本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種不對(duì)稱1,2,4-三唑類衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

三唑類化合物因具有良好的生物活性而得到廣泛的關(guān)注和應(yīng)用，已發(fā)現(xiàn)了許多唑類的殺蟲劑、殺菌劑、除草劑和藥物等，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。近三十年來，三唑類衍生物以其高效、低毒、廣普、具有植物生物調(diào)節(jié)功能等優(yōu)點(diǎn)，成為人們最為關(guān)注的抗真菌感染藥物類型，顯示出了三唑類化合物，在醫(yī)藥領(lǐng)域的巨大開發(fā)價(jià)值和潛在的寬廣應(yīng)用。

三唑類化合物作為藥物廣泛應(yīng)用于臨床,是目前藥物研究開發(fā)的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。三唑類化合物作為藥物在整個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的研究與開發(fā)近況,包括抗真菌、抗細(xì)菌、抗結(jié)核、抗癌、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛、抗驚厥等。目前含三唑類結(jié)構(gòu)的藥物已得到普遍的應(yīng)用，并已開發(fā)出相應(yīng)藥品如：具有消炎殺菌效果的氟康唑，伏立康唑等，結(jié)構(gòu)式如下。

1,2,4-三唑類衍生物的合成、生物活性具有重要意義。文獻(xiàn)中報(bào)道過的合成1,2,4-三唑類類化合物的方法主要有以下幾種：

(一)以腈和酰肼類化合物在微波條件下反應(yīng)合成3,5-二取代-1,2,4-三唑.

這種方法使用了微波條件，雖較為簡(jiǎn)便但工業(yè)上實(shí)施較困難,而且產(chǎn)率不高。

(二)用3,5-二芳基-1,2,4-三唑通過使用脒或亞氨酸酯作為底物，銅催化的多米諾親核取代反應(yīng)/氧化環(huán)化簡(jiǎn)便合成。

該反應(yīng)用銅作催化劑，同時(shí)加入了配體和氧化劑，但產(chǎn)率依然較低，而且只適用于自身偶聯(lián)的產(chǎn)物。

(三)以腈為原料通過合成中間產(chǎn)物胺肟，然后再與腈反應(yīng)合成不對(duì)稱1,2,4-三唑。

第一步，在空氣的氛圍下，加入1.5當(dāng)量的腈和1.6當(dāng)量的鹽酸羥胺，再加入2當(dāng)量的三乙胺作為堿。以無水叔丁醇作為溶劑，與80℃下反應(yīng)18小時(shí)。

第二步，加入1當(dāng)量腈，0.2當(dāng)量的Cu(OAc)₂作為催化劑和3當(dāng)量的Cs₂CO₃作為堿，以DMSO作為溶劑與120℃下反應(yīng)24小時(shí)。

該反應(yīng)雖然實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱三唑的合成，但不夠全面且反應(yīng)產(chǎn)率普遍偏低。

(四)2014年Beifuss課題組利用銅催化親和取代/氧化環(huán)化合成3,5-二取代的1,2,4-三唑。

該方法是以Cu(OTf)₂作催化，NaHCO₃為堿，鄰菲啰啉作配體再加入K₃[Fe(CN)₆]置于空氣中反應(yīng)得到產(chǎn)物。該方法存在不足之處是條件比較繁瑣，產(chǎn)率不高。

(五)2014年趙培青課題組利用可循環(huán)使用的多組分的催化劑在空氣中催化合成1,2,4-三唑類化合物。

該方法可在不需要配體，堿和添加劑的條件下進(jìn)行，但是產(chǎn)率不高。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)合成1,2,4-三唑類化合物的方法很多，但是這些方法有些需要經(jīng)過復(fù)雜的合成步驟且副反應(yīng)較多和產(chǎn)率比較低；有些使用高毒性的底物或有機(jī)溶劑易造成環(huán)境污染；有些使用貴金屬鈀等為催化劑，成本較為昂貴，不適用于工業(yè)生產(chǎn)等缺點(diǎn)。因此，提供一種合成1,2,4-三唑類化合物的新型的綠色合成方法很有必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不存，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N不對(duì)稱1,2,4-三唑類衍生物的合成方法，利用空氣為氧化劑，氧化銅催化脒與偕胺肟間接反應(yīng)，該方法原料易得，效率高，使用廣泛。

