.60-1.75(m,9h),1.84-1.98(m,1h),2.15-2.24(m,1h),2.35-2.44(m,1h),3.06-3.18(m,1h),3.24-3.36(m,8h),3.39(brd,j＝11.6hz,1h),3.97(brd,j＝7.2hz,1h),4.36(brs,1h),6.31(brs,1h),8.59-8.67(m,1h)；msm/z381[m-bu4n+2h]⁺.

將上述四丁基銨鹽的全部溶解于二氯甲烷(15ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)液減壓濃縮，用二乙基醚清洗所得到的殘渣，使其干燥。用碳酸氫鈉水溶液調(diào)整所得到的粗精制物至ph8，并進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析，得到標(biāo)題化合物227mg(2工序產(chǎn)率58％)。

[α]d²⁰-52.9°(c0.15,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.73(m,1h),1.76-1.87(m,1h),1.90-1.99(m,1h),2.00-2.09(m,1h),2.97(d,j＝12.2hz,1h),3.17(brd,j＝12.2hz,1h),3.92(d,j＝7.2hz,1h),4.04-4.08(m,1h)；msm/z281[m+h]⁺.

實施例18

1-甲基-2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯鈉

工序1

2-{[(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯

在(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(400mg，1.45mmol)和1-甲基肼羧酸叔丁酯(232mg)的四氫呋喃(14ml)溶液中，加入三乙基胺(972μl)、碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(554mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機層用硫酸鈉干燥后濃縮。用硅膠柱層析精制所得到的粗生成物，得到標(biāo)題化合物458mg(收率78％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.29-1.40(m,10h),1.53-1.60(m,2h),2.24-2.30(m,1h),2.96-3.24(m,6h),3.87(d,j＝1.7,1h),4.83(d,j＝2.8,1h),4.97(d,j＝2.8,1h),7.26-7.36(m,5h).

工序2

2-{[(2sr,5rs)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯

在上述工序1的化合物(485mg，1.20mmol)的甲醇(14ml)溶液中，加入50％鈀-碳(含水50％，50mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。用ptfe膜過濾反應(yīng)混合物中的催化劑，減壓濃縮。用硅膠柱層析精制所得到的粗生成物，得到標(biāo)題化合物359mg(產(chǎn)率95％)。msm/z315[m+h]⁺。

工序3

1-甲基-2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯鈉

在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(10.0ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(842μl)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(273mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入氯仿用水進(jìn)行分液，用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層所得到的2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯吡啶鎓中和，用十八烷基硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物114mg(產(chǎn)率23％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.47(s,9h),1.84(m,1h),1.96-2.04(m,1h),2.11-2.15(m,1h),2.23-2.28(m,1h),3.11(s,3h),3.18(d,j＝3.0,1h),3.41(d,j＝2.7,1h),4.15(d,j＝1.9,1h),4.25(brs,1h)；msm/z393[m-na]^-.

實施例19

(2sr,5rs)-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

將實施例18的1-甲基-2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯鈉(100mg，0.24mmol)用三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物41mg(產(chǎn)率58％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.71(m,1h),1.74-1.84(m,1h),1.90-1.96(m,1h),2.00-2.06(m,1h),3.40(s,3h),2.95(d,j＝3.0,1h),3.15(d,j＝3.0,1h),3.89(d,j＝1.6,1h),4.04(brs,1h),msm/z293[m-h]^-.

實施例20

(2sr,5rs)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2sr,5rs)-6-芐氧基-n’,n’-二甲基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例18相同的方法，由(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(200mg，0.72mmol)和1,1-二甲基肼(48mg)，得到標(biāo)題化合物150mg(產(chǎn)率65％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.53(m,1h),1.75-1.88(m,2h),2.21-2.27(m,1h),2.46(s,6h),2.61(d,j＝2.6,1h),2.89(d,j＝2.6,1h),3.19-3.21(m,1h),3.75(d,j＝1.9,1h),4.78(d,j＝2.9,1h),4.92(d,j＝2.9,1h),7.16-7.31(m,5h).

工序2

(2sr,5rs)-n’,n’-二甲基-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物得到標(biāo)題化合物101mg(產(chǎn)率94％)。msm/z229[m+h]⁺。

工序3

(2sr,5rs)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例18的相同方法，將由上述工序2的全量的化合物得到的(2sr,5rs)-n,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物65mg(產(chǎn)率44％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.80-1.98(m,2h),2.07-2.20(m,2h),2.59(s,6h),3.11(d,j＝3.0,1h),3.33(d,j＝3.0,1h),4.01(d,j＝1.3,1h),4.22(brs,1h)；msm/z307[m-na]^-.

實施例21

(2s,5r)-n’-乙?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-n’-乙?；?6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在實施例9或16的羧酸(6b，2.37g，8.57mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(1.39ml)、氯甲酸異丁酯(1.32ml)，在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下在反應(yīng)溶液中加入乙酰肼(807mg)，在室溫下攪拌40分鐘后，減壓濃縮，將所得的殘渣用硅膠柱層析精制(己烷/乙酸己酯＝9/1)，得到標(biāo)題化合物2.61g(產(chǎn)率92％)。

[α]d²⁰+92.3°(c0.65,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.70(m,1h),1.90-2.15(m,2h),2.06(s,3h),2.30-2.39(m,1h),3.08(brd,j＝12.0hz,1h),3.13(d,j＝12.0hz,1h),3.31-3.37(m,1h),4.02(d,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.33-7.50(m,5h),7.72(brs,1h),8.55(brs,1h)；msm/z333[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-n’-乙?；?6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

使上述工序1的化合物(2.48g，7.46mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入10％鈀-碳(含水50％，313mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌40分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1.88g(定量)。

[α]d²⁰-30.5°(c0.59,meoh)；¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.79(m,1h),1.87-2.11(m,2h),2.00(s,3h),2.27(brdd,j＝15.0,6.6hz,1h),3.15(brd,j＝12.0hz,1h),3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.67-3.73(m,1h),3.95(d,j＝7.2hz,1h)；msm/z243[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n’-乙?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

在上述工序2的化合物(1.87g，7.71mmol)的吡啶(35ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(5.51g)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷、過濾后，減壓濃縮，在所得到的殘渣中加入甲苯共沸，濃縮干燥固化。將混合物加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯清洗后，加入四丁基硫酸氫銨(3.17g)和乙酸乙酯，攪拌10分鐘后進(jìn)行分層。用無水硫酸鈉干燥有機層，過濾后，減壓濃縮。用硅膠柱層析將所得到的殘渣精制(二氯甲烷/丙酮/三乙基胺＝49/49/2)，得到(2s,5r)-n’-乙?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼四丁基銨3.27g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.3hz,12h),1.45(sex,j＝7.3hz,8h),1.60-1.82(m,9h),1.86-1.98(m,1h),2.08(s,3h),2.13-2.24(m,1h),2.35(brdd,j＝15.2,6.8hz,1h),3.17(d,j＝12.0hz,1h),3.23-3.40(m,8h),3.37(brd,j＝12.0hz,1h),4.00(d,j＝7.6hz,1h),4.34(brs,1h),7.92(brs,1h),8.62(brs,1h)；msm/z323[m-bu4n+2h]⁺.

將上述四丁基銨鹽進(jìn)行dowex(na型)處理，進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析(水)，得到標(biāo)題化合物1.73g(產(chǎn)率65％)。

[α]d²¹-44.9°(c0.55,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.75(m,1h),1.75-1.91(m,1h),1.91-2.02(m,1h),1.95(s,3h),2.05-2.14(m,1h),3.09(d,j＝12.6hz,1h),3.23(brd,j＝12.6hz,1h),4.05(brd,j＝7.2hz,1h),4.09(brdd,j＝5.8,3.0hz,1h)；msm/z323[m-na+2h]⁺；na含量8.2％.

實施例22

(2s,5r)-7-氧代-n’-丙?；?6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-丙酰基-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在實施例9或16的羧酸(6b，354mg，1.28mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(0.216ml)、氯甲酸異丁酯(208μl)，在0℃下攪拌15分鐘。在0℃下在反應(yīng)溶液中加入丙酰肼(161mg，通過與參考例3和參考例6相同的方法調(diào)制)的四氫呋喃(3ml)溶液，在室溫下攪拌1小時后，減壓濃縮，將所得的殘渣用硅膠柱層析精制(己烷/乙酸己酯＝1/1至0/1)，得到標(biāo)題化合物425mg(產(chǎn)率96％)。

[α]d²¹+95.6°(c0.46,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.20(t,j＝7.6hz,3h),1.56-1.66(m,1h),1.91-2.05(m,2h),2.25-2.40(m,3h),3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.17(d,j＝12.0hz,1h),3.29-3.34(m,1h),4.02(d,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.33-7.46(m,5h),7.58(brd,j＝3.0hz,1h),8.50(brd,j＝3.0hz,1h)；msm/z347[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-丙?；?1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

使上述工序1的化合物(417mg，1.20mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入10％鈀-碳(含水50％，110mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌50分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物297mg(產(chǎn)率96％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.17(t,j＝7.6hz,3h),1.69-1.79(m,1h),1.88-1.99(m,1h),2.02-2.11(m,1h),2.24-2.32(m,1h),2.28(q,j＝7.6hz,2h),3.16(brd,j＝11.6hz,1h),3.26(d,j＝11.6hz,1h),3.68-3.72(m,1h),3.95(d,j＝7.6hz,1h)；msm/z257[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-丙?；?6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

在上述工序2的化合物(296mg，1.15mmol)的吡啶(7.5ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(843mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷、過濾，減壓濃縮，在所得到的殘渣中加入甲苯共沸，得到(2s,5r)-7-氧代-n’-丙?；?6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用半飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物357mg(產(chǎn)率86％)。

[α]d²¹-46.7°(c0.28,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.02(t,j＝7.6hz,3h),1.64-1.76(m,1h),1.78-1.90(m,1h),1.93-2.02(m,1h),2.10(brdd,j＝15.6,7.2hz,1h),2.22(q,j＝7.6hz,2h),3.10(d,j＝12.0hz,1h),3.23(brd,j＝12.0hz,1h),4.04(d,j＝7.2hz,1h),4.07-4.12(m,1h)；msm/z337[m-na+2h]⁺.

實施例23

(2s,5r)-n’-(2-甲基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，363mg，1.31mmol)和異丁肼(190mg)得到標(biāo)題化合物440mg(產(chǎn)率93％)。

[α]d²⁰+86.6°(c0.50,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.21(d,j＝6.8hz,3h),1.23(d,j＝6.8hz,3h),1.55-1.63(m,1h),1.91-2.07(m,2h),2.30-2.38(m,1h),2.48(sep,j＝6.8hz,1h),3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.18(d,j＝12.0hz,1h),3.28-3.32(m,1h),4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.53(m,6h),8.47(brd,j＝3.6hz,1h)；msm/z361[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n’-(2-甲基丙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(426mg，1.18mmol)，得到標(biāo)題化合物308mg(產(chǎn)率97％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.16(d,j＝7.0hz,3h),1.17(d,j＝7.0hz,3h),1.70-1.79(m,1h),1.87-1.99(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.27(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),2.53(sep,j＝7.0hz,1h),3.16(brd,j＝12.0hz,1h),3.27(d,j＝12.0hz,1h),3.67-3.73(m,1h),3.94(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z271[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n’-(2-甲基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的化合物(303mg，1.12mmol)，得到(2s,5r)-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物261mg(產(chǎn)率62％)。

[α]d²⁰-40.3°(c0.94,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.01(d,j＝6.8hz,6h),1.62-1.73(m,1h),1.76-1.88(m,1h),1.91-2.00(m,1h),2.08(brdd,j＝15.6,6.8hz,1h),2.46(sep,j＝6.8hz,1h),3.09(d,j＝12.4hz,1h),3.21(brd,j＝12.4hz,1h),4.03(d,j＝7.6hz,1h),4.06-4.10(m,1h)；msm/z351[m-na+2h]⁺.

實施例24

(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(2,2-二甲基丙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例18的相同方法，由實施例9或16的羧酸(6b，400mg，1.44mmol)和2,2-二甲基丙酰肼(185mg，1.59mmol)得到標(biāo)題化合物506mg(產(chǎn)率93％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.14(s,9h),1.49-1.54(m,1h),1.77-1.88(m,2h),2.14-2.19(m,1h),2.93(d,j＝2.9,1h),3.11(d,j＝2.9,1h),3.18(brs,1h),3.85(d,j＝1.8,1h),4.78(d,j＝2.8,1h),4.92(d,j＝2.8,1h),7.18-7.31(m,5h),8.51(s,1h),5.52(s,1h)；msm/z375[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

工序3

(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物404mg(產(chǎn)率77％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.09(s,3h),1.10(s,3h),1.11(d,j＝0.2,3h),1.67-1.73(m,1h),1.74-1.88(m,1h),1.95-1.99(m,1h),2.08-2.14(m,1h),3.14(d,j＝3.1,1h),3.22(d,j＝3.2,1h),3.70(d,j＝0.6,1h),4.04(d,j＝1.9,1h),4.10(d,j＝0.7,1h)；msm/z365[m-na+2h]⁺,363[m-na]^-.

實施例25

(2sr,5rs)-n’-乙酰基-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2sr,5rs)-n’-乙?；?6-芐氧基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(148mg，0.536mmol)和n-甲基乙酰肼(64.08mg，由甲基肼與乙酸酐調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物221mg(產(chǎn)率88％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.59-1.73(m,1h),1.88-2.10(m,2h),2.02(s,1.8h),2.17(s,1.2h),2.31-2.39(m,1h),2.69(d,j＝11.6hz,0.6h),3.07(brd,j＝11.6hz,0.4h),3.11-3.38(m,2h),3.13(s,1.8h),3.30(s,1.2h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.06(d,j＝11.6hz,0.4h),5.07(d,j＝11.2hz,0.6h),7.31-7.53(m,5h),8.49(brs,0.4h),8.58(brs,0.6h)；msm/z347[m+h]⁺.

工序2

(2sr,5rs)-n’-乙?；?6-羥基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(216mg，0.624mmol)，得到標(biāo)題化合物156mg(產(chǎn)率98％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.83(m,1h),1.89-2.04(m,1h),2.01(s,2.5h),2.06-2.14(m,1h),2.17(s,0.5h),2.22-2.32(m,1h),2.96(d,j＝11.6hz,0.8h),3.06-3.24(m,1.2h),3.11(s,2.5h),3.28(s,0.5h),3.68-3.74(m,1h),3.96(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z257[m+h]⁺.

工序3

(2sr,5rs)-n’-乙酰基-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的化合物(150mg，0.585mmol)，得到(2sr,5rs)-n’-乙?；?n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用碳酸氫鈉水溶液中和后，用ダイヤイオンhp21(三菱化學(xué))柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物148mg(產(chǎn)率71％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.80(m,1h),1.80-2.04(m,2h),1.93(s,2.4h),2.05-2.16(m,1h),2.09(s,0.6h),2.98(d,j＝12.0hz,0.8h),3.00(s,2.4h),3.11(d,j＝12.0hz,0.2h),3.18(s,0.6h),3.20(brd,j＝12.0hz,0.2h),3.28(brd,j＝12.0hz,0.8h),4.01-4.15(m,2h)；msm/z337[m-na+2h]⁺.

實施例26

(2sr,5rs)-n’-(氨基乙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

[2-(2-{[(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

在(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(153mg，0.554mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(0.232ml)、氯甲酸異丁酯(89.1μl)，在0℃下攪拌45分鐘。在0℃下在反應(yīng)溶液中加入2-肼基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(129mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制)的四氫呋喃(3ml)溶液，在室溫下攪拌2.5小時后，減壓濃縮，將所得到的殘渣用硅膠柱層析精制(己烷/乙酸己酯＝7/3至0/10)，得到標(biāo)題化合物179mg(產(chǎn)率72％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.57-1.70(m,1h),1.91-2.06(m,2h),2.28-2.38(m,1h),3.07(brd,j＝12.0hz,1h),3.12(d,j＝12.0hz,1h),3.29-3.34(m,1h),3.88(dd,j＝16.3,6.1hz,1h),3.92(dd,j＝16.3,6.1hz,1h),4.02(brd,j＝7.2hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.05(d,j＝11.2hz,1h),5.24(brt,j＝6.1hz,1h),7.34-7.46(m,5h),8.42(brs,1h),8.53(brs,1h)；msm/z448[m+h]⁺.

工序2

[2-(2-{[(2sr,5rs)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

使上述工序1的化合物(176mg，0.394mmol)溶解在甲醇(4ml)中，加入10％鈀-碳(含水50％，42.4mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌40分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物140mg(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.45(s,9h),1.69-1.79(m,1h),1.87-2.00(m,1h),2.01-2.11(m,1h),2.27(brdd,j＝15.0,6.6hz,1h),3.16(brd,j＝12.0hz,1h),3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.67-3.73(m,1h),3.81(s,2h),3.95(brd,j＝7.2hz,1h)；msm/z358[m+h]⁺.

工序3

(2sr,5rs)-n’-(氨基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在上述工序2的化合物(137mg，0.382mmol)的吡啶(4ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(276mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷，過濾后，減壓濃縮，在所得到的殘渣中加入甲苯共沸，得到[2-(2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓405mg。msm/z438[m-c5h5n+h]⁺。

將該吡啶鎓鹽全部溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(1.7ml)，在室溫下攪拌3.5小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，用二乙基醚清洗所得到的殘渣后，用碳酸氫鈉調(diào)整至ph7，凍干。用セパビーズsp207(三菱化學(xué))精制所得到的粗精制物(乙腈/水＝0/100-10/90)，凍干后，得到標(biāo)題化合物42.6mg(2工序產(chǎn)率33％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.74(m,1h),1.78-1.89(m,1h),1.92-2.02(m,1h),2.05-2.14(m,1h),3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.23(brd,j＝12.4hz,1h),4.06(brd,j＝6.4hz,1h),4.07-4.12(m,1h)；msm/z338[m+h]⁺.

實施例27

(2s,5r)-n’-(3-氨基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

[3-(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯

在實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)的二氯甲烷(14.1ml)溶液中，加入三乙基胺(393μl)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(406mg)、1-羥基苯并三唑·一水合物(324.6mg)、(3-肼基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(430.8mg，通過與參考例2的相同方法調(diào)制)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，將所得的殘渣用硅膠柱層析精制(乙酸己酯)，得到標(biāo)題化合物347.3mg(產(chǎn)率53.3％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.32(s,9h),1.55-1.63(m,1h),1.75-1.91(m,2h),2.11-2.17(m,1h),2.31-2.34(t,j＝6.4hz,2h),2.92-2.95(brd,j＝11.6hz,1h),3.09-3.12(d,j＝11.6hz,1h),3.20-3.26(t,j＝6.4hz,2h),3.47(brs,1h),3.86-3.88(d,j＝7.6hz,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.89-4.92(d,j＝11.2hz,1h),7.27-7.31(m,3h),7.35-7.38(m,2h)；msm/z462[m+h]⁺.

工序2

[3-(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯

使上述工序1的全量的化合物溶解在甲醇(7.5ml)中，加入10％鈀-碳(含水50％，69mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(定量)。

工序3

(2s,5r)-n’-(3-氨基丙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在上述工序2的全量的化合物的吡啶(7.5ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(598.4mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷，過濾后，減壓濃縮，在所得到的殘渣中加入甲苯共沸，得到[3-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓(定量)。msm/z450[m-c5h5n-h]⁺。

使上述吡啶鹽全部通過三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物191mg(產(chǎn)率72.3％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.62-1.70(m,1h),1.76-1.86(m,1h),1.92-1.95(m,1h),2.04-2.09(m,1h),2.60-2.63(t,j＝6.8hz,2h),3.04-3.07(d,j＝12.0hz,1h),3.13-3.16(t,j＝6.8hz,2h),3.18-3.22(d,j＝11.6hz,1h),4.02-4.03(d,j＝7.2hz,1h),4.06(brs,1h)；msm/z352[m+h]⁺.

實施例28

(2s,5r)-n’-[(4-氨基苯基)乙?；鵠-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(4-(2-肼基-2-氧代乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(682.6mg，通過與參考例5和參考例6相同方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物550.8mg(產(chǎn)率74.6％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.56-1.64(m,1h),1.86-1.97(m,2h),2.27-2.33(m,1h),3.03-3.06(brd,j＝11.6hz,1h),3.12-3.15(d,j＝11.6hz,1h),3.27(brs,1h),3.75(s,2h),3.96-3.98(d,j＝6.8hz,1h),4.87-4.89(d,j＝11.2hz,1h),5.01-5.04(d,j＝11.6hz,1h),6.47(s,1h),7.21-7.24(brd,j＝10.8hz,2h),7.32-7.49(m.7h),8.47(brs,1h)；msm/z524[m+h]⁺.

工序2

{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物425mg(產(chǎn)率93.2％)。msm/z434[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n’-[(4-氨基苯基)乙?；鵠-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的化合物的全量，得到{4-[2(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z512[m-bu4n]+。

通過三氟乙酸使該四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物226mg(產(chǎn)率55.8％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.61-1.69(m,1h),1.74-1.84(m,1h),1.90-1.94(m,1h),2.03-2.08(m,1h),3.03-3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.16-3.19(d,j＝12.0hz,1h),3.43(brs,2h),3.99-4.01(d,j＝7.6hz,1h),4.05(brs,1h),6.67-6.69(d,j＝8.4hz,1h),7.00-7.02(d,j＝8.4hz,1h)；msm/z412[m-h]^-.

實施例29

(2s,5r)-n’-(甲氧基乙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和2-甲氧基乙酰肼(220.7mg)，得到標(biāo)題化合物397.1mg(產(chǎn)率77.7％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50-1.59(m,1h),1.85-1.94(m,2h),2.26-2.33(m,1h),3.01-3.04(brd,j＝12.4hz,1h),3.06-3.09(d,j＝12.0hz,1h),3.24(s,1h),3.39(s,3h),3.97-4.00(m.3h),4.83-4.86(d,j＝11.6hz,1h),4.97-5.00(d,j＝11.6hz,1h),7.27-7.37(m,5h),8.22(m,1h),8.44(m,1h)；msm/z363[m+h]⁺

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n’-(甲氧基乙?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z273[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n’-(甲氧基乙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(甲氧基乙?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用碳酸氫鈉水溶液中和后，用セパビーズsp207(三菱化學(xué))柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物134.4mg(產(chǎn)率32.7％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.77-1.87(m,1h),1.93-1.96(m,1h),2.05-2.11(m,1h),3.06-3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.8hz,1h),3.31(s,3h),3.97-4.04(m.3h),4.07(s,1h)；msm/z353[m-na+2h]⁺.

實施例30

(2sr,5rs)-n’-苯甲?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(100.0mg，0.36mmol)、苯甲肼(54.2mg)的四氫呋喃(4ml)溶液中，加入三乙基胺(231μl)、碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(138.7mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用硫酸鈉干燥有機層后濃縮。將所得到的粗生成物用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物123.0mg(產(chǎn)率86％)。msm/z395[m+h]⁺。

工序2

(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在上述工序1的全量的化合物的甲醇(3ml)溶液中，加入50％鈀-碳(含水50％，20mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。用ptfe膜過濾反應(yīng)混合物中的催化劑，并進(jìn)行減壓濃縮。得到的粗生成物用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物30mg(產(chǎn)率32％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.76-1.80(m,1h),1.94-2.00(m,1h),2.29-2.31(m,1h),3.20-3.38(m,1h),3.73(brs,1h),4.02(d,j＝1.9,1h),7.47-7.90(m,1h)；m/z305[m+h]+.

工序3

(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(2.0ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(145μl)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(63mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入氯仿并用水進(jìn)行分液，將水層減壓濃縮至1ml，用十八烷基硅膠柱層析精制。用dowex-na型將所得到的(2sr,5rs)-n’-苯甲?；?7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓進(jìn)行鹽交換，得到標(biāo)題化合物14mg(產(chǎn)率37％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.73-1.75(m,1h),1.82-1.95(m,1h),2.10-2.15(m,1h),3.16(d,j＝3.2,1h),3.26(d,j＝3.0,1h),4.09(m,2h),7.39-7.54(m,5h)；msm/z385[m-na+2h]⁺.

實施例31

(2s,5r)-n’-(4-氨基苯甲酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

{4-[2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(4-(肼羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(653mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物689.5mg(產(chǎn)率96.0％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.52(s,9h),1.68-1.75(m,1h),1.89-2.00(m,2h),2.24-2.30(m,1h),3.07-3.10(d,j＝10.8hz,1h),3.30(m,1h),3.58(brs,1h),4.02-4.04(d,j＝7.6hz,1h),4.93-4.59(d,j＝11.6hz,1h),5.00-5.03(d,j＝11.6hz,1h),7.33-7.41(m,3h),7.46-7.48(m,2h),7.51(d,j＝8.8hz,2h),7.80(d,j＝8.8hz,2h)；msm/z510[m+h]⁺.

工序2

{4-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z420[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n’-(4-氨基苯甲?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z498[m-bu4n]^-。

通過三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物127.4mg(產(chǎn)率23.6％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.93-1.97(m,1h),2.08-2.13(m,1h),3.14-3.17(d,j＝12.0hz,1h),3.26-3.26(d,j＝12.0hz,1h),4.07(m,2h),6.69-6.71(d,j＝8.4hz,2h),7.52-7.54(d,j＝8.4hz,2h)；msm/z400[m+h]⁺.

實施例32

(2sr,5rs)-n’-(4-(氨基甲基)苯甲?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

{4-[(2-{[(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(200mg，0.724mmol)和4-(肼羰基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(226mg，通過與參考例5和參例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物288.7mg(產(chǎn)率76.1％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.49(s,9h),1.62(m,1h),1.95-2.05(m,2h),2.34-2.39(m,1h),3.14(brd,j＝11.6hz,1h),3.20(d,j＝11.6hz,1h),3.34(s,1h),4.07(d,j＝6.8hz,1h),4.36(brd,j＝5.6hz,2h),4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.52(m,7h),7.83(d,j＝8.4hz,2h)；msm/z524[m+h]⁺.

工序2

{4-[(2-{[(2sr,5rs)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-2基]羰基}肼基]羰基]苯甲基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物216.1mg(產(chǎn)率90.4％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.45(s,9h),1.74-1.82(m,1h),1.91-2.03(m,1h),2.09-2.20(m,1h),2.29-2.34(m,1h),3.20-3.30(m,2h),3.74(s,1h),4.02(d,j＝7.6hz,1h),4.29(brs,2h),7.39(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.0hz,2h).

工序3

(2sr,5rs)-n’-(4-(氨基甲基)苯甲?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例26相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{4-[(2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓(定量)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.29(s,9h),1.74-1.76(m,1h),1.81-1.89(m,1h),1.96-1.91(m,1h),2.11-2.15(m,1h),3.18(d,j＝12.8hz,1h),3.27(d,j＝12.8hz,1h),3.59(s,1h),4.12(d,j＝4.4hz,1h),4.19(brs,2h),7.32(d,j＝7.6hz,2h),7.68(d,j＝7.6hz,2h),7.91-8.63(m,5h).

通過三氟乙酸將上述吡啶鎓鹽全部脫保護(hù)，用ダイヤイオンhp21(三菱化學(xué))精制后，得到標(biāo)題化合物100.3mg(產(chǎn)率48.7％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.80-1.88(m,1h),1.94-2.00(m,1h),2.08(m,1h),2.24-2.28(m,1h),3.30(d,j＝12.4hz,1h),3.40(d,j＝12.0hz,1h),4.20-4.24(m,4h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.93(d,j＝8.0hz,2h)；msm/z414[m+h]⁺.

實施例33

(2sr,5rs)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(164mg，0.594mmol)和1-氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(101mg)，得到標(biāo)題化合物128mg(產(chǎn)率60％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.70(m,1h),1.88-2.22(m,4h),2.30-2.52(m,3h),3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.22(d,j＝12.0hz,1h),3.30-3.35(m,1h),3.46(ddd,j＝8.5,8.5,4.8hz,1h),3.73(q,j＝7.7hz,1h),4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.46(m,5h),8.34(brs,1h)；msm/z359[m+h]⁺.

工序2

(2sr,5rs)-6-羥基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(126mg，0.352mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.80(m,1h),1.88-2.00(m,1h),2.02-2.19(m,3h),2.27(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),2.40-2.47(m,2h),3.16(brd,j＝11.6hz,1h),3.21(d,j＝11.6hz,1h),3.52-3.65(m,2h),3.68-3.73(m,1h),3.96(d,j＝7.6hz,1h)；msm/z269[m+h]⁺.

工序3

(2sr,5rs)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

在上述工序2的全量的化合物的吡啶(3.5ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(248mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷，過濾后，減壓濃縮，在所得到的殘渣中加入甲苯共沸，得到(2sr,5rs)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓178mg。msm/z349[m-c5h5nh]⁺。

將上述全部吡啶鎓鹽加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液使ph為7，凍干。將所得到的粗精制物用ダイヤイオンhp21(三菱化學(xué))精制(乙腈/水＝100/0-90/10)，凍干后，得到標(biāo)題化合物103mg(2工序產(chǎn)率79％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.74(m,1h),1.77-1.89(m,1h),1.92-2.14(m,2h),2.03(qui,j＝7.6hz,2h),2.38(t,j＝7.6hz,2h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.23(brd,j＝12.0hz,1h),3.49(t,j＝7.6hz,2h),4.05(brd,j＝6.8hz,1h),4.08(brdd,j＝5.8,3.0hz,1h)；msm/z349[m-na+2h]⁺.

實施例34

(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和參考例2記載的四氫-2h-吡喃-4-碳酰肼(952mg)，得到標(biāo)題化合物309.8mg(產(chǎn)率54.5％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.69-2.00(m,7h),2.20-2.25(m,1h),2.49-2.57(m,1h),3.02(brd,j＝12.0hz,1h),3.20(d,j＝12.0hz,1h),3.41-3.47(m.2h),3.56(s,1h),3.94-3.97(m,3h),4.91-4.94(d,j＝11.2hz,1h),4.98-5.01(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.47(m,5h)；msm/z403[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z313[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氫-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉中和后，用セパビーズsp207(三菱化學(xué))柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物198.9mg(產(chǎn)率62.4％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.57-1.66(m,5h),1.76-1.86(m,1h),1.93(m,1h),2.05-2.09(m,1h),2.52-2.56(m,1h),3.07-3.10(brd,j＝12.0hz,1h),3.20-3.23(d,j＝12.0hz,1h),3.36-3.41(m.2h),3.86-3.89(d,j＝10.0hz,2h),4.02-4.04(j＝7.6hz,1h),4.07(s,1h)；msm/z393[m-na+2h]⁺.

實施例35

(2s,5r)-7-氧代-n’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

4-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基)羰基]肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(642mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物552.7mg(產(chǎn)率78.1％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.42(s,9h),1.60-1.71(m,3h),1.77-1.92(m,2h),1.96-2.02(m,2h),2.28-2.36(m,2h),2.72-2.78(dd,j＝12hz,2h),3.06-3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.14-3.17(d,j＝11.6hz,1h),3.28(brs,1h),4.00-4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.07-4.12(dd,j＝14.4hz,2h),4.87-4.90(d,11.2hz,1h),5.02-5.04(d,j＝11.6hz,1h),7.23-7.41(m,5h),7.57(brs,1h),8.58(brs,1h)；msm/z502[m+h]⁺.

工序2

4-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物423.8mg(產(chǎn)率93.6％)。msm/z412[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例26相同的方法，由工序2的全量的化合物，得到4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓(定量)。msm/z492[m-c5h5nh]⁺。

通過三氟乙酸將該吡啶鎓鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物150mg(產(chǎn)率37.2％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.62-2.10(m,8h),2.57-2.63(m,1h),2.91-2.96(dd,j＝11.6,12.8hz,2h),3.05-3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.0hz,1h),3.33-3.36(d,j＝13.2hz,2h),4.01-4.03(d,j＝7.6hz,1h),4.07(brs,1h)；msm/z392[m+h]⁺.

實施例36

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(s)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(634mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物567mg(產(chǎn)率80％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.35-1.72(m,6h),1.49(s,9h),1.90-2.10(m,2h),2.16-2.40(m,2h),2.98-3.37(m,5h),3.96-4.08(m,2h),4.85(brs,1h),4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.33-7.47(m,5h),8.30(brs,1h)；msm/z502[m+h]⁺.

工序2

(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z410[m-h]^-。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

在上述工序2的全量的化合物的吡啶(11.3ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(899mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入吡啶，過濾后，減壓濃縮，在所得到的殘渣中加入甲苯共沸，濃縮干燥固化。加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(15ml)，用乙酸乙酯清洗水層后，加入四丁基硫酸氫銨(421mg)和乙酸乙酯(30ml)，攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取水層，將所得到的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮，得到(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.30-1.75(m,23h),1.44(s,9h),1.84-1.98(m,2h),2.13-2.42(m,2h),2.97-3.12(m,1h),3.20-3.46(m,10h),3.80-4.15(m,2h),4.36(brs,1h),4.86(brs,1h),8.43(brs,1h)；msm/z490[m-bu4n]^-.

將上述四丁基銨鹽全部溶解于二氯甲烷(5.7ml)中，冰冷下加入三氟乙酸(5.7ml)，在0℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，用二乙基醚清洗所得到的殘渣后，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)整至ph7，進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析精制(水)，凍干后，得到標(biāo)題化合物104mg(3工序產(chǎn)率23％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.42-2.17(m,10h),2.83-2.97(m,1h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.23(brd,j＝12.0hz,1h),3.34(brd,j＝12.0hz,1h),3.81(dd,j＝12.0,3.0hz,1h),3.99-4.13(m,2h)；msm/z392[m+h]⁺.

實施例37

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(630mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制；氫化)，得到標(biāo)題化合物648mg(產(chǎn)率92％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.35-1.72(m,6h),1.49(s,9h),1.90-2.06(m,2h),2.15-2.40(m,2h),2.80-3.32(m,5h),3.94-4.07(m,2h),4.86(brs,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.45(m,5h),8.40(brs,1h)；msm/z502[m+h]⁺.

工序2

(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.35-1.60(m,2h),1.46(s,9h),1.60-1.82(m,4h),1.87-2.15(m,2h),2.17-2.34(m,2h),3.10-3.20(m,2h),3.24-3.36(m,2h),3.67-3.73(m,1h),3.91-4.05(m,2h)；msm/z412[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z490[m-bu4n]^-。

通過三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物158.8mg(3工序產(chǎn)率31％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.42-1.88(m,7h),1.91-2.01(m,1h),2.03-2.17(m,2h),2.88-2.98(m,1h),3.05(d,j＝12.0hz,1h),3.22(brd,j＝12.0hz,1h),3.35(brd,j＝12.8hz,1h),3.89(dd,j＝12.0,3.2hz,1h),3.99-4.13(m,2h)；msm/z392[m+h]⁺.

實施例38

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和參考例6記載的(s)-2-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(573mg)，得到標(biāo)題化合物555mg(產(chǎn)率80.1％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.41(s,9h),1.70-1.73(m,1h),1.86-2.09(m,5h),2.13-2.28(m,2h),3.01-3.04(brd,j＝11.6hz,1h),3.15-3.21(t,j＝11.6hz,1h),3.31-3.40(m,1h),3.48-3.56(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),4.23-4.26(d,j＝7.2hz,1h),4.91-4.94(d,j＝11.6hz,1h),4.98-5.01(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.40(m,3h),7.45-7.47(m,2h)；msm/z488[m+h]⁺.

工序2

(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.41(s,9h),1.70-1.75(m,1h),1.82-2.04(m,5h),2.18-2.27(m,2h),3.09-3.21(m,2h),3.32-3.37(m,1h),3.46-3.51(m,1h),3.65(brs,1h),3.89-3.91(d,j7.6hz,1h),4.20-4.23(m,1h)；msm/z398[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨782.1mg(產(chǎn)率96.3％)。msm/z476[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將該四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物143.8mg(產(chǎn)率35.2％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.85(m,6h),2.04-2.16(m,2h),2.99-3.30(m,4h),3.87-4.18(m,3h)；msm/z378[m+h]⁺.

實施例39

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-2-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(573mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物624.3mg(產(chǎn)率90.8％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.40(s,9h),1.52-1.57(m,1h),1.81-1.97(m,5h),2.25-2.56(m,2h),3.01-3.07(m,2h),3.17(brs,1h),3.17-3.42(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),4.30(m,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.97-5.00(d,j＝11.2hz,1h),7.27-7.37(m,5h),8.37(brs,1h),8.94(brs,1h)；msm/z488[m+h]⁺.

工序2

(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.40(s,9h),1.52-1.57(m,1h),1.81-1.97(m,5h),2.25-2.56(m,2h),3.01-3.07(m,2h),3.17(brs,1h),3.17-3.42(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),4.30(m,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.97-5.00(d,j＝11.2hz,1h),7.27-7.37(m,5h),8.37(brs,1h),8.94(brs,1h)；msm/z398[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)后。用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠層析精制后，得到標(biāo)題化合物132.5mg(產(chǎn)率27.4％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.68-1.71(m,1h),1.76-1.88(m,4h),1.92(m,1h),2.04-2.18(m,2h),2.99-3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.04-3.21(m,3h),3.92-4.00(m,2h),4.06(brs,1h)；msm/z378[m+h]⁺.

實施例40

(2s,5r)-n’-{[(2s,2r)-4-環(huán)丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

工序1

(2s,4r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-4-環(huán)丙基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(2s,4r)-4-(環(huán)丙基甲基)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(595mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物707.6mg(產(chǎn)率90.3％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.01(m,2h),0.40-0.42(m,2h),0.66(m,1h),1.18-1.68(m,8h),1.46(s,9h),1.82-2.17(m,2h),2.30-2.34(m,1h),3.10-3.18(m,2h),3.29-3.33(m,2h),3.65(m,1h),4.01-4.02(d,j＝7.2hz,1h),4.40-4.44(m,1h),4.89-4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.04-5.07(d,j＝11.2hz,1h),7.26-7.44(m,5h),8.02(brs,1h),8.39(brs,1h)；msm/z556[m+h]⁺.

工序2

(2s,4r)-4-環(huán)丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:0.01(m,2h),0.38(m,2h),0.67(m,1h),1.21-1.24(m,2h),1.42(s,9h),1.70-1.94(m,6h),2.06-2.10(m,2h),2.19-2.25(m,1h),3.10-3.26(m,4h),3.66(m,1h),3.90-3.92(d,j＝7.2hz,1h),4.25(m,1h)；msm/z466[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n’-{[(2s,4r)-4-環(huán)丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,4r)-4-環(huán)丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨993.5mg(產(chǎn)率98.9％)。msm/z544[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物221.9mg(產(chǎn)率39.5％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:0.01(m,2h),0.37-0.42(m,2h),0.66-0.70(m,1h),1.18-1.22(m,2h),1.31-1.41(m,1h),1.42-1.52(dd,j＝13.2hz,1h),1.73-2.06(m,5h),2.15-2.20(m,1h),2.32-2.35(m,1h),3.01-3.05(td,j＝2.8,13.2hz,1h),3.13-3.16(d,j＝12.0hz,1h),3.30-3.33(d,j＝12.4hz,1h),3.46-3.49(d,j＝13.2hz,1h),3.98-4.02(dd,2.8,12.8hz,1h),4.12-4.14(d,8.8hz,1h),4.18(brs,1h)；msm/z446[m+h]⁺.