本發(fā)明提供了的一種不對(duì)稱1,2,4-三唑類衍生物的合成方法，包括以下步驟：

A、將脒類化合物鹽酸鹽、偕胺肟類化合物、催化劑、堿混合后，加入有機(jī)溶劑，攪拌條件下，加熱反應(yīng)，得到產(chǎn)物；

B、所得產(chǎn)物干燥、分離純化得到不對(duì)稱1,2,4-三唑類衍生物。

步驟A中脒類化合物鹽酸鹽、偕胺肟類化合物、催化劑、堿的摩爾比為1:1.2：0.1-0.2:1.5-2.5；

步驟A中所述脒類化合物鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式為其中R¹為H、Br、CF₃、CH₃。

步驟A中所述偕胺肟類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R²為H、OCH₃、Cl、CH₃、F或Br。

步驟A中所述有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜DMSO；脒類化合物鹽酸鹽在溶劑的濃度為0.16-0.2mol/L；

步驟A中所述催化劑為氧化銅或醋酸銅；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀；

所述加熱反應(yīng)是指在100℃-120℃的條件下空氣中反應(yīng)18-24h；

所述脒類化合物鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式為所述偕胺肟類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R²為H、Cl、CH₃、Br時(shí)，步驟B所得不對(duì)稱1,2,4-三唑類衍生物的結(jié)構(gòu)通式為：R²為H、CH₃、Cl、Br。

所述脒類化合物鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式為其中R¹為H、Br、CF₃、CH₃，所述偕胺肟類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R²為H、OCH₃、Cl、CH₃、F、Br時(shí)，步驟B所得不對(duì)稱1,2,4-三唑類衍生物的結(jié)構(gòu)通式為：

式中，R¹為H、Br、CH₃、CF₃；R²為H、OCH₃、Cl、CH₃、F、Br。

步驟B具體為：所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，以體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5:1的混合溶劑為展開劑，通過柱層析分離得到不對(duì)稱1,2,4-三唑類衍生物。

本發(fā)明通過脒類鹽酸鹽與偕胺肟反應(yīng)合成不對(duì)稱1,2,4-三唑衍生物，首先脒類鹽酸鹽在堿性條件下脫去鹽酸，然后再在催化劑的作用下與偕胺肟反應(yīng)，先后再脫去一份子的水和氨氣最終達(dá)到目的產(chǎn)物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)在空氣氣氛中進(jìn)行，成本低；(2)沒有使用貴金屬，強(qiáng)堿和有機(jī)氧化劑，而是利用商品化氧化銅作催化劑，節(jié)約成本；(3)利用胺和腈為反應(yīng)原料，原料易得；(4)該合成方法效率高，使用范圍廣，適合多種底物反應(yīng)。

附圖說明

圖1為脒類化合物鹽酸鹽與偕胺肟的反應(yīng)方程式；

式中，R₁為H、Br、CF₃、CH₃；R₂為H、CH₃、Cl、F、OCH₃；

圖2a為實(shí)施例1制備的5-(4-氯苯基)-3-(對(duì)甲苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖2b為實(shí)施例1制備的5-(4-氯苯基)-3-(對(duì)甲苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹³C NMR。

圖3a為實(shí)施例2制備的5-(4-氯苯基)-3-(對(duì)溴苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹H NMR。

圖3b為實(shí)施例2制備的5-(4-氯苯基)-3-(對(duì)溴苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹³C NMR。

圖4a為實(shí)施例3制備的5-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(對(duì)溴苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖4b為實(shí)施例3制備的5-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(對(duì)溴苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹³C NMR。

圖5a為實(shí)施例4制備的5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖5b為實(shí)施例4制備的5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1，2,4-三唑的 ¹³C NMR。

圖6a為實(shí)施例5制備的5-(對(duì)氯苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的1H NMR。

圖6b為實(shí)施例5制備的5-(對(duì)氯甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的13C NMR。

圖7a為實(shí)施例6制備的5-(對(duì)溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖7b為實(shí)施例6制備的5-(對(duì)溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的¹³C NMR。

圖8a為實(shí)施例7制備的5-(對(duì)溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的1H NMR。

圖8b為實(shí)施例7制備的5-(對(duì)溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的13C NMR。

圖9a為實(shí)施例8制備的5-(對(duì)甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的¹H NMR。

圖9b為實(shí)施例8制備的5-(對(duì)甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的¹³C NMR。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

一種5-(4-氯苯基)-3–(對(duì)甲苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對(duì)甲基芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-氯-N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.05mmol CuO,1.0mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃空氣中下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體，即5-(4-氯苯基)-3-(對(duì)甲苯基)-1H-1,2,4-三唑，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)為254℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ14.51(s,1H),8.08-8.05(d,J＝9.0Hz,2H),7.96-7.93(d,J＝9.0Hz,2H),7.57-7.55(d,J＝6.0Hz,2H),7.34-7.7.31(d,J＝9.0Hz,2H),2.35(s,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ159.4,140.4,134.8,130.3,130.2,129.9,129.8,128.6,128.5,126.9,126.8,21.8；