實施例41

(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(s)-2-(肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(730mg，通過與參考例5和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物643.5mg(產(chǎn)率90.9％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50(s,9h),1.57-1.66(m,1h),1.89-2.02(m,2h),2.21-2.31(m,3h),2.42-2.49(m,1h),2.72-2.81(m,1h),3.06(m,2h),3.29(brs,1h),4.01-4.02(d,j＝6.8hz,1h),4.59-4.62(m,1h),4.87-4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.41(m,5h),8.25(brs,1h),8.52(brs,1h)；msm/z502[m+h]⁺.

工序2

(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)，

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.45(s,9h),1.76(m,1h),1.88-1.99(m,1h),2.05-2.19(m,2h),2.22-2.26(m,1h),2.34-2.50(m,2h),2.58-2.68(m,1h),3.12-3.16(brd,j＝12.4hz,1h),3.20-3.37(d,j＝12.0hz,1h),3.70(brs,1h),3.94-3.96(d,j＝7.6hz,1h),4.66-4.69(d,j＝9.2hz,1h)；msm/z412[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。用三氟乙酸將該四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物292.6mg(產(chǎn)率55.9％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.70(m,1h),1.76-1.86(m,1h),1.92-2.10(m,3h),2.23-2.49(m,3h),3.06-3.09(d,j＝12.0hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.0hz,1h),4.02-4.04(d,j＝11.2hz,1h),4.07(brs,1h),4.27-4.30(dd,j＝5.2,8.8hz,1h)；msm/z392[m-na+2h]⁺.

實施例42

(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-2-(肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(730mg，由參考例4記載的化合物通過與參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物431.2mg(產(chǎn)率60.9％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.56(m,1h),1.81-1.91(m,2h),2.14-2.28(m,3h),2.34-2.44(m,1h),2.64-2.73(m,1h),3.00-3.17(m,2h),3.20(s,1h),3.92-3.94(d,j＝7.2hz,1h),4.51-4.53(d,j＝5.6hz,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.96-4.99(d,j＝11.6hz,1h),7.29-7.36(m,5h),8.13(brs,1h),8.43(brs,1h)；msm/z502[m+h]⁺.

工序2

(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z412[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z490[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將該四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物179.5mg(產(chǎn)率50.5％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.71(m,1h),1.78-1.86(m,1h),1.92-2.16(m,3h),2.26-2.45(m,3h),3.04-3.07(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.22(brd,j＝12.0hz,1h),4.01-4.03(d,j＝8.4hz,1h),4.06(brs,1h),4.22-4.28(dd,j＝4.8,8.8hz,1h)；msm/z392[m-na+2h]⁺.

實施例43

(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和呋喃-2-碳酰肼(390mg，由參考例3記載的化合物通過與參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物291.8mg(產(chǎn)率37.9％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.65(m,1h),1.89-2.02(m,2h),2.33-2.38(m,1h),3.10-3.13(d,j＝11.6hz,1h),3.21-3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.31(s,1h),4.07-4.12(m,1h),4.89-4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.03-5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.50-6.52(dd,j＝1.6,3.2hz,1h),7.17(d,j＝3.2hz,1h),7.32-7.43(m,5h),7.47(d,j＝1.6hz,1h),8.41(m,1h),8.62(m,1h)；msm/z385[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z295[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物54.8mg(產(chǎn)率18.2％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.74(m,1h),1.80-1.97(m,2h),2.08-2.17(m,1h),3.11-3.14(d,j＝12.0hz,1h),3.23-3.26(d,j＝12.4hz,1h),4.09(m,2h),6.51(d,j＝3.6hz,1h),7.13(d,j＝3.6hz,1h),7.58(s,1h)；msm/z375[m-na+2h]⁺.

實施例44

(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和噁唑-4-碳酰肼(613mg，通過與參考例2相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物335.2mg(產(chǎn)率61.7％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.63-1.65(m,1h),1.80-2.00(m,2h),2.29-2.37(m,1h),3.08-3.11(brd,j＝13.2hz,1h),3.15-3.18(d,j＝12.0hz,1h),3.30(brs,1h),4.07-4.08(d,j＝7.2hz,1h),4.87-4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.42(m,5h),7.88(s,1h),8.25(s,1h),8.61(brs,1h),8.73(brs,1h)；msm/z386[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z296[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物195mg(產(chǎn)率56.5％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.70-1.73(m,1h),1.75-1.88(m,1h),1.93-1.97(m,1h),2.06-2.14(m,1h),3.09-3.12(d,j＝12.0hz,1h),3.18-3.24(brd,j＝12.8hz,1h),4.04-4.06(d,j＝7.6hz,1h),4.08-4.09(m,1h),8.05(s,1h),8.27(s,1h)；msm/z376[m-na+2h]⁺.

實施例45

(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

使實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)的脫水二氯甲烷(14.1ml)溶液在氬氣氛圍下冷卻至0℃，以不超過0℃的方式緩緩滴加氯甲酸異丁酯(231.1mg)。接著，以不超過0℃的方式緩緩加入三乙基胺(185mg)，攪拌30分鐘后，由此，在反應(yīng)體系內(nèi)調(diào)制混合酸酐。在該反應(yīng)混合物中緩緩加入煙酸酰肼(580mg)，投入結(jié)束后升溫至室溫，攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行0.5m鹽酸清洗、飽和食鹽水清洗，將有機層用硫酸鎂干燥后，減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-0/1，乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物439.5mg(產(chǎn)率78.8％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.68-1.75(m,1h),1.88-2.02(m,2h),2.25-2.30(m,1h),3.08-3.11(d,j＝12.4hz,1h),3.28-3.33(m,1h),3.60(brs,1h),4.03-4.08(d,j＝12.0hz,1h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.00(d,j＝11.2hz,1h),7.33-7.41(m,3h),7.45-7.48(m,2h),7.54-7.58(dd,j＝5.0,8.0hz,1h),8.26-8.29(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),8.71-8.72(dd,j＝1.2,4.8hz,1h),9.00-9.01(dd,j＝0.8,2.0hz,1h)；msm/z396[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

使上述工序1的全量的化合物溶解于甲醇(11ml)中，加入10％鈀-碳(含水50％，80mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物的催化劑，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物319.7mg(產(chǎn)率94.3％)。msm/z306[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

在上述工序2的全量的化合物的吡啶(10.0ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(796mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷，過濾后，減壓濃縮，在所得到的殘渣中加入甲苯共沸，得到(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物193.1mg(產(chǎn)率45.6％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.75(m,1h),1.80-1.90(m,1h),1.95-1.99(m,1h),2.06-2.16(m,1h),3.14-3.18(d,j＝12.4hz,1h),3.25-3.28(brd,j＝12.0hz,1h),4.10(m,2h),7.46-7.49(dd,j＝5.2,8.0hz,1h),8.12-8.14(d,j＝8.0hz,1h),8.58-8.60(d,j＝5.2hz,1h),8.81(s,1h)；msm/z386[m-na+2h]⁺.

實施例46

(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和異煙酸酰肼(580.1mg，市售品)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(500mhz,cdcl3),δ:1.60(m,1h),1.97-2.04(m,2h),2.34-2.36(m,1h),3.15(m,2h),3.35(brs,1h),4.08-4.12(m,1h),4.92-4.94(d,j＝11.0hz,1h),5.06-5.08(d,j＝11.0hz,1h),7.26-7.46(m,5h),7.67-7.68(m,2h),8.78-8.79(m,2h)；msm/z396[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.69-1.77(m,1h),1.86-1.97(m,1h),2.02-2.11(m,1h),2.19-2.31(m,1h),3.16-3.36(m,2h),3.68(brs,1h),3.97-3.99(d,j＝6.8hz,1h),7.79-7.80(d,j＝6.0hz,2h),8.65-8.65(d,j＝6.4hz,2h)；msm/z306[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例26相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物255.9mg(產(chǎn)率44.5％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.78-1.86(m,1h),1.93-197(m,1h),2.04-2.14(m,1h),3.12-3.15(d,j＝12.0hz,1h),3.23-3.26(d,j＝6.8hz,1h),4.08-4.10(m,2h),7.72-7.73(d,j＝4.4hz,2h),8.60-8.61(d,j＝5.2hz,2h)；msm/z386[m-na+2h]⁺.

實施例47

n,n-二甲基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺鈉

工序1

2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.44mmol)和n,n-二甲基肼甲酰胺(491mg，通過與參考例3和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物385.2mg(產(chǎn)率73.6％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.61(m,1h),1.90-2.02(m,2h),2.32-2.37(m,1h),2.95(s,6h),3.05-3.08(d,j＝12.8hz,1h),3.25(brs,1h),3.29-3.32(d,j＝12.0hz,1h),3.99-4.01(d,j＝6.8hz,1h),4.87-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.2hz,1h),6.39(brs,1h),7.34-7.41(m,5h),8.24(brs,1h)；msm/z361[m+h]⁺.

工序2

2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z272[m+h]⁺。

工序3

n,n-二甲基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物305.2mg(產(chǎn)率77.1％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.72(m,1h),1.76-1.87(m,1h),1.93-1.98(m,1h),2.07-2.12(m,1h),2.81(s,6h),3.11-3.14(d,j＝12.4hz,1h),3.20-3.23(d,j＝12.4hz,1h),4.01-4.03(d,j＝11.2hz,1h),4.08-4.09(m,1h)；msm/z352[m-na+2h]⁺.

實施例48

n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺鈉

工序1

2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二乙基肼甲酰胺

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和n,n-二乙基肼甲酰胺(656mg，通過與參考例3和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物108.6mg(產(chǎn)率19.7％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.16-1.19(t,j＝7.2hz,6h),1.55-1.62(m,1h),1.89-2.05(m,2h),2.24-2.36(m,1h),3.06-3.09(brd,j＝12.4hz,1h),3.18-3.38(m,6h),4.00-4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.87-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.04-5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.36(brs,1h),7.24-7.40(m,5h),8.32(brs,1h)；msm/z390[m+h]⁺.

工序2

n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z300[m+h]⁺。

工序3

n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物63.0mg(產(chǎn)率56.4％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:0.97-1.01(t,j＝7.2hz,6h),1.62-1.68(m,1h),1.70-1.85(m,1h),1.92-1.96(m,1h),2.05-2.11(m,1h),3.09-3.22(m,6h),3.99-4.01(d,j＝7.8hz,1h),4.06(brs,1h)；msm/z380[m-na+2h]⁺.

實施例49

2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺鈉

工序1

2-{[(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺

通過與實施例30相同的方法，通過(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(100mg，0.36mmol)與n-苯基肼甲酰胺(60mg)，得到標(biāo)題化合物134mg(產(chǎn)率94％)。msm/z410[m+h]⁺。

工序2

2-{[(2sr,5rs)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物得到標(biāo)題化合物35mg(產(chǎn)率33％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.76-1.82(m,h),1.91-1.98(m,h),2.04-2.08(m,1h),2.25-2.31(m,1h),3.17(d,j＝3.0,1h),3.25(d,j＝3.0,1h),3.70(br.s,1h),4.00(d,j＝1.8,1h),7.00(dd,j＝2.1,2.2,1h),7.23-7.28(m,1h),7.39-7.42(m,1h)；m/z320[m+h]⁺.

工序3

2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺鈉

通過與實施例30相同的方法，將由上述工序2的化合物(30mg，0.10mmol)得到的2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物19mg(產(chǎn)率43％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.93-1.97(m,1h),2.06-2.12(m,1h),3.08(d,j＝3.0,1h),3.22(d,j＝3.2,1h),4.06(m,2h),7.18-7.27(m,5h)；msm/z400[m-na+2h]⁺.

實施例50

(2s,5r)-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和嗎啉-4-碳酰肼(584.3mg，通過與參考例3和參考例6相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物323mg(產(chǎn)率56.8％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.58-1.65(m,1h),1.91-2.02(m,2h),2.32-2.37(m,1h),3.06-3.09(d,j＝11.6hz,1h),3.24-3.27(m,1h),3.36-3.46(m,4h),3.63-3.69(m,4h),4.00-4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.88-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.2hz,1h),6.52(brs,1h),7.34-7.42(m,5h),8.30(brs,1h)；msm/z404[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z314[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(嗎啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物152mg(產(chǎn)率45.7％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.72(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.94-1.98(m,1h),2.07-2.13(m,1h),3.10-3.13(d,j＝12.0hz,1h),3.21-3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.32-3.35(m,4h),3.61-3.63(m,4h),4.02-4.04(d,j＝7.6hz,1h),4.08(brs,1h)；msm/z394[m-na+2h]⁺.

實施例51

2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯鈉

工序1

2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯

通過與實施例17相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，1.30g，4.71mmol)和肼甲酸甲酯(538mg)，得到標(biāo)題化合物1.64g(定量)。

[α]d²⁰+53.2°(c0.60,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.56-1.68(m,1h),1.90-2.08(m,2h),2.30-2.40(m,1h),3.02-3.20(m,2h),3.30(brs,1h),3.76(brs,3h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),6.59(brs,1h),7.33-7.46(m,5h),8.23(brd,j＝2.4hz,1h)；msm/z349[m+h]⁺.

工序2

2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(2.11g，6.06mmol)，得到標(biāo)題化合物1.22g(產(chǎn)率78％)。

[α]d²⁰-34.8°(c0.57,meoh)；¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.79(m,1h),1.87-1.98(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.26(brdd,j＝14.6,6.6hz,1h),3.12-3.25(m,2h),3.67-3.75(m,1h),3.72(s,3h),3.92(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z259[m+h]⁺.

工序3

2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯鈉

在上述工序2的化合物(1.21g，4.70mmol)的吡啶(30ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(3.39g)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷，過濾后，減壓濃縮，在所得到的殘渣中入甲苯共沸，濃縮干燥固化。加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(100ml)，用乙酸乙酯清洗水層，加入四丁基硫酸氫銨(1.93g)和乙酸乙酯(10ml)，攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取水層后，將所得到的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮。將所得到的殘渣用硅膠柱層析精制(二氯甲烷/丙酮/三乙基胺＝49/49/2)，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯四丁基銨2.09g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.45(sex,j＝7.4hz,8h),1.60-1.75(m,9h),1.86-1.98(m,1h),2.15-2.24(m,1h),2.37(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),3.05-3.20(m,1h),3.25-3.34(m,8h),3.38(brd,j＝11.6hz,1h),3.78(s,3h),3.99(d,j＝7.6hz,1h),4.35(brs,1h),6.55(brs,1h),8.28(brs,1h)；msm/z339[m-bu4n+2h]⁺.

通過dowex(na型)處理全部該四丁基銨鹽后，將所得到的粗精制物用sp207精制(乙腈/水＝0/100-5/95)，凍干后，得到標(biāo)題化合物880mg(產(chǎn)率52％)。

[α]d²¹-37.6°(c0.36,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.62-1.73(m,1h),1.76-1.88(m,1h),1.92-2.00(m,1h),2.08(brdd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.04(brd,j＝12.0hz,1h),3.21(brd,j＝12.0hz,1h),3.61(s,3h),4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.04-4.10(m,1h)；msm/z339[m-na+2h]⁺；na含量7.9％.

實施例52

2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯鈉

工序1

2-{[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯

通過與實施例17相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，352mg，1.27mmol)和肼基甲酸乙酯(184mg)，得到標(biāo)題化合物388mg(產(chǎn)率84％)。

[α]d²⁰+53.4°(c0.64,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.28(t,j＝7.2hz,3h),1.55-1.66(m,1h),1.90-2.05(m,2h),2.31-2.40(m,1h),3.03-3.17(m,2h),3.27-3.32(m,1h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.47(brs,1h),7.35-7.46(m,5h),8.19(brs,1h)；msm/z363[m+h]⁺.

工序2

2-{[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(369mg，1.02mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

[α]d²⁰-29.9°(c0.62,meoh)；¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.27(brt,j＝7.2hz,3h),1.68-1.82(m,1h),1.87-1.99(m,1h),2.01-2.15(m,1h),2.27(brdd,j＝15.0,6.6hz,1h),3.11-3.25(m,2h),3.70(brs,1h),3.92(brd,j＝7.2hz,1h),4.16(q,j＝7.2hz,2h)；msm/z273[m+h]⁺.

工序3

2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用ダイヤイオンhp21(三菱化學(xué))柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物108mg(2工序產(chǎn)率29％)。

[α]d²¹-34.5°(c0.52,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.11(brt,j＝7.2hz,3h),1.61-1.72(m,1h),1.75-1.88(m,1h),1.90-2.00(m,1h),2.08(brdd,j＝15.2,7.2hz,1h),3.03(brd,j＝12.0hz,1h),3.21(brd,j＝12.0hz,1h),4.05(brd,j＝7.6hz,1h),4.04(q,j＝7.2hz,2h),4.07(brs,1h)；msm/z353[m-na+2h]⁺.

實施例53

2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯鈉

工序1

2-{[(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯

通過與實施例18的相同方法，通過(2sr,5rs)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(280mg，1.01mmol)和肼羧酸叔丁酯(147mg)，得到標(biāo)題化合物299mg(產(chǎn)率68％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.33(s,9h),1.49-1.55(m,1h),1.74-1.91(m,2h),2.18-2.23(m,1h),2.96(m,2h),3.18(brs,1h),3.78(d,j＝1.9,1h),4.78(d,j＝2.8,1h),4.93(d,j＝2.8,1h),6.69(s,1h),7.19-7.32(m,5h),8.31(s,1h),msm/z391[m+h]⁺.

工序2

2-{[(2sr,5rs)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(310mg，0.79mmol)，得到標(biāo)題化合物200mg(產(chǎn)率84％)。msm/z301[m+h]⁺。

工序3

2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯鈉

通過與實施例18的相同方法，將由上述工序2的化合物(118mg，0.39mmol)得到的2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物73mg(產(chǎn)率46％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.47(s,9h),1.84-1.88(m,1h),1.93-2.03(m,1h),2.10-2.14(m,1h),2.22-2.28(m,1h),3.20(d,j＝3.0,1h),3.38(d,j＝3.1,1h),4.16(d,j＝1.7,1h),4.24(brs,1h)；msm/z379[m-na]^-.

實施例54

(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n’-(甲基磺?；?-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，345mg，1.25mmol)和甲磺酰肼(193mg)，得到標(biāo)題化合物359mg(產(chǎn)率78％)。

[α]d²⁰+22.8°(c0.55,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.54-1.66(m,1h),1.96-2.09(m,2h),2.26-2.36(m,1h),2.74(d,j＝12.0hz,1h),3.02(s,3h),3.11(brd,j＝12.0hz,1h),3.31-3.34(m,1h),4.08(d,j＝7.6hz,1h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),6.78(brs,1h),7.35-7.48(m,5h),8.71(brs,1h)；msm/z369[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(347mg，0.943mmol)，得到標(biāo)題化合物259mg(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.71-1.84(m,1h),1.88-2.01(m,1h),2.02-2.15(m,1h),2.20-2.30(m,1h),2.98-3.09(m,1h),3.01(s,3h),3.15(brd,j＝10.4hz,1h),3.67-3.75(m,1h),3.93(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z279[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n’-(甲基磺?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的化合物(253mg，0.909mmol)得到(2s,5r)-n’-(甲基磺?；?-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物65.9mg(產(chǎn)率19％)。

[α]d²⁰-44.1°(c0.10,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.72(m,1h),1.75-1.88(m,1h),1.90-2.00(m,1h),2.07(brdd,j＝15.4,7.0hz,1h),2.94(d,j＝12.0hz,1h),2.99(s,3h),3.20(brd,j＝12.0hz,1h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.03-4.09(m,1h)；msm/z359[m-na+2h]⁺.

實施例55

(2sr,5rs)-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2sr,5rs)-6-芐氧基-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

在(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(142mg，0.513mmol)的二氯甲烷(3.5ml溶液)中，加入三乙基胺(226μl)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(125mg)、1-羥基苯并三唑·一水合物(100mg)、嗎啉-4-胺(62.7μl)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱層析精制(乙酸乙酯)所得到的殘渣，得到標(biāo)題化合物149mg(產(chǎn)率80％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.66(m,1h),1.86-2.06(m,2h),2.37(brdd,j＝14.2,6.8hz,1h),2.72(d,j＝11.8hz,1h),2.74-2.88(m,4h),3.01(brd,j＝11.8hz,1h),3.28-3.33(m,1h),3.81(t,j＝4.6hz,4h),3.90(brd,j＝7.6hz,1h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.32-7.48(m,6h)；msm/z361[m+h]⁺.

工序2

(2sr,5rs)-6-羥基-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(170mg，0.471mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.84(m,1h),1.85-1.97(m,1h),2.02-2.11(m,1h),2.21(brdd,j＝14.8,7.2hz,1h),2.81(brt,j＝4.4hz,4h),3.01(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.69(brs,1h),3.76(brt,j＝4.4hz,4h),3.81(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z271[m+h]⁺.

工序3

(2sr,5rs)-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物得到(2sr,5rs)-n-(嗎啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用セパビーズsp207(三菱化學(xué))柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物104mg(2工序產(chǎn)率63％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.85(m,2h),1.90-1.99(m,1h),2.00-2.08(m,1h),2.68-2.80(m,4h),3.97(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.70(brt,j＝4.6hz,4h),3.89(brd,j＝7.0hz,1h),4.07(brdd,j＝5.6,2.8hz,1h)；msm/z351[m-na+2h]⁺.

實施例56

(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

在實施例9或16的羧酸(6b，965mg，3.49mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，加入三乙基胺(1.95ml)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(802mg)、1-羥基苯并三唑·一水合物(658mg)、o-甲基羥基胺鹽酸鹽(363mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-0/1)精制所得到的殘渣，得到標(biāo)題化合物773mg(產(chǎn)率72％)。

[α]d²⁰-19.8°(c0.60,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.71(m,1h),1.88-2.07(m,2h),2.32(brddj＝14.2,7.4hz,1h),2.80(d,j＝11.6hz,1h),3.00(brd,j＝11.6hz,1h),3.30-3.35(m,1h),3.78(s,3h),3.94(d,j＝7.6hz,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.46(m,5h),9.22(brs,1h)；msm/z306[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(770mg，2.52mmol)得到標(biāo)題化合物486mg(產(chǎn)率90％)。

[α]d²⁰-76.8°(c0.34,meoh)；¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.84(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.03-2.13(m,1h),2.20(brddj＝15.0,7.0hz,1h),3.05(d,j＝11.8hz,1h),3.12(brd,j＝11.8hz,1h),3.66-3.74(m,1h),3.71(s,3h),3.82(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z216[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的化合物(483mg，2.24mmol)，得到(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基銨963mg。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.93(t,j＝7.4hz,12h),1.37(sex,j＝7.4hz,8h),1.53-1.72(m,9h),1.77-1.90(m,1h),2.05-2.15(m,1h),2.27(brdd,j＝14.8,6.4hz,1h),2.84(d,j＝11.6hz,1h),3.14-3.31(m,9h),3.73(s,3h),3.87(brd,j＝7.6hz,1h),4.25(brs,1h),9.32(brs,1h)；msm/z296[m-na+2h]⁺.

對于全部該四丁基銨鹽，用dowex(na型)進(jìn)行離子交換，接著進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物401mg(產(chǎn)率56％)。

[α]d²⁰-49.0°(c0.85,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.87(m,2h),1.91-2.07(m,2h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.62(s,3h),3.92(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),4.07(dd,j＝6.0,2.8hz,1h)；msm/z296[m+h]⁺；na含量10.9％.

實施例57

(2sr,5rs)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2sr,5rs)-6-芐氧基-n-乙氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例27相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(150mg，0.58mmol)和o-乙基羥基胺鹽酸鹽(85mg)，得到標(biāo)題化合物95mg(產(chǎn)率39％)。msm/z320[m+h]⁺。

工序2

(2sr,5rs)-n-乙氧基-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物88mg(產(chǎn)率96％)。

工序3

(2sr,5rs)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物，得到(2sr,5rs)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物30mg(產(chǎn)率24％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.09(t,j＝1.7,3h),1.66-1.86(m,2h),1.91-2.02(m,2h),3.00(d,j＝3.0,1h),3.17(d,j＝2.9,1h),3.84(q,j＝1.7,2h),3.92(d,j＝1.7,1h),4.06(m,1h)；msm/z308[m-na]^-.

實施例58

(2s,5r)-n-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，379mg，1.37mmol)和o-(環(huán)丁基甲基)羥基胺(274mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物359.5mg(產(chǎn)率73％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.55-2.15(m,9h),2.28-2.39(m,1h),2.59-2.72(m,1h),2.77(d,j＝11.6hz,1h),3.00(brd,j＝11.6hz,1h),3.26-3.34(m,1h),3.83-3.89(m,1h),3.90-3.97(m,2h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.46(m,5h),8.98(s,1h)；msm/z360[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-n-(環(huán)丁基甲氧基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z270(m+h)⁺。

工序3

(2s,5r)-n-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物得到(2s,5r)-n-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物157.8mg(2工序產(chǎn)率42％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.55-1.86(m,6h),1.88-2.07(m,4h),2.46-2.57(m,1h),3.00(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.79(d,j＝7.2hz,2h),3.87-3.94(m,1h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z350[m-na+2h]⁺.

實施例59

(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-059)

[化學(xué)式81]

工序1

{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式82]

在實施例9或16的羧酸(6b，1.34g，4.87mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，加入三乙基胺(2.71ml)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.41g)、1-羥基苯并三唑·一水合物(1.15g)、參考例9記載的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.12g)，在室溫下攪拌一整夜。在經(jīng)減壓濃縮的反應(yīng)溶液的殘渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得到的有機層用0.1m鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉干燥后，過濾、濃縮。將所得到的殘渣用硅膠柱層析精制(己烷/乙酸乙酯＝8/2-0/10)，得到標(biāo)題化合物1.77g(產(chǎn)率84％)。

[α]d²⁰-0.08°(c0.29,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.56-1.70(m,1h),1.90-2.09(m,2h),2.25-2.38(m,1h),2.76(d,j＝11.6hz,1h),3.03(brd,j＝11.6hz,1h),3.24-3.47(m,3h),3.84-4.01(m,3h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),5.44(brs,1h),7.34-7.48(m,5h),9.37(brs,1h)；msm/z435[m+h]⁺；鏡像異構(gòu)體過量率為99.9％ee以上(chiralpakad-h、4.6x150mm、己烷/乙醇＝2/1、uv210nm、流速1ml/min、保留時間4.95min(2r,5s)，6.70min(2s,5r).

工序2

{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式83]

在上述工序1的化合物(3.91g，9.01mmol)的甲醇溶液(80ml)中，加入10％鈀碳催化劑(含水50％，803mg)，在氫氣氛圍下攪拌45分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓濃縮后，得到標(biāo)題化合物3.11g(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.44(s,9h),1.73-1.83(m,1h),1.86-1.99(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.22(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),3.03(d,j＝12.0hz,1h),3.12(brd,j＝12.0hz,1h),3.25-3.35(m,2h),3.68-3.71(m,1h),3.82-3.91(m,3h)；msm/z345[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

在上述工序2的化合物(3.09g，8.97mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(3.20ml)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(3.58g)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液加入半飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿清洗水層后，在水層中加入四丁基硫酸氫銨(3.47g)和氯仿(30ml)，攪拌10分鐘。用氯仿萃取水層后，將所得到的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨5.46g(產(chǎn)率91％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.37-1.54(m,8h),1.45(s,9h),1.57-1.80(m,9h),1.85-1.98(m,1h),2.14-2.24(m,1h),2.30-2.39(m,1h),2.83(d,j＝11.6hz,1h),3.20-3.50(m,11h),3.85-3.99(m,3h),4.33-4.38(m,1h),5.51(brs,1h),9.44(brs,1h)；msm/z425[m-bu4n+2h]⁺.

在該四丁基銨鹽(5.20g，7.82mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(25ml)，在0℃下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，用二乙基醚清洗所得到的殘渣后，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)整至ph7，進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析精制(水)，凍干后，得到標(biāo)題化合物1.44g(產(chǎn)率57％)。

[α]d²⁴-63.5°(c0.83,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.76(m,1h),1.76-1.88(m,1h),1.91-2.00(m,1h),2.00-2.08(m,1h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.15(t,j＝5.0hz,2h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.95(dd,j＝7.8,2.2hz,1h),4.04(t,j＝5.0hz,2h),4.07(dd,j＝6.4,3.2hz,1h)；msm/z325[m+h]⁺.

實施例60

{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯鈉(ii-060)

[化學(xué)式84]

由實施例59的工序2的化合物(1.700g，4.938mmol)，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物926.7mg(產(chǎn)率43.6％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.28(s,9h),1.68-1.83(m,2h),1.92-2.07(m,2h),3.00-3.03(d,j＝12.8hz,1h),3.16-3.22(m,3h),3.81-3.84(d,j＝4.8hz,2h),3.90-3.92(d,j＝6.4hz,1h),4.06-4.07(brs,1h)；msm/z423[m-na]^-.

實施例61

(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-061)

[化學(xué)式85]

工序1

{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式86]

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和參考例16記載的(2-(氨基氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(436mg)，得到標(biāo)題化合物347.8mg(產(chǎn)率55％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.58-1.70(m,1h),1.88-2.07(m,2h),2.25-2.36(m,1h),2.70-3.08(m,2h),2.88(s,3h),3.23-3.41(m,2h),3.51-3.68(m,1h),3.83-4.10(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.32-7.47(m,5h),10.11(brs,1h)；msm/z449[m+h]⁺.

工序2

{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式87]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.73-1.83(m,1h),1.86-2.00(m,1h),2.01-2.13(m,1h),2.14-2.28(m,1h),2.93(s,3h),3.04(d,j＝10.8hz,1h),3.08-3.18(m,1h),3.43-3.55(m,2h),3.65-3.72(m,1h),3.79-3.88(m,1h),3.92-4.05(m,2h)；msm/z359[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.36-1.53(m,8h),1.47(s,9h),1.57-1.77(m,9h),1.83-1.98(m,1h),2.13-2.25(m,1h),2.28-2.40(m,1h),2.82-2.96(m,4h),3.22-3.42(m,11h),3.60-4.08(m,3h),4.34(brs,1h),10.15(brs,1h)；msm/z437[m-bu4n]^-.

通過三氟酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物149.4mg(3工序產(chǎn)率57％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.73-1.97(m,2h),1.98-2.07(m,1h),2.08-2.18(m,1h),2.74(s,3h),3.09(d,j＝12.0hz,1h),3.21-3.32(m,3h),4.04(dd,j＝7.5,2.0hz,1h),4.10-4.23(m,3h)；msm/z337[m-h]^-.

實施例62

(2s,5r)-n-[2-(乙基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(2-(氨基氧基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(744mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物541.6mg(產(chǎn)率78％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.11(t,j＝7.2hz,3h),1.46(s,9h),1.58-1.74(m,1h),1.89-2.08(m,2h),2.24-2.38(m,1h),2.72-2.91(m,1h),2.92-3.11(m,1h),3.12-3.42(m,4h),3.43-3.66(m,1h),3.85-4.05(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.33-7.47(m,5h),10.18(brs,1h)；msm/z463[m+h]⁺.

工序2

乙基{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.22(t,j＝7.0hz,3h),1.46(s,9h),1.73-1.84(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.14-2.27(m,1h),3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.18(m,1h),3.25-3.37(m,2h),3.43-3.54(m,2h),3.66-3.72(m,1h),3.79-3.88(m,1h),3.89-4.03(m,2h)；msm/z373[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[2-(乙基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z451[m-bu4n]^-。

通過三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物166.6mg(3工序產(chǎn)率40％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.25(t,j＝7.3hz,3h),1.73-1.83(m,1h),1.84-1.95(m,1h),1.97-2.15(m,2h),3.05-3.13(m,3h),3.22-3.29(m,3h),3.99-4.04(m,1h),4.10-4.17(m,3h)；msm/z353[m+h]⁺.

實施例63

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(2-(氨基氧基)乙基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(801mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物552.2mg(產(chǎn)率77％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.87(t,j＝7.2hz,3h),1.45(s,9h),1.53(sext,j＝7.2hz,2h),1.58-1.73(m,1h),1.87-2.07(m,2h),2.23-2.36(m,1h),2.83(d,j＝11.2hz,1h),2.96-3.40(m,5h),3.44-3.64(m,1h),3.83-4.07(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.32-7.48(m,5h),10.20(brs,1h)；msm/z477[m+h]⁺.

工序2

{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物436.7mg(產(chǎn)率97％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:0.89(t,j＝7.5hz,3h),1.40-1.61(m,2h),1.46(s,9h),1.66-2.00(m,2h),2.02-2.28(m,2h),3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.19(m,1h),3.24(t,j＝7.2hz,2h),3.42-3.56(m,2h),3.62-3.74(m,1h),3.79-4.05(m,3h)；msm/z387[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z465[m-bu4n]^-。

通過三氟酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物226.9mg(3工序產(chǎn)率53％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:0.92(t,j＝7.5hz,3h),1.66(sext,j＝7.5hz,2h),1.74-1.82(m,1h),1.83-1.94(m,1h),1.97-2.13(m,2h),3.00(t,j＝7.5hz,2h),3.11(d,j＝12.0hz,1h),3.21-3.29(m,3h),3.96-4.03(m,1h),4.09-4.17(m,3h)；msm/z367[m+h]⁺.

實施例64

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-064)

[化學(xué)式88]

工序1

{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式89]

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和參考例17記載的(2-(氨基氧基)乙基)(異丙基)氨基甲酸叔丁酯(596mg)，得到標(biāo)題化合物578.4mg(產(chǎn)率81％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.15(d,j＝6.8hz,6h),1.46(s,9h),1.55-1.70(m,1h),1.89-2.07(m,2h),2.25-2.37(m,1h),2.73-2.90(m,1h),2.98-3.08(m,1h),3.22-3.38(m,2h),3.40-3.60(m,1h),3.83-4.06(m,4h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.46(m,5h),10.29(brs,1h)；msm/z477[m+h]⁺.

工序2

{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式90]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.09-1.23(m,6h),1.46(s,9h),1.73-2.27(m,4h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.08-3.50(m,4h),3.64-3.73(m,1h),3.79-3.98(m,3h)；msm/z387[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(d,j＝7.4hz,12h),1.10-1.20(m,6h),1.33-1.77(m,17h),1.46(s,9h),1.84-1.97(m,1h),2.12-2.25(m,1h),2.28-2.40(m,1h),2.79-2.95(m,1h),3.17-3.45(m,9h),3.50-3.67(m,1h),3.80-4.07(m,5h),4.34(brs,1h),10.36(brs,1h)；msm/z465[m-bu4n]^-.

通過三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物252.1mg(3工序產(chǎn)率57％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.28(d,j＝6.5hz,6h),1.74-1.83(m,1h),1.85-1.96(m,1h),1.98-2.14(m,2h),3.11(d,j＝12.5hz,1h),3.22-3.30(m,3h),3.40(quint,j＝6.5hz,1h),4.01(brd,j＝5.5hz,1h),4.09-4.18(m,3h)；msm/z367[m+h]⁺.

實施例65

(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

[化學(xué)式91]

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

[化學(xué)式92]

在氬氣氛圍下，將實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)的脫水二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至0℃，滴加氯甲酸異丁酯(289μl，2.20mmol)。接著，加入三乙基胺(293μl)并攪拌30分鐘，由此在反應(yīng)體系內(nèi)調(diào)制混合酸酐。用脫水二氯甲烷(7.0ml)將參考例18記載的2-(氨基氧基)-n,n-二甲基乙胺二鹽酸鹽(591mg)和三乙基胺(930μl)緩緩洗入到上述混合液中，在該溫度下攪拌1小時。用桐山濾紙將該反應(yīng)混合物過濾后，用甲醇清洗殘渣，將濾液減壓濃縮。使所得到的殘渣溶解在二氯甲烷和水中，將二氯甲烷萃取的有機層用硫酸鎂干燥后，使其減壓餾去。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(氨基硅膠，氯仿/甲醇＝10/1)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物291.1mg(產(chǎn)率40％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45-1.85(m,4h),2.29(s,6h),2.60(t,j＝5.2hz,2h),2.81(d,j＝11.6hz,1h),2.97(brd,j＝11.6hz,1h),3.28-3.34(m,1h),3.92-4.07(m,3h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.35-7.48(m,5h)；msm/z363[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

[化學(xué)式93]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.74-1.84(m,1h),1.87-1.98(m,1h),2.03-2.12(m,1h),2.15-2.24(m,1h),2.36(s,6h),2.67-2.74(m,2h),3.07(brd,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.67-3.72(m,1h),3.83(brd,j＝6.4hz,1h),3.96-4.06(m,2h)；msm/z273[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物得到(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物130.7mg(2工序產(chǎn)率43％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.68-1.84(m,2h),1.86-2.04(m,2h),2.80(s,6h),3.09-3.17(m,2h),3.17-3.29(m,2h),3.80-3.90(m,1h),4.02-4.13(m,3h)；msm/z353[m+h]⁺.

實施例66

(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-066)

[化學(xué)式94]

工序1

{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式95]

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和參考例19記載的(s)-(1-(氨基氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg)，得到標(biāo)題化合物585.6mg(產(chǎn)率87％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.17(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.55-1.70(m,1h),1.90-2.10(m,2h),2.26-2.34(m,1h),2.80(d,j＝12.0hz,1h),3.06(brd,j＝12.0hz,1h),3.27-3.34(m,1h),3.64-3.74(m,1h),3.86-3.98(m,3h),4.81(brd,j＝7.6hz,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.45(m,5h),9.68(brs,1h)；msm/z449[m+h]⁺.

工序2

{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式96]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.16(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.74-1.84(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.03-2.12(m,1h),2.21(brdd,j＝15.2,6.8hz,1h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.14(brd,j＝12.0hz,1h),3.68-3.72(m,1h),3.74-3.87(m,4h)；msm/z359[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{(2s)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z437[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物117.1mg(3工序產(chǎn)率26％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.66-1.89(m,2h),1.91-2.08(m,2h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.47-3.58(m,1h),3.82(dd,j＝11.8,9.4hz,1h),3.92-4.02(m,2h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z339[m+h]⁺.

實施例67

(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-067)

[化學(xué)式97]

工序1

{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式98]

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(r)-(1-(氨基氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(569mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物625mg(產(chǎn)率93％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.14(d,j＝6.4hz,3h),1.43(s,9h),1.53-1.70(m,1h),1.90-2.06(m,2h),2.28-2.36(m,1h),2.79(d,j＝12.0hz,1h),3.02(brd,j＝12.0hz,1h),3.28-3.33(m,1h),3.56-3.68(m,1h),3.84(dd,j＝11.2,3.6hz,1h),3.92-4.04(m,2h),4.66(brd,j＝8.0hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.94(brs,1h)；msm/z449[m+h]⁺.