實(shí)施例2

一種5-(4-氯苯基)-3–(對(duì)溴苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對(duì)溴芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-氯-N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.07mmol CuO，0.8mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在120℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(4-氯苯基)-3-(對(duì)溴苯基)-1H-1，2,4-三唑，產(chǎn)率63.7％，熔點(diǎn)為276℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.66(s,1H),8.07-8.04(d,J＝9.0Hz,2H),8.00-7.98(d,J＝6.0Hz,2H),7.73-7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.59-7.57(d,J＝6.0Hz,2H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ158.6,135.2,132.8,129.9,128.8 128.6,123.9；

實(shí)施例3

一種5-(4–(三氟甲基)苯基)-3-(對(duì)溴苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對(duì)三氟甲基芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-溴-N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.05mmol醋酸銅,1.0mmol K₂CO₃以及2.5mL DMSO，在100℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(對(duì)溴苯基)-1H-1,2,4-三唑，產(chǎn)率56.9％，熔點(diǎn)為247℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.79(s,1H),8.27(d,2H),8.07-8.05(d,J＝6.0Hz,2H),7.89(d,2H),7.60(d,2H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ158.3,134.1,132.8,132.8,130.3(q,J＝31.2Hz),1128.9,128.8,125.0(q,J＝270.0Hz),127.5,126.8,124.2；

實(shí)施例4

一種5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對(duì)甲基芐脒鹽酸鹽和0.6mmol N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.05mmol CuO,1.0mmol Na₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃下攪拌反應(yīng)18小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(4-(甲基)苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑，產(chǎn)率90％，熔點(diǎn)為187-188℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.38(s,1H),8.07-8.04(d,J＝9.0Hz,2H),7.96-7.94(d,J＝4.0Hz,2H),7.52-7.48(m,3H),7.33-7.31(d,J＝4.0Hz,2H),2.35(d,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ159.36,140.15,130.31,129.70,126.84,21.80；

實(shí)施例5

一種5-(對(duì)氯苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol芐脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-氯-N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.06mmol CuO,1.2mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃下攪拌反應(yīng)20小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對(duì)氯苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑，產(chǎn)率75％，熔點(diǎn)為230-231℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.60(s,1H),8.09-8.06(d,J＝9.0Hz,4H),7.59-7.50(m,5H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ158.83,134.95,130.68,129.80,128.58,126.93；

實(shí)施例6

一種5-(對(duì)溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol對(duì)溴芐脒鹽酸鹽和0.6mmol N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.05mmol CuO,1.0mmol磷酸鉀以及3mL DMSO，在120℃下攪拌反應(yīng)23小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對(duì)溴苯基)-3-(苯基)-1H-1,2,4-三唑，產(chǎn)率72％，熔點(diǎn)為230-231℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.59(s,1H),8.06-8.04(d,J＝6.0Hz,2H),8.01-7.98(m,2H),7.71(s,2H),7.52(s,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ157.86,132.81,132.74,130.72,129.81,128.85,128.81,126.93,123.61；

實(shí)施例7

一種5-(對(duì)溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol乙脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-溴-N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.1mmol CuO,1.0mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在120℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對(duì)溴苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑，產(chǎn)率58％，熔點(diǎn)為178-179℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ14.08-13.67(d,1H),7.89-7.73(m,2H),7.57-7.55(d,J＝6.0Hz,2H),2.23-2.24(d,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ160.82,154.59,132.46,132.08,131.69,130.46,128,48,122.74,12.49；

實(shí)施例8

一種5-(對(duì)甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑的合成，包括以下步驟：

A、取0.5mmol乙脒鹽酸鹽和0.6mmol 4-甲基-N-羥基苯羧酰亞胺于反應(yīng)管中，再往其加入0.08mmol CuO,1.25mmol K₂CO₃以及3mL DMSO，在110℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

B、將產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(溶劑體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得白色固體即5-(對(duì)甲基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑，產(chǎn)率70％，熔點(diǎn)為155-156℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ13.88-13.50(d,1H),7.80-7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.15(m,2H),2.31(d,3H),2.25(d,3H)；

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ161.73,154.16,132.46,138.84,130.38,130.00,129.79,126.46,21.75,12.48；

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾，都應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。