工序2

{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式99]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.15(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.73-1.84(m,1h),1.86-2.00(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.19-2.29(m,1h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.10-3.20(m,1h),3.67-3.72(m,1h),3.73-3.92(m,4h)；msm/z359[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{(2r)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z437[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物212.6mg(3工序產(chǎn)率45％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.66-1.78(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.90-2.06(m,2h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.48-3.58(m,1h),3.83(dd,j＝11.8,9.0hz,1h),3.94(brd,j＝7.2hz,1h),3.98(dd,j＝11.8,3.4hz,1h),4.06-4.10(m,1h)；msm/z339[m+h]⁺.

實施例68

(2s,5r)-n-{[(2s)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(s)-(2-(氨基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(597mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物626.6mg(產(chǎn)率93％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.22(d,j＝6.4hz,3h),1.40-1.70(m,1h),1.44(s,9h),1.92-2.08(m,2h),2.27-2.36(m,1h),2.77(d,j＝11.6hz,1h),2.94-3.08(m,2h),3.30-3.35(m,1h),3.38-3.50(m,1h),3.95-4.05(m,2h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),5.48-5.60(m,1h),7.35-7.45(m,5h),9.25(brs,1h)；msm/z449[m+h]⁺.

工序2

{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.20(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.74-1.85(m,1h),1.86-2.00(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.16-2.25(m,1h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.10-3.18(m,2h),3.23-3.38(m,1h),3.66-3.73(m,1h),3.83-3.90(m,1h),3.92-4.01(m,1h)；msm/z359[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-{[(2s)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{(2s)-2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z437[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物175.0mg(3工序產(chǎn)率37％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.19(d,j＝6.4hz,3h),1.67-1.88(m,2h),1.91-2.10(m,2h),2.91-3.00(m,1h),3.01-3.13(m,2h),3.19(brd,j＝12.4hz,1h),3.95(brd,j＝7.2hz,1h),4.08(brs,1h),4.11-4.20(m,1h)；msm/z339[m+h]⁺.

實施例69

(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-069)

[化學(xué)式100]

工序1

{3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式101]

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和參考例20記載的(3-(氨基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg)，得到標(biāo)題化合物398.1mg(產(chǎn)率63％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.50-1.67(m,1h),1.75-1.86(m,2h),1.88-2.07(m,2h),2.28-2.37(m,2h),2.77(d,j＝11.0hz,1h),3.01(brd,j＝11.0hz,1h),3.20-3.38(m,3h),3.89-4.04(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),5.17(brs,1h),7.36-7.45(m,5h),9.21(brs,1h)；msm/z449[m+h]⁺.

工序2

{3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯

[化學(xué)式102]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(392.8mg，876μmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.43(s,9h),1.73-1.99(m,4h),2.01-2.12(m,1h),2.13-2.24(m,1h),3.07(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.21(m,3h),3.69(brs,1h),3.80-3.96(m,3h)；msm/z359[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.33-1.53(m,8h),1.47(s,9h),1.55-1.96(m,12h),2.14-2.23(m,1h),2.31-2.41(m,1h),2.85(brd,j＝11.2hz,1h),3.15-3.42(m,11h),3.88-4.07(m,3h),4.35(brs,1h),5.27(brs,1h),9.26(brs,1h)；msm/z437[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物138.4mg(3工序產(chǎn)率47％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-2.05(m,6h),3.00-3.19(m,4h),3.82-3.94(m,3h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z337[m-h]^-.

實施例70

(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，550mg，2.00mmol)和1,2-噁唑烷鹽酸鹽(328.6mg，市售)，得到標(biāo)題化合物588mg(產(chǎn)率88.7％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.26-2.34(m,6h),2.95(m,1h),3.33(m,2h),3.74(m,2h),3.98-4.42(m,3h),4.92(m,1h),5.03-5.06(m,1h),7.26-7.52(m,5h)；msm/z332[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z242[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物281.3mg(產(chǎn)率46.9％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.79-1.98(m,4h),2.28-2.30(m,2h),3.13-3.24(m,2h),3.61-4.33(m,6h)；msm/z322[m-na+2h]⁺.

實施例71

(2s,5r)-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和1,2-氧氮雜環(huán)己烷(261mg)，得到標(biāo)題化合物679mg(產(chǎn)率98.3％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.63-2.10(m,8h),2.93-2.96(brd,j＝9.2hz,1h),3.28-3.31(d,j＝11.6hz,1h),3.34(s,1h),3.61(brs,1h),3.93-4.14(m,3h),4.47(brs,1h),4.89-4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.03-5.06(d,j＝11.6hz,1h),7.23-7.52(m,5h)；msm/z346[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z256[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物297mg(產(chǎn)率42.4％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.97(m,8h),2.99-3.16(m,1h),3.21-3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.54-4.37(m,6h)；msm/z336[m-na+2h]⁺.

實施例72

(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和o-(2-嗎啉基乙基)羥基胺(306mg，huhutechnology)，得到標(biāo)題化合物629.6mg(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.73(m,1h),1.85-2.06(m,2h),2.33(brdd,j＝14.4,7.6hz,1h),2.46-2.60(m,4h),2.62-2.74(m,2h),2.80(d,j＝11.8hz,1h),2.98(brd,j＝11.8hz,1h),3.28-3.34(m,1h),3.70-3.81(m,4h),3.93(brd,j＝7.2hz,1h),3.97-4.11(m,2h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.93(brs,1h)；msm/z405[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物452.4mg(產(chǎn)率96％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.77-1.85(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.03-2.13(m,1h),2.16-2.25(m,1h),2.50-2.61(m,4h),2.68(t,j＝5.4hz,2h),3.05(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.67-3.74(m,5h),3.84(brd,j＝7.2hz,1h),4.02-4.06(m,2h)；msm/z315[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物30.9mg(4工序產(chǎn)率21％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.77-1.87(m,2h),1.93-2.06(m,2h),2.51-2.65(m,4h),2.67(t,j＝5.5hz,2h),3.16(brd,j＝11.8hz,1h),3.24(d,j＝11.8hz,1h),3.66-3.76(m,4h),3.85(brd,j＝5.0hz,1h),3.95(t,j＝5.5hz,2h),4.13(brs,1h)；msm/z395[m-na+2h]⁺.

實施例73

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

4-{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和4-(2-(氨基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(735mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物476.5mg(產(chǎn)率47.3％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.64-2.06(m,3h),2.30-2.35(m,1h),2.58-2.66(m,4h),2.68-2.69(m,2h),2.77-2.80(d,j＝11.6hz,1h),2.96-2.99(d,j＝11.6hz,1h),3.31(brs,1h),3.79-3.82(m,4h),3.92-3.94(d,j＝8.0hz,1h),3.99-4.09(m,2h),4.88-4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.04-5.07(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.42(m,5h)；msm/z504[m+h]⁺.

工序2

4-{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z414[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z492[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將該四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物12.3mg(產(chǎn)率3.3％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.74(m,2h),1.76(m,2h),2.65-2.69(m,6h),2.96(m,4h),2.98-2.99(d,j＝5.2hz,1h),3.17-3.20(d,j＝10.8hz,1h),3.86-3.89(m,3h),4.04(brs,1h)；msm/z394[m+h]⁺.

實施例74

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

4-{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，548mg，1.98mmol)和4-(2-(氨基氧基)乙基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(921mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物1.13g。msm/z518[m+h]⁺。

工序2

4-{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物910mg。msm/z428[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(692μl)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(945mg)，在室溫下攪拌一整夜。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合液過濾，將濾液濃縮后，得到4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓1.67g。msm/z506[m-c5h5nh]^-。

使上述吡啶鎓鹽(1.00g，1.19mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，冰冷下加入三氟乙酸(2.0ml)，在0℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，用二乙基醚清洗所得到的殘渣后，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)整至ph7，進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析(甲醇/水＝0/10-5/5)精制，冷凍干燥后，得到標(biāo)題化合物111mg(4工序產(chǎn)率23％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-2.07(m,6h),2.73-2.85(m,4h),2.90-3.04(m,3h),3.13-3.28(m,5h),3.90-3.98(m,3h),4.05-4.09(m,5h)；msm/z408[m+h]⁺.

實施例75

(2s,5r)-n-[(2s)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-075)

[化學(xué)式103]

工序1

(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式104]

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和參考例21記載的(s)-2-((氨基氧基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(578mg)，得到標(biāo)題化合物760.1mg(產(chǎn)率83％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.56-1.70(m,1h),1.88-2.07(m,3h),2.23-2.34(m,2h),2.84(d,j＝11.6hz,1h),3.02(d,j＝11.6hz,1h),3.28(brs,1h),3.77-4.03(m,4h),4.06-4.15(m,1h),4.37-4.48(m,1h),4.89(d,j＝11.6hz,1h),5.04(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.44(m,5h),10.63(brs,1h)；msm/z461[m+h]⁺.

工序2

(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式105]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(699mg，1.52mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.44(s,9h),1.74-1.85(m,1h),1.86-1.99(m,1h),2.02-2.14(m,1h),2.16-2.40(m,3h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.10-3.17(m,1h),3.67-3.74(m,1h),3.75-3.93(m,3h),4.01(dd,j＝10.6,10.6hz,1h),4.14(dd,j＝10.6,10.6hz,1h),4.37-4.47(m,1h)；msm/z371[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[2-(2s)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.30-2.10(m,19h),1.46(s,9h),2.12-2.39(m,3h),2.89(brd,j＝12.0hz,1h),3.23-3.39(m,9h),3.76-3.93(m,3h),3.95-4.06(m,1h),4.08-4.18(m,1h),4.33(brs,1h),4.37-4.50(m,1h)；msm/z449[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物172.3mg(3工序產(chǎn)率32％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.71-1.83(m,1h),1.84-1.97(m,1h),1.98-2.16(m,2h),2.36-2.49(m,1h),2.50-2.61(m,1h),3.10(d,j＝12.0hz,1h),3.22-3.30(m,1h),3.92-4.12(m,5h),4.25-4.36(m,1h),4.68-4.77(m,1h)；msm/z351[m+h]⁺.

實施例76

(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(s)-2-((氨基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(649mg，通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物477mg(產(chǎn)率71％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.62-1.77(m,1h),1.70-2.07(m,6h),2.21-2.37(m,1h),2.88(brd,j＝12.4hz,1h),2.98-3.10(m,1h),3.25-3.38(m,3h),3.65-4.05(m,3h),4.08-4.24(m,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.32-7.46(m,5h),10.22(s,1h)；msm/z475[m+h]⁺.

工序2

(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.72-2.27(m,8h),2.99-3.18(m,2h),3.25-3.56(m,2h),3.66-4.10(m,5h)；msm/z385[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例26相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓385.6mg(產(chǎn)率71％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.65-2.57(m,8h),2.96-3.12(m,1h),3.25-3.44(m,4h),3.68-4.18(m,3h),4.25(brs,1h),7.92-8.00(m,2h),8.45(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),8.98-9.07(m,1h),10.61(brs,1h)；msm/z463[m-c5h5nh]^-.

用三氟乙酸將上述吡啶鎓鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物58.1mg(3工序產(chǎn)率16％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.78-2.12(m,8h),3.04(d,j＝12.4hz,1h),3.18(brd,j＝12.4hz,1h),3.24(t,j＝7.2hz,2h),3.83(ddd,j＝8.2,8.2,3.4hz,1h),3.89-3.97(m,2h),4.04-4.11(m,2h)；msm/z365[m+h]⁺.

實施例77

(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-077)

[化學(xué)式106]

工序1

(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式107]

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和參考例22記載的(r)-2-((氨基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(796mg)，得到標(biāo)題化合物336mg(產(chǎn)率50％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.52-1.72(m,1h),1.80-2.09(m,6h),2.27-2.39(m,1h),2.84(brd,j＝12.4hz,1h),2.96-3.08(m,1h),3.28-3.44(m,3h),3.60-3.86(m,2h),3.89-4.06(m,1h),4.14-4.29(m,1h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.32-7.47(m,5h),10.56(s,1h)；msm/z475[m+h]⁺.

工序2

(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式108]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.73-2.27(m,8h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.18(m,1h),3.24-3.40(m,2h),3.67-3.71(m,1h),3.73-4.12(m,4h)；msm/z385[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.34-1.51(m,8h),1.46(s,9h),1.55-1.78(m,10h),1.80-2.01(m,4h),2.11-2.23(m,1h),2.29-2.42(m,1h),2.88(brd,j＝11.2hz,1h),3.21-3.43(m,10h),3.60-3.86(m,2h),3.88-4.07(m,2h),4.16-4.28(m,1h),4.34(brs,1h),10.62(brs,1h)；msm/z463[m-bu4n+2h]⁺.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物77.4mg(3工序產(chǎn)率30％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.66-2.18(m,8h),3.14(d,j＝12.8hz,1h),3.23(brd,j＝12.8hz,1h),3.30(t,j＝7.3hz,2h),3.89(ddd,j＝8.2,8.2,3.4hz,1h),3.92-4.01(m,2h),4.09-4.18(m,2h)；msm/z365[m+h]⁺.

實施例78

(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-078)

[化學(xué)式109]

工序1

(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式110]

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，276mg，1.00mmol)和參考例23記載的(s)-2-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg)，得到標(biāo)題化合物353.3mg(產(chǎn)率72％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.30-1.75(m,7h),1.46(s,9h),1.90-2.10(m,2h),2.22-2.34(m,1h),2.72-2.90(m,1h),2.85(d,j＝11.2hz,1h),3.09(brd,j＝11.2hz,1h),3.26-3.32(m,1h),3.68-3.84(m,1h),3.90-4.01(m,2h),4.06-4.15(m,1h),4.44-4.58(m,1h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.46(m,5h),10.14(brs,1h)；msm/z489[m+h]⁺.

工序2

(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式111]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.33-1.70(m,5h),1.45(s,9h),1.74-2.00(m,3h),2.03-2.12(m,1h),2.17-2.26(m,1h),2.82-2.93(m,1h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.14(brd,j＝12.0hz,1h),3.68-3.92(m,1h),3.84(brd,j＝6.8hz,1h),3.92-4.08(m,3h),4.43-4.51(m,1h)；msm/z399[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.14-1.79(m,23h),1.45(s,9h),1.84-2.00(m,1h),2.12-2.23(m,1h),2.24-2.38(m,1h),2.72-2.83(m,1h),2.92(brd,j＝12.8hz,1h),3.21-3.34(m,8h),3.36-3.45(m,1h),3.72-4.18(m,4h),4.35(brs,1h),4.45-4.56(m,1h)；msm/z477[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物52.8mg(3工序產(chǎn)率19％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.31-1.60(m,3h),1.68-1.89(m,5h),1.92-2.10(m,2h),2.82-2.91(m,1h),3.05(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.26-3.40(m,2h),3.87(dd,j＝11.8,9.0hz,1h),3.94(brd,j＝7.2hz,1h),3.97(dd,j＝11.8,3.4hz,1h),4.07-4.12(m,1h)；msm/z377[m-h]^-.

實施例79

(2s,5r)-n-[氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，413mg，1.50mmol)和3-(氨基氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(375mg，通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物558mg(產(chǎn)率84％)。

[α]d²⁴-17.0°(c0.30,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.57-1.70(m,1h),1.84-2.07(m,2h),2.31(brdd,j＝14.6,7.4hz,1h),2.41(d,j＝11.4hz,1h),3.01(brd,j＝11.4hz,1h),3.29-3.34(m,1h),3.93-4.03(m,2h),4.05-4.16(m,2h),4.69-4.76(m,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.33-7.45(m,5h),8.18(brs,1h)；msm/z447[m+h]⁺.

工序2

3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(543mg，1.22mmol)，得到標(biāo)題化合物428mg(99％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.44(s,9h),1.72-1.84(m,1h),1.85-1.99(m,1h),2.00-2.11(m,1h),2.15-2.24(m,1h),3.00(d,j＝11.6hz,1h),3.11(brd,j＝11.6hz,1h),3.69(brs,1h),3.85(brd,j＝7.6hz,1h),3.88-4.00(m,2h),4.03-4.17(m,2h),4.67-4.76(m,1h)；msm/z357[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的化合物(424mg，1.19mmol)，得到3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨739mg(產(chǎn)率91％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.37-1.53(m,8h),1.44(s,9h),1.57-1.78(m,9h),1.83-1.96(m,1h),2.14-2.23(m,1h),2.34(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),2.79(d,j＝11.6hz,1h),3.23-3.40(m,9h),3.93(brd,j＝7.6hz,1h),3.95-4.15(m,4h),4.33-4.38(m,1h),4.70-4.78(m,1h),9.24(brs,1h)；msm/z435[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽(720mg，1.06mmol)脫保護(hù)后，進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物144mg(產(chǎn)率40％)。

[α]d²⁵-69.2°(c0.32,h2o)；¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.78(m,1h),1.78-1.89(m,1h),1.92-2.09(m,2h),3.00(d,j＝12.2hz,1h),3.20(brd,j＝12.2hz,1h),3.97(brd,j＝7.2hz,1h),4.04-4.14(m,3h),4.25-4.33(m,2h),4.76-4.84(m,1h)；msm/z337[m+h]⁺.

實施例80

(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和參考例13記載的(r)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(606mg)，得到標(biāo)題化合物904.6mg(產(chǎn)率98.3％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.61-1.68(m,1h),1.83-2.09(m,3h),2.13-2.19(m,1h),2.28-2.34(m,1h),2.75(d,j＝11.6hz,1h),3.03(brd,j＝11.6hz,1h),3.31-3.37(m,5h),3.96(d,j＝6.8hz,1h),4.68(brs,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.26-7.43(m,5h),9.06-9.20(m,1h)；msm/z461[m+h]⁺.

工序2

(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(805mg，1.75mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.75-2.12(m,4h),2.15-2.28(m,2h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.13(brd,j＝11.6hz,1h),3.25-3.50(m,2h),3.60(brd,j＝12.8hz,1h),3.70(brs,1h),3.87(brd,j＝7.2hz,1h),4.34-4.38(m,1h),4.56-4.63(m,1h)；msm/z371[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(3r)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z449[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物204.7mg(3工序產(chǎn)率33％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.88(m,2h),1.92-2.15(m,3h),2.17-2.26(m,1h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.20(brd,j＝12.0hz,1h),3.27-3.44(m,3h),3.48(d,j＝12.8hz,1h),3.96(brd,j＝7.2hz,1h),4.06-4.11(m,1h),4.69-4.74(m,1h)；msm/z349[m-h]^-.

實施例81

(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-081)

[化學(xué)式112]

工序1

(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式113]

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和參考例24記載的(s)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(606mg)，得到標(biāo)題化合物920.4mg(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.61-1.68(m,1h),1.89-2.09(m,3h),2.15-2.19(m,1h),2.28-2.34(m,1h),2.75(d,j＝11.6hz,1h),2.95-3.06(m,1h),3.31(brs,1h),3.35-3.68(m,4h),3.97(d,j＝7.6hz,1h),4.60(brd,j＝23.2hz,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.26-7.43(m,5h),9.08(brd,j＝23.2hz,1h)；msm/z461[m+h]⁺.

工序2

(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式114]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(869mg，1.89mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.47(s,9h),1.75-2.12(m,4h),2.13-2.25(m,2h),3.05(d,j＝12.0hz,1h),3.13(brd,j＝12.0hz,1h),3.25-3.50(m,2h),3.61(brd,j＝13.2hz,1h),3.70(brs,1h),3.86(brd,j＝7.2hz,1h),4.32-4.38(m,1h),4.54-4.62(m,1h)；msm/z371[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(3s)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z449[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物170.7mg(3工序產(chǎn)率26％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.71-1.92(m,2h),1.95-2.18(m,3h),2.21-2.30(m,1h),3.07(d,j＝12.2hz,1h),3.24(brd,j＝12.2hz,1h),3.31-3.45(m,3h),3.51(d,j＝13.6hz,1h),3.99(brd,j＝6.0hz,1h),4.10-4.14(m,1h),4.72-4.77(m,1h)；msm/z349[m-h]^-.

實施例82

(2s,5r)-n-[氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-082)

[化學(xué)式115]

工序1

3-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式116]

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和參考例25記載的3-((氨基氧基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(564mg)，得到標(biāo)題化合物699.7mg(產(chǎn)率76％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.54-1.70(m,1h),1.87-2.06(m,2h),2.27-2.35(m,1h),2.75(d,j＝11.6hz,1h),2.80-2.90(m,1h),3.01(brd,j＝11.6hz,1h),3.32(brs,1h),3.68-3.76(m,2h),3.94(brd,j＝7.6hz,1h),4.00-4.15(m,4h),4.90(d,j＝11.8hz,1h),5.05(d,j＝11.8hz,1h),7.35-7.44(m,5h),9.08(brs,1h)；msm/z461[m+h]⁺.

工序2

3-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

[化學(xué)式117]

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(642mg，1.39mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.43(s,9h),1.74-1.85(m,1h),1.86-1.97(m,1h),2.04-2.13(m,1h),2.16-2.24(m,1h),2.84-2.94(m,1h),3.05(d,j＝11.6hz,1h),3.13(brd,j＝11.6hz,1h),3.68-3.82(m,3h),3.83(brd,j＝6.8hz,1h),3.97-4.06(m,4h)；msm/z371[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.37-1.51(m,8h),1.46(s,9h),1.54-1.75(m,9h),1.82-1.97(m,1h),2.13-2.25(m,1h),2.29-2.40(m,1h),2.77-2.95(m,2h),3.24-3.40(m,9h),3.64-4.16(m,7h),4.36(brs,1h),9.16(brs,1h)；msm/z449[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物164.7mg(3工序產(chǎn)率34％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.89(m,2h),1.92-2.06(m,2h),3.06(d,j＝12.4hz,1h),3.10-3.22(m,2h),3.90-4.00(m,5h),4.07-4.14(m,3h)；msm/z351[m+h]⁺.

實施例83

(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-3-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(527mg，通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物333mg(產(chǎn)率48％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.15-2.10(m,8h),1.45(s,9h),2.25-2.40(m,1h),2.70-3.08(m,4h),3.27-3.37(m,1h),3.65-4.00(m,5h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.05(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.46(m,5h),9.22(brs,1h)；msm/z489[m+h]⁺.

工序2

(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.24-1.37(m,1h),1.40-1.56(m,1h),1.45(s,9h),1.64-1.73(m,1h),1.75-2.00(m,4h),2.03-2.13(m,1h),2.15-2.26(m,1h),2.65-2.95(m,2h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.13(brd,j＝12.0hz,1h),3.67-3.91(m,5h),4.01-4.08(m,1h)；msm/z399[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例59相同的方法，通過上述工序2的全量的化合物，得到(3r)-3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(dd,j＝7.6,6.8hz,12h),1.11-1.99(m,23h),1.46(s,9h),2.12-2.24(m,1h),2.30-2.42(m,1h),2.67-2.96(m,3h),3.19-3.38(m,9h),3.70-3.99(m,5h),4.35(brs,1h),9.16(brs,1h)；msm/z477[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物106mg(3工序產(chǎn)率41％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.16-1.28(m,1h),1.54-1.88(m,5h),1.92-2.16(m,3h),2.72(t,j＝12.2hz,1h),2.81(ddd,j＝12.8,12.8,3.5hz,1h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.15-3.28(m,2h),3.37-3.44(m,1h),3.70(dd,j＝10.3,7.6hz,1h),3.79(dd,j＝10.3,5.0hz,1h),3.88-3.94(m,1h),4.06-4.10(m,1h)；msm/z377[m-h]^-.

實施例84

(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

4-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和4-(氨基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g，通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物688.5mg(產(chǎn)率72.5％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.58-1.66(m,5h),1.85-2.02(m,2h),2.27(m,1h),2.75-2.77(brd,j＝11.6hz,1h),2.99-3.02(d,j＝11.6hz,1h),3.07-3.13(m,2h),3.29(s,1h),3.71-3.77(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),3.98-4.08(m,1h),4.86-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.01-5.05(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.41(m,5h),9.02(brs,1h)；msm/z475[m+h]⁺.

工序2

4-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z385[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z463[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將該四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物216.3mg(產(chǎn)率40.9％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.69-2.08(m,8h),2.99-3.06(m,3h),3.18-3.21(d,j＝12.0hz,1h),3.26-3.31(m,2h),3.96-3.97(d,j＝3.2hz,1h),4.08-4.12(m,2h)；msm/z365[m+h]⁺.

實施例85

(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

4-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和4-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(749mg，通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物360.3mg(產(chǎn)率52％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.12-1.30(m,2h),1.45(s,9h),1.55-1.69(m,1h),1.70-1.79(m,2h),1.80-2.07(m,3h),2.27-2.38(m,1h),2.60-2.80(m,2h),2.76(d,j＝11.8hz,1h),3.01(brd,j＝11.8hz,1h),3.31(brs,1h),3.68-3.83(m,2h),3.94(brd,j＝7.2hz,1h),4.02-4.20(m,2h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.44(m,5h),9.04(brs,1h)；msm/z489[m+h]⁺.

工序2

4-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.11-1.23(m,2h),1.45(s,9h),1.74-1.97(m,5h),2.02-2.11(m,1h),2.15-2.23(m,1h),2.66-2.88(m,2h),3.06(d,j＝11.2hz,1h),3.09-3.16(m,1h),3.67-3.76(m,3h),3.82(brd,j＝6.8hz,1h),4.07(brd,j＝13.6hz,2h)；msm/z399[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[哌啶-4-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨504mg(產(chǎn)率95％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.17-1.82(m,21h),1.43(s,9h),1.82-1.95(m,2h),2.12-2.22(m,1h),2.31-2.40(m,1h),2.63-2.78(m,2h),2.84(d,j＝12.0hz,1h),3.16-3.38(m,9h),3.70-3.86(m,2h),3.91(brd,j＝7.6hz,1h),4.00-4.19(m,2h),4.34(brs,1h),9.15(brs,1h)；msm/z477[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物103mg(3工序產(chǎn)率37％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.30-1.46(m,2h),1.68-2.11(m,7h),2.85-2.95(m,2h),3.03(d,j＝12.0hz,1h),3.19(brd,j＝12.0hz,1h),3.34(brd,j＝12.0hz,2h),3.73(d,j＝6.0hz,2h),3.93(d,j＝7.2hz,1h),4.06-4.14(m,1h)；msm/z377[m-h]^-.

實施例86

(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和o-(2-(1h-咪唑-1-基)乙基)羥基胺(386mg，通過與參考例7和參考例13相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物770mg(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.71(m,1h),1.81-1.96(m,2h),2.09-2.14(m,1h),2.90-2.93(brd,j＝11.6hz,1h),3.14(m,1h),3.80-3.85(m,2h),4.12(m,1h),4.22-4.35(m,2h),4.85-4.96(dd,j＝11.2hz,2h),7.05(s,1h),7.22-7.41(m,6h),8.05(s,1h)；msm/z386[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z296[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物63.6mg(產(chǎn)率8.00％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.85(m,2h),1.97-2.09(m,2h),2.94-2.97(d,j＝12.0hz,1h),3.14-3.17(d,j＝11.6hz,1h),3.87-3.89(d,j＝7.2hz,1h),4.07(s,1h),4.13-4.15(m,2h),4.23-4.26(m,2h),7.00(s,1h),7.19(s,1h),7.86(s,1h)；msm/z376[m-na+2h]⁺.

實施例87

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)和o-(2-(1h-吡咯-1-基)乙基)羥基胺(450.5mg，通過與參考例7和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物506mg(產(chǎn)率52.6％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.65(m,1h),1.87-2.03(m,2h),2.26-2.31(m,1h),2.66-2.69(d,j＝11.6hz,1h),2.93-2.96(brd,j＝11.6hz,1h),3.29(brs,1h),3.88-3.90(d,j＝7.6hz,1h),4.09-4.23(m,4h),4.87-4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.6hz,1h),6.17(s,2h),6.71(s,2h),7.33-7.43(m,5h)；msm/z385[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z295[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物153mg(產(chǎn)率29.4％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.83(m,2h),1.91-2.08(m,2h),2.91-2.94(d,j＝12.0hz,1h),3.13-3.16(brd,j＝12.0hz,1h),3.87-3.89(d,j＝11.6hz,1h),4.05-4.09(m,5h),6.17(s,2h),6.74(s,2h)；msm/z375[m-na+2h]⁺.

實施例88

1-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1h-咪唑-2-磺酸二鈉

通過實施例86、工序3的十八烷基硅膠柱層析精制分餾，得到標(biāo)題化合物71.6mg(產(chǎn)率7.16％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.73(m,1h),1.76-1.86(m,1h),1.92-2.08(m,2h),2.96-2.99(d,j＝12.0hz,1h),3.17-3.20(d,j＝12.4hz,1h),3.92-3.94(d,j＝8.0hz,1h),4.07-4.08(d,j＝3.2hz,1h),4.22-4.24(m,2h),4.41-4.44(m,2h),7.53(s,1h),7.61(s,1h)；msm/z456[m-2na+3h]⁺.

實施例89

(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，428mg，1.55mmol)和2-(氨基氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(244mg，huhutechnology)，得到標(biāo)題化合物269.2mg(產(chǎn)率46％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50-1.70(m,1h),1.87-2.10(m,2h),2.24-2.37(m,1h),2.78(d,j＝12.0hz,1h),2.91(s,3h),2.97(s,3h),3.03(brd,j＝12.0hz,1h),3.26-3.32(m,1h),3.90-3.96(m,1h),4.50-4.67(m,2h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.04(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.45(m,5h),10.04(brs,1h)；msm/z377[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.73-1.84(m,1h),1.85-1.99(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.16-2.26(m,1h),2.95(s,3h),3.02-3.15(m,2h),3.05(s,3h),3.67-3.73(m,1h),3.85(brd,j＝7.2hz,1h),4.57-4.68(m,2h)；msm/z287[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物180.0mg(2工序產(chǎn)率65％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.72-1.85(m,2h),1.89-2.20(m,2h),2.86(s,3h),2.99(s,3h),3.11(brd,j＝11.8hz,1h),3.28(brd,j＝11.8hz,1h),3.76-3.81(m,1h),4.08-4.12(m,1h),4.49(s,2h)；msm/z367[m-na+2h]⁺.

實施例90

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

4-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和4-(2-(氨基氧基)乙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(686.2mg，通過與參考例14和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物499.8mg(產(chǎn)率48.3％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.67(m,1h),1.90-2.04(m,2h),2.26-2.31(m,1h),2.75-2.78(d,j＝11.6hz,1h),3.01-3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.33(m,3h),3.45(m,4h),3.58(m,2h),3.92-3.94(d,j＝11.2hz,1h),4.53-4.56(d,j＝14.4hz,1h),4.60-4.63(d,j＝14.4hz,1h),4.88-4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.07(d,j＝11.6hz,1h),7.26-7.43(m,5h)；msm/z518[m+h]⁺.

工序2

4-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z428〔m+h〕+。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.00(m,12h),1.40(m,8h),1.43(s,9h),1.62(m,8h),1.84-1.94(m,1h),2.08(m,1h),2.16-2.20(m,1h),2.29-2.34(m,1h),2.81-2.84(d,j＝12.0hz,1h),3.35-3.37(m,3h),3.45(m,4h),3.54(m,2h),3.89-3.92(d,j＝12.4hz,1h),4.09-4.14(m,8h),4.31(brs,1h),4.51-4.59(d,j＝14.4hz,1h),4.61-4.65(d,j＝14.4hz,1h)；msm/z508[m-bu4n+h]⁺.

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽全部脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物149.8mg(產(chǎn)率38.1％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.17-1.89(m,2h),1.96-2.12(m,2h),3.05-3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.26(dt,j＝5.2,16.8hz,4h),3.22(m,1h),3.68-3.75(dt,j＝5.2,16.8hz,4h),3.94-3.96(d,j＝5.6hz,1h),4.11-4.12(brs,1h),4.61-4.68(m,2h)；msm/z408[m+h]⁺.

實施例91

(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)和2-(氨基氧基)-1-嗎啉基乙酮(641mg，通過與參考例14和參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物941.9mg(產(chǎn)率90.0％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.61-1.66(m,1h),1.91-2.04(m,2h),2.21-2.31(m,1h),2.77-2.79(d,j＝11.6hz,1h),2.96-2.97(d,j＝4.4hz,1h),3.01-3.04(brd,j＝11.2hz,1h),3.29-3.38(m,4h),3.57-3.70(m4h),3.92-3.94(d,j＝7.2hz,1h),4.52-4.66(dd,j＝11.6,14.4hz,2h),4.87-4.91(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.36-7.47(m,5h)；msm/z419[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z329[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物152mg(產(chǎn)率15.7％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.85(m,2h),1.92-2.04(m,2h),3.00-3.03(d,j＝12.0hz,1h),3.15-3.18(d,j＝12.0hz,1h),3.37-3.47(m,4h),3.60-3.62(m,4h),3.90-3.92(d,j＝6.4hz,1h),4.6(brs,1h),4.62-4.68(m,2h)；msm/z409[m-na+2h]⁺.

實施例92

(2s,5r)-n-[2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

工序1

4-{[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙?；鶀-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)和參考例15記載的4-(2-(氨基氧基)乙酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.298g)，得到標(biāo)題化合物517.6mg(產(chǎn)率38.9％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.58(m,1h),1.83-1.96(m,3h),2.27(m,1h),2.75(m,1h),2.99(m,1h),3.30-3.80(m,9h),3.90(brs,1h),4.58(m,2h),4.88(m,1h),5.03(m,1h),7.24-7.37(m,5h)；msm/z532[m+h]⁺.

工序2

4-{[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙?；鶀-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z442[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-n-[2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙?；鶀-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。msm/z520[m-bu4n]^-。

用三氟乙酸將上述四丁基銨鹽(742.4mg，0.973mmol)脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物153.1mg(產(chǎn)率37.3％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.71-1.89(m,2h),1.97-2.16(m,4h),3.06-3.10(d,j＝12.0hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.4hz,1h),3.25-3.29(m,3h),3.36-3.39(m,2h),3.50-3.60(m,2h),3.73-3.75(m,2h),3.94-3.95(d,j＝7.2hz,1h),4.11(s,1h),4.62-4.69(m,2h)；msm/z422[m+h]⁺.

實施例93

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例27相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，550mg，2.00mmol)和1-(2-(氨基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(518.4mg)，得到標(biāo)題化合物699.5mg(產(chǎn)率86.9％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.66(m,1h),1.92-2.11(m,4h),2.26-2.31(m,1h),2.40-2.44(m,2h),2.78-2.81(brd,j＝12.0hz,1h),3.06-3.09(d,j＝11.6hz,1h),3.27(brs,1h),3.33-3.38(m,1h),3.44-3.54(m,2h),3.68-3.74(m,1h),3.94-4.14(m,3h),4.87-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.04(d,j＝11.2hz,1h),7.26-7.42(m,5h),10.10(brs,1h)；msm/z403[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。msm/z313[m+h]⁺。

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物460.6mg(產(chǎn)率64.2％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.73(m,1h),1.79-1.87(m,1h),1.90-2.06(m,4h),2.30-2.34(t,j＝8.4hz,1h),3.01-3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.0hz,1h),3.38-3.50(m,4h),3.93-3.99(m,3h),4.09(brs,1h)；msm/z393[m-na+2h]⁺.

實施例94

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和1-(2-(氨基氧基)乙基)咪唑啉-2-酮(512mg，通過與參考例7和參考例15相同方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物347mg(產(chǎn)率61％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50-1.68(m,1h),1.91-2.06(m,2h),2.24-2.35(m,1h),2.80(d,j＝12.0hz,1h),3.06(brd,j＝12.0hz,1h),3.21-3.39(m,2h),3.40-3.68(m,5h),3.92-4.06(m,3h),4.32(brs,1h),4.89(d,j＝11.6hz,1h),5.04(d,j＝11.6hz,1h),7.33-7.44(m,5h),10.10(brs,1h)；msm/z404[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.84(m,1h),1.87-2.13(m,2h),2.16-2.27(m,1h),3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.11-3.18(m,1h),3.27-3.49(m,4h),3.58-3.66(m,2h),3.67-3.73(m,1h),3.85(brd,j＝7.6hz,1h),3.92-4.05(m,2h)；msm/z314[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(8.6ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(300μl)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(410mg)，在室溫下攪拌一整夜。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷，過濾后，減壓濃縮，在所得到的(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓486.7mg中加入碳酸氫鈉水溶液，凍干后得到粗生成物。將所得到的粗生成物用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物36.8mg(2工序產(chǎn)率10％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.59-2.08(m,4h),3.02(d,j＝12.6hz,1h),3.18(brd,j＝12.6hz,1h),3.27-3.49(m,4h),3.59-3.67(m,2h),3.90-3.98(m,3h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z394[m-na+2h]⁺.

實施例95

(2s,5r)-n-(2-羥基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-n-(2-三異丙基硅基氧乙氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和o-(2-((三異丙基硅基)氧基)乙基)羥基胺(630mg，由參考例12的化合物通過與參考例15相同的方法調(diào)制)，得到標(biāo)題化合物695.0mg(產(chǎn)率71％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.00-1.20(m,21h),1.57-1.70(m,1h),1.88-2.10(m,2h),2.28-2.37(m,1h),2.78(d,j＝11.6hz,1h),2.98(brd,j＝11.6hz,1h),3.31(brs,1h),3.87-4.08(m,5h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.38(brs,1h)；msm/z492[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-n-(2-三異丙基硅基氧乙氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物530.7mg(產(chǎn)率94％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.00-1.20(m,21h),1.74-1.85(m,1h),1.86-1.99(m,1h),2.01-2.13(m,1h),2.15-2.25(m,1h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.69(brs,1h),3.82(brd,j＝7.2hz,1h),3.90-4.01(m,4h)；msm/z402[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-(2-羥基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n-(2-三異丙基硅基氧乙氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基銨(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.87-1.19(m,33h),1.36-1.98(m,18h),2.13-2.23(m,1h),2.31-2.42(m,1h)2.85(brd,j＝11.6hz,1h),3.21-3.38(m,9h),3.83-4.17(m,5h),4.35(brs,1h),9.37(brs,1h)；msm/z480[m-bu4n]^-.

用三氟乙酸將上述四丁基鹽全部脫保護(hù)后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物140.2mg(3工序產(chǎn)率29％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.88(m,2h),1.91-2.08(m,2h),3.04(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.63-3.69(m,2h),3.85-3.96(m,3h),4.05-4.09(m,1h)；msm/z324[m-na]^-.

實施例96

(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和o-(2-甲氧基乙基)羥基胺(190mg，huhutechnology)，得到標(biāo)題化合物386.7mg(產(chǎn)率74％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.72(m,1h),1.88-2.10(m,2h),2.29-2.37(m,1h),2.78(d,j＝11.8hz,1h),2.99(brd,j＝11.8hz,1h),3.30(brs,1h),3.39(s,3h),3.63(t,j＝4.4hz,2h),3.95(brd,j＝7.6hz,1h),4.01-4.15(m,2h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.32(brs,1h)；msm/z350[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物272.4mg(產(chǎn)率95％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.85(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.16-2.25(m,1h),3.08(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.37(s,3h),3.61-3.65(m,2h),3.67-3.72(m,1h),3.82(brd,j＝8.4hz,1h),3.99-4.03(m,2h)；msm/z260[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

通過與實施例18的相同方法，通過上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物247.4mg(2工序產(chǎn)率62％)。

¹hnmr(500mhz,d2o),δ:1.69-1.78(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.93-2.01(m,1h),2.01-2.09(m,1h),3.06(d,j＝12.3hz,1h),3.20(brd,j＝12.3hz,1h),3.28(s,3h),3.57-3.62(m,2h),3.94(brd,j＝6.5hz,1h),3.94-3.99(m,2h),4.08-4.13(m,1h)；msm/z340[m-na+2h]⁺.

實施例97

(2s,5r)-n-[2-(甲基磺?；?乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

工序1

(2s,5r)-6-芐氧基-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例45相同的方法，由實施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和o-(2-(甲基磺酰基)乙基)羥基胺(279mg，huhutechnology)，得到標(biāo)題化合物293mg(產(chǎn)率49％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44-1.70(m,1h),1.90-2.10(m,2h),2.24-2.36(m,1h),2.74(d,j＝12.0hz,1h),3.04(brd,j＝12.0hz,1h),3.12(s,3h),3.31-3.39(m,3h),3.96(brd,j＝7.6hz,1h),4.38(brt,j＝5.4hz,2h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.36-7.45(m,5h),9.31(brs,1h)；msm/z398[m+h]⁺.

工序2

(2s,5r)-6-羥基-n-[2-(甲基磺?；?乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

通過與實施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.77-1.86(m,1h),1.87-1.99(m,1h),2.03-2.13(m,1h),2.17-2.26(m,1h),3.04(d,j＝12.0hz,1h),3.07-3.18(m,4h),3.46(t,j＝5.6hz,2h),3.68-3.74(m,1h),3.86(brd,j＝6.4hz,1h),4.30(t,j＝5.6hz,2h)；msm/z308[m+h]⁺.

工序3

(2s,5r)-n-[2-(甲基磺?；?乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉

在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(7.4ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(257μl)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(352mg)，在室溫下攪拌一整夜。在所得到的(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機溶劑減壓餾去后凍干，得到粗生成物。所得到的粗生成物用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物51.1mg(2工序產(chǎn)率17％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.86(m,2h),1.90-2.06(m,2h),3.00-3.10(m,1h),3.05(s,3h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.15(brd,j＝12.0hz,1h),3.49(brt,j＝5.6hz,2h),3.86-3.93(m,1h),4.05-4.09(m,1h),4.22(brt,j＝5.6hz,1h)；msm/z388[m-na+2h]⁺.

實施例98

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸(iv-a2)

[化學(xué)式118]

將(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁酯(1.50g，3.73mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冰冷，加入三氟乙酸(5.0ml)，在該溫度下反應(yīng)30分鐘，進(jìn)而在室溫下反應(yīng)2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，在殘渣中加入水和6.5％碳酸氫鈉水溶液調(diào)整至約ph8后，用乙酸乙酯清洗水層。在該水層中加入5％硫酸氫鉀水溶液調(diào)整至約ph5.6后，用乙酸乙酯萃取水層，用飽和食鹽水清洗有機層，用無水硫酸鎂脫水，將溶劑減壓餾去，得到標(biāo)題化合物0.913g(產(chǎn)率71％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(約6比4)觀測。1.68-1.76(m,2h),2.05-2.08(m,2h),3.14(d,j＝14.4hz,0.4h),3.27(m,1h),3.48(m,0.6h),4.15(m,1h),4.58-4.75(m,3h),5.20(m,1h),4.30-4.38(m,5h)；msm/z347[m+h]⁺.

實施例99

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a3)

[化學(xué)式119]

將實施例11所述的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸二鹽酸鹽(2.00g，6.19mmol)加入到1,4-二噁烷(10ml)、水(15ml)中，加入5m氫氧化鈉水溶液(3.7ml)后冰冷攪拌。進(jìn)一步在混合物中加入碳酸鉀(854mg)、二碳酸二叔丁酯(1.69g)，升溫至室溫并攪拌一整夜。用檸檬酸·一水合物將經(jīng)濃縮的反應(yīng)液的水溶液調(diào)整至ph3.3，用乙酸乙酯(20ml)萃取2次，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將溶劑減壓濃縮。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物1.879g(產(chǎn)率87％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.46(s、9h),1.50-1.72(m,2h),1.98-2.10(m,2h),3.12-3.19(m,2h),4.13-4.20(m,1h),4.76(d,j＝11.5hz,1h),4.70(d,j＝11.5hz,1h),4.85-4.92(m,1h),7.26-7.35(m,5h)；msm/z351[m+h]⁺.

實施例100

(2s,5r)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a3)的連續(xù)合成

[化學(xué)式120]

將實施例3所述的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸叔丁酯(66.8g，166.0mmol)的二氯甲烷(135ml)溶液冰冷，加入三氟乙酸(135ml)，在該溫度下反應(yīng)30分鐘，進(jìn)一步在室溫下反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。使殘渣溶解在乙酸乙酯(500ml)中，用25％檸檬酸一鈉(200ml)、飽和食鹽水(200ml)清洗后，用無水硫酸鎂干燥，將溶劑減壓餾去。將殘渣溶解于1,4-二噁烷(133ml)中，冰冷下加入5m氫氧化鈉(133ml)，攪拌1小時，將混合物減壓濃縮。用乙醚(200ml)清洗水層后，加入5m鹽酸(55ml)調(diào)整至ph10，加入碳酸鉀(23g)、二碳酸二叔丁酯(44g)，攪拌一整夜。將混合物的有機溶劑減壓濃縮，用乙醚(200ml)清洗濃縮混合物，用檸檬酸將水層調(diào)整至ph3.9，用乙酸乙酯(500ml、250ml)萃取。用飽和食鹽水(500ml)清洗有機層，用無水硫酸鈉干燥，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物48.02g(產(chǎn)率83％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例99的數(shù)據(jù)一致。

實施例101

(2s,5r)-5-((芐氧基)氨基)-1-(2-三甲基硅基乙氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a4)

[化學(xué)式121]

將實施例11所述的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸二鹽酸鹽(3.23g，10mmol)加入到1,4-二噁烷(10ml)、水(15ml)、5m氫氧化鈉(6ml)后冰冷攪拌。進(jìn)一步在混合物中加入碳酸鉀(1.38g)、n-(三甲基硅基乙基氧基羰基氧基)丁二酰亞胺(2.85g)，升溫至室溫攪拌一整夜。用檸檬酸·一水合物將混合物調(diào)整至ph4，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。用水、飽和食鹽水清洗有機層，將溶劑減壓濃縮。將殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷＝1：1→1：0)，得到標(biāo)題化合物3.41g(產(chǎn)率86％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:0.01(s,9h),0.97(t,j＝8.3hz,2h),1.59-1.68(m,2h),1.97-2.02(m,2h),3.00-3.25(m,2h),4.08-4.19(m,3h),4.65(d,j＝11.3hz,1h),4.71(d,j＝11.3hz,1h),4.72-4.89(m,1h),7.23-7.32(m,5h)；msm/z395[m+h]⁺.

實施例102

(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-甲酰胺(iv-b2-boc-059)

[化學(xué)式122]

使實施例98所述的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸(0.879g，2.54mmol)和參考例9的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.559g)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(11ml)，加入1-羥基苯并三唑·一水合物(0.489g)，將其冰冷。在其中加入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.613g)，升溫至室溫反應(yīng)3小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用10％檸檬酸水溶液、水、6.5％碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗后，將溶劑減壓餾去。將所得到的油狀殘渣用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得到標(biāo)題化合物1.07g(產(chǎn)率84％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(約7比3)觀測。1.26(m,0.3h),1.44(s,9h),1.70(m,0.7h),1.81-2.12(m,3h),3.10(br.d,j＝14.4hz,0.3h),3.30(m,3h),3.54(br.d,j＝12.4hz,0.7h),3.87(m,2h),4.15(d,j＝13.2hz,0.7h),4.58-4.79(m,2.6h),4.90(m,0.7h),4.97(m,0.3h),5.11(m,0.7h),5.33(m,1h),7.26-7.38(m,5h),9.75(br.s,0.7h),10.48(br.s,0.3h)；msm/z505[m+h]⁺.

實施例103

(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(iv-c-boc-059)

[化學(xué)式123]

使(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-甲酰胺(1.07g，2.06mmol)溶解于1,4-二噁烷(4.2ml)中，加入水(1.1ml)并將其冰冷。在其中加入1m氫氧化鈉水溶液(6.3ml)，在該溫度下反應(yīng)2.5小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸調(diào)整至約ph7，將有機溶劑減壓餾去。將所得到的水溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水清洗有機層，用無水硫鈉脫水，將溶劑減壓餾去。將所得到的油狀殘渣用硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精制，得到標(biāo)題化合物0.80g(產(chǎn)率93％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.36-1.44(m,10h),1.74(m,1h),1.95(m,1h),2.10(m,1h),2.68(m,1h),3.14(m,1h),3.33(m,2h),3.42(m,1h),3.50(m,1h),3.88(m,2h),4.66(s,2h),5.49(br.m,1h),7.29-7.37(m,5h)；msm/z409[m+h]⁺.

實施例104

(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-[2-(三甲基硅基)乙基氧基羰基]哌啶-2-甲酰胺(iv-b4-059)

[化學(xué)式124]

使實施例101所述的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)哌啶-2-羧酸(601mg，1.52mmol)和參考例9的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(303mg，1.72mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5.8ml)中，加入1-羥基苯并三唑·一水合物(264mg)，將其冰冷。在其中加入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(330mg)，升溫至室溫反應(yīng)5小時。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用10％檸檬酸水溶液、水、6.5％碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依序清洗后，用無水硫酸鎂將有機層脫水，減壓餾去溶劑。將所得到的油狀殘渣用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得到標(biāo)題化合物450mg(產(chǎn)率54％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:0.01(s,9h),0.98(m,2h),1.42(s,9h),1.58(m,1h),1.84-1.96(m,3h),3.04(m,1h),3.18(br.s,1h),3.28(m,1h),3.35(m,1h),3.85(m,2h),4.16-4.35(m,3h),4.63-4.75(m,3h),5.32-5.70(br.m,2h),4.26-4.33(m,5h),9.44(br.s,1h)；msm/z553[m+h]⁺.

實施例105

2-((2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(iv-c-boc-059)：由(iv-b4-boc-059)的合成

[化學(xué)式125]

使(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-[2-(三甲基硅基)乙基氧基羰基]哌啶-2-甲酰胺(417mg，0.754mmol)溶解于四氫呋喃(5.5ml)，在其中加入1.0m氟化四正丁基銨四氫呋喃溶液(1.9ml)，在50℃反應(yīng)24小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用6.5％碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序清洗后，用無水硫酸鈉使有機層脫水，將溶劑減壓餾去。將所得到的油狀殘渣用硅膠柱層析(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精制，得到標(biāo)題化合物250mg(產(chǎn)率81％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例103的數(shù)據(jù)一致。

實施例106

(2s,5r)-n-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺(iv-c-cbz-059)

[化學(xué)式126]

使實施例99或100記載的(2s,5r)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(1.879g，5.362mmol)、參考例11的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯(1.41g，6.707mmol)、1-羥基苯并三唑·一水合物(220mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中，冰冷攪拌。在其中加入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.29g)，升溫至室溫攪拌一整夜。用二氯甲烷(20ml)稀釋混合物，用水、10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序清洗，用無水硫酸鎂干燥，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物2.91g(定量)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.46(s,9h),1.50-1.93(m,4h),3.40(m,2h),3.89(m,2h),4.15-4.21(m,1h),4.61(m,1h),4.69(d,j＝11.6hz,1h),4.76(d,j＝11.6hz,1h),5.11(s,2h),5.86(s,1h),7.27-7.36(m,5h),9.28(s,1h)；msm/z543[m+h]⁺.

實施例107

(2s,5r)-n-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(iv-c-cbz-059)

[化學(xué)式127]

使(2s,5r)-n-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺(2.91g，5.362mmol)溶解于1,4-二噁烷(5ml)中，冰冷下加入4m鹽酸-二噁烷溶液(10ml)。攪拌2小時后，將混合物減壓濃縮，然后溶解于水(30ml)中，用乙醚清洗。使水層冰冷，通過5m氫氧化鈉和乙酸調(diào)整ph至約7，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水清洗有機層，用無水硫酸鈉干燥，將溶劑減壓濃縮。將所得到的殘渣進(jìn)行硅膠柱層析(氯仿→氯仿/甲醇＝3：1)，得到標(biāo)題化合物2.27g(產(chǎn)率95％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.22-1.34(m,1h),1.50-1.58(m,1h),1.89-1.92(m,1h),1.92-2.06(m,1h),2.43-2.48(m,1h),2.95(m,1h),3.23-3.27(m,1h),3.40-3.42(m,2h),3.71-3.73(m,2h),3.89-3.92(m,2h),4.66(s,2h),5.11(s,2h),5.91(s,1h),7.26-7.52(m,10h)；msm/z443[m+h]⁺.

實施例108

{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯(iia-cbz-059)

[化學(xué)式128]

使(2s,5r)-n-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(642mg，1.451mmol)的乙腈(66ml)溶液冰冷，加入三乙基胺(709μl)和三甲基氯硅烷(203μl)并攪拌1小時。在該反應(yīng)液中加入氯甲酸三氯甲酯(105μl)，在該溫度下攪拌20分鐘。接著在該反應(yīng)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(18mg)，升溫至室溫，攪拌一整夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋所得到的殘渣，用水、5％檸檬酸水溶液、6.5％碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依序清洗，用無水硫酸鎂將有機層脫水，將溶劑減壓餾去。用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制所得到的殘渣，得到標(biāo)題化合物407mg(產(chǎn)率60％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.59-1.65(m,1h),1.91-2.02(m,2h),2.26-2.31(m,1h),2.71-2.74(d,j＝11.6hz,1h),2.99-3.02(brd,j＝11.2hz,1h),3.28(s,1h),3.31-3.39(m,1h),3.46-3.49(m,1h),3.88-3.97(m,3h),4.88-4.91(d,j＝11.6hz,1h),5.03-5.06(d,j＝11.6hz,1h),5.11(s,2h),5.83(brs,1h),7.27-7.43(m,10h),9.36(brs,1h)；msm/z469[m+h]⁺.

實施例109

(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(iia-boc-059)

[化學(xué)式129]

將實施例103或105記載的(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(368mg，0.901mmol)的乙腈(40.9ml)溶液冰冷，加入三乙基胺(440μl)和三甲基氯硅烷(126μl)，攪拌1小時。在該反應(yīng)液中加入氯甲酸三氯甲酯(66.0μl)，在該溫度下攪拌30分鐘。接著在該反應(yīng)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(10.2mg)，升溫至室溫，反應(yīng)4小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋所得到的殘渣，用水、5％檸檬酸水溶液、6.5％碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依序清洗，用無水硫酸鎂將有機層脫水，將溶劑減壓餾去。將所得到的油狀殘渣用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制，得到標(biāo)題化合物202mg的無色固形物(產(chǎn)率52％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例59的數(shù)據(jù)一致。

實施例110

{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(iib-boc-059)

[化學(xué)式130]

使{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(43.4g，100mmol)溶解于四氫呋喃(475ml)中，確認(rèn)溶解后投入水(25ml)，并形成氬氣氛圍。添加10％pd/c(8.68g，50％wet)，在氫氣氛圍下激烈攪拌3小時。用tlc確認(rèn)反應(yīng)終點，用硅藻土過濾催化劑。將濾液的溶劑減壓濃縮，將濃縮殘渣用乙酸乙酯(100ml)2次、二氯甲烷(100ml)1次進(jìn)行置換濃縮，得到標(biāo)題化合物34.5g(定量)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例59的數(shù)據(jù)一致。

實施例111

{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(iib-boc-059)：由(iia-cbz-059)的合成

[化學(xué)式131]

使實施例108記載的{2-[({[(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯(468mg，1.00mmol)和二碳酸二叔丁酯(240mg)溶解于四氫呋喃(6.6ml)中，添加10％pd/c(93mg，50％wet)，在氫氣氛圍下激烈攪拌3小時。用tlc確認(rèn)反應(yīng)終點，用硅藻土過濾催化劑。將濾液的溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物403.7mg(定量)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例59的數(shù)據(jù)一致。

實施例112

{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(iii-boc-059)

[化學(xué)式132]

在{2-[({[(2s,5r)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(34.5g，100mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中，依序投入2,6-二甲基吡啶(32.8g)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(51.9g)，攪拌24小時。用hplc確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，過濾反應(yīng)液，將濾液投入8％碳酸氫鈉水溶液(1l)中，用二氯甲烷(500ml)清洗。在水層中投入乙酸乙酯(1l)，一邊注意發(fā)泡一邊緩緩地加入四丁基硫酸氫銨(37.34g)，攪拌30分鐘。使混合液分液，用乙酸乙酯(500ml)萃取水層2次，合并有機層用硫酸鎂干燥，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物53.9g(產(chǎn)率81.1％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例59的數(shù)據(jù)一致。

實施例113

(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(iii-059)

[化學(xué)式133]

將{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(68.9g，104mmol)的二氯甲烷(170ml)溶液冷卻至-20℃，在-15℃以下花費20分鐘加入三氟乙酸(170ml)后，在0℃下攪拌35分鐘。在反應(yīng)液中加入二乙基醚(510ml)攪拌40分鐘。用桐山漏斗將沉淀固形物過濾，用二乙基醚(450ml)清洗后，真空干燥，得到粗精制物(39.5g)。將其加入0.5m乙酸鈉/乙酸緩沖液(400ml，ph5.6)中，進(jìn)一步使用5m氫氧化鈉水溶液調(diào)整至ph5.6后，用十八烷基硅膠柱層析精制(水)，得到標(biāo)題化合物24.8g(產(chǎn)率74％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例59的數(shù)據(jù)一致。

實施例114

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二鹽酸鹽；由化合物(2)經(jīng)過(2s,5r)5-羥基哌啶-2-羧酸(7)的鹽酸鹽的合成

工序1

(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸(7)的鹽酸鹽

在室溫下將實施例1記載的(2s,5r)-5-羥基哌啶-2-羧酸叔丁酯(126.22g，0.63mol)一點一點地加入到5m鹽酸(630ml)中，加熱至65℃并攪拌2小時后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，將反應(yīng)溶劑減壓濃縮。將殘渣溶解于水500ml中，加入活性炭6.5g后在室溫下攪拌30分鐘，用硅藻土過濾活性炭。用水100ml清洗硅藻土2次，將濾液合并后減壓濃縮。將殘渣150g冰冷后接著攪拌，花費30分鐘將丙酮650ml滴入到混合物中，進(jìn)一步攪拌30分鐘。在氬氣氣流下取出析出的結(jié)晶，用丙酮清洗，脫液后整夜真空干燥，得到無色粉末性結(jié)晶的標(biāo)題化合物108.79g(產(chǎn)率96％)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-2.23(m,4h),3.25(d,j＝3.4hz,1h),3.38(d,j＝3.4hz,1h),4.00(dd,j＝11.7,3.7hz,1h),4.22(brs,1h)；msm/z:146(m-hcl+h)⁺.

工序2

(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(8)的鹽酸鹽

在(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸鹽酸鹽(26.46g，0.146mol)中加入2m氯化氫-甲醇(230ml)，加熱回流。1.5小時后，將反應(yīng)溶液濃縮，并進(jìn)行甲醇(200ml)置換濃縮3次，將殘渣真空干燥后，得到無色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物28.55g(產(chǎn)率，定量)。

¹hnmr(400mhz,d2o),δ:1.74-2.06(m,4h),3.12(dd,j＝2.0,13.2hz,1h),3.25-3.29(m,1h),3.72(s,3h),3.98(dd,j＝3.8,12.2hz,1h),4.09(brs,1h)；msm/z:160(m-hcl+h)⁺.

工序3

(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(9)

在冰冷下，在(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(26.80g，0.137mol)的脫水四氫呋喃懸浮液(440ml)中加入三乙基胺(91.0ml)，在10℃以下花費1小時滴加三氟乙酸酐(39.5ml)。一邊將反應(yīng)懸浮液緩緩升溫至室溫，同時攪拌70分鐘。在反應(yīng)液中加入水(80ml)，在室溫下攪拌30分鐘后，投入水(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取3次(500ml+2×250ml)。將有機層用1m鹽酸(300ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)、飽和食鹽水(2×150ml)清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，減壓濃縮得到油狀的標(biāo)題化合物34.65g(產(chǎn)率99％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ:以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(7：3)進(jìn)行觀測。1.34-1.44(m,1h),,1.73-1.83(m,1h),2.00-2.10(m,2h),2.39-2.45(m,1h),2.75(t,j＝11.5hz,0.3h),3.11(dd,j＝5.7,13.4hz,0.7h),3.79(s,2.1h),3.81(s,0.9h),4.00-4.06(m,0.7h),4.58-4.67(m,0.3h),4.62(m,0.3h),5.20(d,j＝5.9hz,0.7h)；msm/z:256(m+h)⁺.

工序4

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(10)的鹽酸鹽

將(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(32.71g，0.128mol)的脫水乙腈溶液250ml冷卻至-30℃，加入2,6-二甲基吡啶(16.9ml)，在-36至-30℃花費15分鐘滴加三氟甲磺酸酐(22.5ml)。在-32℃下攪拌25分鐘后，在-32℃以下滴加芐氧基胺(32.25mg)，用乙腈(10ml)洗入。將反應(yīng)液緩緩地上升至0℃后，加入2,6-二甲基吡啶(16.9ml)，在4℃下攪拌2天。將反應(yīng)液濃縮至150ml后，用乙酸乙酯(750ml)稀釋，用水(750ml)、10％檸檬酸水溶液(3×750ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(375ml)、飽和食鹽水(400ml)清洗。用乙酸乙酯再萃取各個水層，用無水硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾后，減壓濃縮，得到殘渣46.93g。

從所得到的殘渣中取出38.24g，用乙酸乙酯(120ml)稀釋，在室溫下加入1m氯化氫-乙酸乙酯160ml(0.160mol)，使其結(jié)晶化，加入己烷(560ml)，在0℃下攪拌3小時后，將結(jié)晶過濾，用己烷(400ml)清洗后，真空干燥得到結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物30.36g(產(chǎn)率73％)。

¹hnmr(400mhz,cd3od),δ:以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物觀測。2.00-2.09(m,3h),2.23-2.24(m,1h),3.33-3.42(m,0.5h),3.74(dd,j＝3.2,15.6hz,0.5h),3.79(s,2h),3.81(s,1h),3.89(brs,1h),4.29(d,j＝15.9hz,0.5h),4.81(d,j＝14.4hz,0.5h),5.08-5.16(m,2.5h)；msm/z:361(m-hcl+h)⁺.

工序5

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二鹽酸鹽

在(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.951g，4.92mmol)中加入2m氯化氫-甲醇(40ml)，回流3天后，將反應(yīng)液濃縮至14ml，加入乙酸乙酯(40ml)使結(jié)晶析出。在室溫下將懸浮液攪拌1.5小時后，用桐山漏斗過濾，用乙酸乙酯(80ml)清洗，真空干燥得到結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物1.439g(產(chǎn)率87％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例12的分析數(shù)據(jù)一致。

實施例115

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸酯(4b)的二鹽酸鹽；由市售的(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸酯(7)的合成

工序1

(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(8)的鹽酸鹽

在2m氯化氫-甲醇(12.8l)中加入市售的(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸(含量84％，實質(zhì)912.22g，用2m氯化氫-甲醇3.1l洗入)，使其回流3小時(內(nèi)部溫度63-67℃)。將反應(yīng)液冷卻后，加入1,4-二噁烷(12.8l)，將溶劑減壓餾去。在殘渣(4.1kg)中加入乙酸乙酯(18.3l)和冰冷44％碳酸鉀水溶液(23.7l)，使有機層分層，進(jìn)一步用乙酸乙酯(3×18.3l)萃取水層。用50％碳酸鉀水溶液(7.3l)將各個有機層分液，將有機層合并，用無水碳酸鉀(2.37kg)干燥，過濾，將溶劑減壓餾去。使殘渣溶解于甲苯(9.2l)中，加入活性炭9.2g攪拌30分鐘，過濾，將溶劑減壓餾去。用乙酸乙酯(9.1l)將殘渣置換濃縮得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物1130g(含量78.9％，實質(zhì)891.57g，產(chǎn)率89％)。

工序2

(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(9)

將(2s,5s)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(含量78.8％，實質(zhì)459.48g)的脫水乙酸乙酯溶液(7.4l)冷卻至-40℃，在-40至-12℃下花費30分鐘滴加三乙基胺(1300g)，接著滴入三氟乙酸酐(1349g，用脫水乙酸乙酯100ml洗入)，滴加結(jié)束后用15分鐘升溫至-2℃并攪拌75分鐘，進(jìn)一步在混合物中加入水(1277ml)在25℃下攪拌1小時。將混合物投入水(8.4l)中(用乙酸乙酯4.5l洗入)，進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×9.8l)萃取，合并有機層，用1m鹽酸(8.5l)、飽和碳酸氫鈉水溶液(8.5l)、飽和食鹽水(8.5l)依序清洗，用無水硫酸鈉(1.8kg)干燥，過濾。將有機層的溶劑減壓餾去后，在殘渣中加入乙酸乙酯(3.6l)進(jìn)行置換濃縮，將殘渣真空干燥，得到標(biāo)題化合物793.4g(含量81.5％，實質(zhì)648.66g，產(chǎn)率88％)。

工序3

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(10)

將(2s,5s)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(含量81.5％，實質(zhì)556.23g)的脫水乙腈溶液4.0l冷卻至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)(用乙腈100ml清洗)，在-43℃至-37℃下花費1小時10分鐘滴加三氟甲磺酸酐(645.72g)(用乙腈100ml清洗)。將反應(yīng)液在-35℃下攪拌50分鐘后，在-35℃以下滴加芐氧基胺(550.27g)，用乙腈(500ml)洗入。使反應(yīng)液緩緩地上升至-5℃后，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)，在5℃下攪拌40小時。將混合物濃縮至1.8l后，用乙酸乙酯(12.4l)稀釋，用水(12.4l)、10％檸檬酸水溶液(4×8l+4.7l)、飽和碳酸氫鈉水溶液(6.3l)、飽和食鹽水(7.2l)清洗。用無水硫酸鈉將有機層干燥，過濾后，減壓濃縮。將殘渣真空干燥，得到標(biāo)題化合物867.73g(含量71.56％，產(chǎn)率79％)。

工序4

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(10)的鹽酸鹽

用乙酸乙酯(4.8l)稀釋(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(含量70.13％，實質(zhì)673.20g)，投入活性炭48g，攪拌1小時，將混合物過濾，用乙酸乙酯2l清洗。用乙酸乙酯4.7l稀釋濾液，在室溫下添加1m氯化氫-乙酸乙酯溶液(2.7l)，攪拌15分鐘，接著投入己烷28.6l，在0℃下冷卻。攪拌3小時熟化后，將結(jié)晶過濾，用己烷/乙酸乙酯＝4/1(3l)清洗后，真空干燥得到標(biāo)題化合物724.0g(含量91.72％，產(chǎn)率90％)。

工序5

(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二鹽酸鹽

使(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(含量92.01％，實質(zhì)732.25g)溶解于2m氯化氫-甲醇溶液(15l)中，將其加熱回流27小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮至3l。在混合物中加入甲醇2.7l，接著加入乙酸乙酯16.3l，攪拌1小時。將析出的結(jié)晶過濾，用乙酸乙酯(3×1.1l)清洗，真空干燥后得到標(biāo)題化合物572.0g(含量98.06％，產(chǎn)率92％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例12的數(shù)據(jù)一致。

實施例116

(2s,5r)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a3)

使實施例12記載的(2s,5r)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二鹽酸鹽(6.64g，20mmol)溶解于水(40ml)、1,4-二噁烷(27ml)中，冰冷后加入5m氫氧化鈉水溶液(13.2ml)，攪拌1小時。在反應(yīng)液中加入5m鹽酸(1.2ml)、碳酸鉀(2.76g)、二碳酸二叔丁酯(4.8g)，升溫至室溫攪拌一整夜。用醚清洗反應(yīng)液經(jīng)濃縮后的水溶液，用檸檬酸·一水合物調(diào)整至ph3.3，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物6.87g(產(chǎn)率，定量)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與實施例99記載的數(shù)據(jù)一致。

實施例117

β-內(nèi)酰胺酶的調(diào)制

將編碼去除作為β-內(nèi)酰胺酶的ampc、tem-1、kpc-2以及oxa-2的信號肽的區(qū)域的dna，分別利用綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)atccbaa-47基因組、質(zhì)粒pbr322、克雷伯氏肺炎桿菌(klebsiellapneumonia)atccbaa-1705以及綠膿桿菌(p.aeruginosa)msc17696作為模板進(jìn)行pcr擴增。將pcr產(chǎn)物各個組合到pet-28b(+)載體(merck)，導(dǎo)入至大腸桿菌bl21(de3)(merck)，在1mm的異丙基-β-d-(-)-硫代半乳糖吡喃糖苷(ナカライテスク)誘導(dǎo)下，在20℃下培養(yǎng)一晚，使ampc、tem-1、kpc-2以及oxa-2表達(dá)。回收菌體后，從通過超聲波處理得到的細(xì)胞提取液中，在4℃下利用快速流瓊脂糖凝膠(sepharosefastflow)(gehealthcare)以及hitrapheparinhp(gehealthcare)精制ampc。tem-1利用hitrapsphp(gehealthcare)、hitrapq(gehealthcare)以及monoq(gehealthcare)進(jìn)行精制，kpc-2利用hitrapsphp進(jìn)行精制。oxa-2利用hitrapsphp以及hitrapheparinhp進(jìn)行精制。

實施例118

β-內(nèi)酰胺酶抑制活性

在測定β-內(nèi)酰胺酶抑制活性時，使用最終濃度100μm的頭孢硝噻吩(oxoid)作為底物，使用2.5％dmso、10μg/ml來自牛血清的白蛋白(sigma-aldrich)、ph7.0的50mm磷酸緩沖液作為反應(yīng)液。在96孔板的各孔中，添加被測物質(zhì)、他唑巴坦(taz、lktlaboratories)、nxl104(參考專利文獻(xiàn)1調(diào)制，純度99.5％，meijiseikaファルマ)或mk-7655(參考專利文獻(xiàn)3調(diào)制，純度99.4％，meijiseikaファルマ)和ampc、tem-1、kpc-2或oxa-2(最終濃度分別為0.5nm、0.1nm、0.5nm或2nm)，在30℃下反應(yīng)10分鐘。在各孔中添加頭孢硝噻吩后混合，在30℃下反應(yīng)20分鐘，利用多重掃描儀(multiscanascent)(thermofishersceintific)通過測定492nm的波長來測定β-內(nèi)酰胺酶的頭孢硝噻吩水解活性，作為酶抑制活性。作為對照，調(diào)制除去β-內(nèi)酰胺酶的反應(yīng)溶液，將顯示50％抑制的被檢測藥劑濃度作為ic50值。作為抑制活性強度未達(dá)到0.1μm的表示為a、未達(dá)1μm的表示為b、未達(dá)3μm的表示為c、未達(dá)10μm的表示為d、10μm以上的表示為e。其結(jié)果如表5中所示。

a類型β-內(nèi)酰胺酶：kpc-2、tem-1

c類型β-內(nèi)酰胺酶：ampc

d類型β-內(nèi)酰胺酶：oxa-2(esbl)

[表5]

nt：未測；a：＜0.1μm，b：＜1μm，c：＜3μm，d：＜10μm，e：＞＝10μm

實施例119

合用效果

使用由kpc-2產(chǎn)生菌株的克雷伯氏肺炎桿菌(k.pneumoniae)atccbaa-1705、ctx-m-15(esbl)和oxa-1產(chǎn)生菌株的大腸桿菌msc19503以及綠膿桿菌atccbaa-47通過暴露于藥劑而選擇的ampc構(gòu)成表達(dá)型菌株(atccbaa-47cr)，評價被測物質(zhì)與β-內(nèi)酰胺藥對細(xì)菌的合用效果。使用哌拉西林(pipc，sigma-aldrich)作為β-內(nèi)酰胺藥，pipc的最小發(fā)育抑制濃度(mic)通過基于臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)(clinicalandlaboratorystandardsinstitute)(clsi法)的瓊脂平板稀釋法測定。即，在mueller-hintonagar(mha，becton、dickinsonandcompany)中制作含有調(diào)整為2倍公比稀釋系列的各濃度的pipc和分別為pipc的1/4或1/8濃度的被測物質(zhì)的瓊脂平板，將在陽離子調(diào)整的mueller-hinton液體培養(yǎng)基(camhb，becton，dickinsonandcompany)中培養(yǎng)一晚的細(xì)菌，用相同的培養(yǎng)基調(diào)整為10⁴cfu/spot，接種在含有藥劑的平板上。在35℃將該含有藥劑的平板培養(yǎng)一晚，將未能確認(rèn)菌的發(fā)育的最小藥劑濃度作為mic。對于ampc構(gòu)成表達(dá)型的綠膿桿菌、kpc-2產(chǎn)生克雷伯氏肺炎桿菌、ctx-m-15(esbl)和oxa-1產(chǎn)生大腸桿菌的pipc單獨的抑菌活性，分別表示為64μg/ml、>128μg/ml、>128μg/ml，通過被測物質(zhì)的合用效果，將使pipc的抑菌活性恢復(fù)未達(dá)到1/16的表示為a，恢復(fù)未達(dá)到1/4的表示為b，恢復(fù)未達(dá)到1/1的表示為c，未恢復(fù)的表示為d。其結(jié)果如表6中所示。

a類型β-內(nèi)酰胺酶：kpc-2、ctx-m-15(esbl)

c類型β-內(nèi)酰胺酶：ampc

d類型β-內(nèi)酰胺酶：oxa-1

[表6]

nt：未測；a：＜1/16，b：＜1/4，c：＜1，d：＞＝1

實施例120

使用kpc-2產(chǎn)生菌株的克雷伯氏肺炎桿菌atccbaa-1705、ctx-m-15(esbl)和oxa-1產(chǎn)生菌株的大腸桿菌msc19503，以及ampc構(gòu)成表達(dá)型的綠膿桿菌atccbaa-47cr，評價實施例59、61以及69合成的被測物質(zhì)與β-內(nèi)酰胺藥對細(xì)菌的合用效果。作為β-內(nèi)酰胺藥，使用氨芐西林(abpc，sigma-aldrich)、阿莫西林(ampc，sigma-aldrich)、哌拉西林(pipc)、頭孢他啶(caz，sigma-aldrich)、頭孢吡肟(cfpm，unitedstatespharmacopeialconvention)、頭孢噻肟(ctx，sigma-aldrich)、頭孢曲松鈉(ctrx，sigma-aldrich)、亞胺培南(ipm，unitedstatespharmacopeialconvention)、比阿培南(bipm，meijiseikaフアルマ)、美羅培南(mepm，unitedstatespharmacopeialconvention)、多尼培南(drpm，sequoiaresearchproducts)、頭孢米諾(cmnx，meijiseikaファルマ)、氟氧頭孢(fmox，鹽野義制藥)、氨曲南(azt，unitedstatespharmacopeialconvention)，按照clsi法通過微量液體稀釋法測定各β-內(nèi)酰胺藥的mic。即，制作在camhb中含有最終濃度4μg/ml的被測物質(zhì)、taz、nxl104，或含有mk-7655和調(diào)整至2倍公比稀釋系列的各濃度的β-內(nèi)酰胺藥以及被測物質(zhì)的液體培養(yǎng)基，將用camhb培養(yǎng)一晚的細(xì)菌用相同培養(yǎng)基調(diào)整為10⁵cfu/ml，接種在含有藥劑的液體培養(yǎng)基中。在35℃下將該含有藥劑的液體培養(yǎng)基培養(yǎng)一晚，將未能確認(rèn)菌的發(fā)育的最小藥劑濃度作為mic。其結(jié)果如表7至9中所示。

[表7]

[表8]

[表9]

實施例121

使用kpc-2或3產(chǎn)生菌株的克雷伯氏肺炎桿菌、ampc構(gòu)成表達(dá)型的綠膿桿菌、ampc構(gòu)成表達(dá)型的腸桿菌、imp型金屬β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌株的腸桿菌、ctx-m-15(esbl)產(chǎn)生菌株的大腸桿菌各5株，評價實施例59、61、69合成的被測物質(zhì)與β-內(nèi)酰胺藥合用對細(xì)菌的效果。作為β-內(nèi)酰胺藥使用pipc，依照clsi法通過瓊脂平板稀釋法測定β-內(nèi)酰胺藥的mic。即，制作在mha中含有最終濃度4μg/ml的被測物質(zhì)、taz、nxl104或mk-7655與調(diào)整至2倍公比稀釋系列的各濃度的β-內(nèi)酰胺藥以及被測物質(zhì)的瓊脂平板，用相同的培養(yǎng)基將用camhb培養(yǎng)一晚的細(xì)菌調(diào)整為10⁴cfu/spot，接種在含有藥劑的平板上。在35℃下將該含有藥劑的平板培養(yǎng)一晚，將未能確認(rèn)菌的發(fā)育的最小藥劑濃度作為mic。其結(jié)果如圖1-5所示。

實施例122

抗結(jié)核菌活性測定

使用臨床分離的多重抗藥結(jié)核菌(mdr-tb)、廣泛抗藥結(jié)核菌(xdr-tb)和感受性結(jié)核菌(h37rv)，評價實施例59的化合物與β-內(nèi)酰胺藥合用對結(jié)核菌的效果。作為β-內(nèi)酰胺藥使用美羅培南(mepm)、比阿培南(bipm)、替比培南(tbpm，meijiseikaファルマ)、氨芐西林(abpc)、阿莫西林(ampc)，依照ブロスミックmtb-1(極東制藥工業(yè)株式會社)的方法通過液體培養(yǎng)基稀釋法測定各β-內(nèi)酰胺藥的mic。即，制作在含有5％牛血清蛋白、2％葡萄糖、0.005％牛肝過氧化氫酶、0.05％吐溫-80的middlebrook7h9液體培養(yǎng)基(becton，dichkinsonandcompany)中，含有最終濃度4μg/ml的實施例59的化合物與調(diào)整至2倍公比稀釋系列的各濃度的β-內(nèi)酰胺藥的液體培養(yǎng)基，將調(diào)整至od660＝0.16-0.2的菌液以稀釋成200倍的方式進(jìn)行接種。在37℃下加濕條件下培養(yǎng)7天，將未能確認(rèn)菌的發(fā)育的最小藥劑濃度作為mic。

結(jié)果，相對于mdr-tb、xdr-tb、h37rv，β-內(nèi)酰胺藥的單獨抑菌活性(μg/ml)：mepm顯示為16、4、1，bipm顯示為16、2、1，tbpm顯示為4、1、0.5，abpc顯示為128、32、16，ampc顯示為128、64、16；與實施例59的化合物合用時的抑菌活性：mepm顯示為8、1、0.5，bipm顯示為4、1、1，tbpm顯示為2、0.5、0.25，abpc顯示為32、16、2，ampc顯示為64、16、2。