本發(fā)明涉及水凝膠領(lǐng)域，具體涉及一種可自成管狀或杯狀的高強度水凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)：

水凝膠是一種柔而濕的“水”材料，它是由親水性大分子鏈三維交聯(lián)形成的溶脹性網(wǎng)絡(luò)。水凝膠具有類似于人體組織的結(jié)構(gòu)和特性，其內(nèi)部自由水分子的自由擴散賦予了水凝膠很好的小分子交換特性及柔韌性。目前水凝膠的應(yīng)用已從藥物緩釋、隱形眼鏡、化妝品及食品等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擴展到軟骨、血管、肌肉及椎間盤等軟組織修復(fù)領(lǐng)域。但是，要實現(xiàn)水凝膠廣泛應(yīng)用于缺損或壞死人體組織的修復(fù)，目前仍存在很多問題，如強度低、生物相容性以及成型性差等。因此，如何制備出一種高強度、生物相容性好的水凝膠成為目前水凝膠研究領(lǐng)域的重要研究方向。

生物體內(nèi)的各種軟組織如軟骨、血管、肌肉及椎間盤等通常具有良好的機械性能，這主要歸結(jié)于生物體在分子級別上的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)構(gòu)建。而人工合成的大多數(shù)水凝膠由于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不均一或者缺乏有效的能量分散機制導(dǎo)致其機械性能較差。經(jīng)過科研工作者十多年的研究，眾多高強度水凝膠應(yīng)運而生。通過將物理交聯(lián)的天然大分子網(wǎng)絡(luò)（海藻酸-Ca²⁺（Nature, 2012, 489(7414), 133-136）、殼聚糖(Advanced Materials, 2016, 28(33), 7178-7184 )、瓊脂(Advanced Materials 2013, 25(30), 4171-4176) ）等引入到共價交聯(lián)的聚丙烯酰胺（PAAm）網(wǎng)絡(luò)中，可以得到一系列具有高強度、良好循環(huán)載荷特性的雙網(wǎng)絡(luò)(DN)水凝膠。但是這些水凝膠中均包含有無法降解且生物活性較差的PAAm組分。Truong等人提出以功能化改性的PEG和透明質(zhì)酸為原料（Journal of the American Chemical Society, 2015, 137(4), 1618-1622 ），制備得到一種同時兼具有良好生物相容性和高機械強度的水凝膠，但是化學(xué)改性過程極為繁瑣且復(fù)雜。最近張俐娜課題組提出了采用甲殼素(Advanced Materials, 2016. 235(6), 1985-1990 )和纖維素(Advanced Functional Materials, 2016. 138(5), 1385-1387 )為原料，運用一種簡單的制備方法，制備了一種多重交聯(lián)結(jié)構(gòu)的具有良好生物相容性的高強度水凝膠。綜上分析可知，構(gòu)建多重交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是有效分散外界載荷的有效手段。

良好的機械性能和生物相容性對于水凝膠的生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用來說至關(guān)重要，而制備出一種具有特殊結(jié)構(gòu)的水凝膠，如管狀水凝膠也引起了眾多科研工作者的研究興趣。中空的管狀結(jié)構(gòu)可以用作藥物、生長因子及營養(yǎng)物質(zhì)的輸送通道；此外，管狀水凝膠還可以用于替代缺損或者壞死的血管組織。然而目前空心結(jié)構(gòu)水凝膠的制備過程較為復(fù)雜，制備條件較為苛刻，此外空心管狀水凝膠制備過程中會涉及到復(fù)雜模具的制備，這些因素的存在均大大制約了其在組織工程領(lǐng)域的實際應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種可自成管狀或杯狀的高強度水凝膠及其制備方法，該方法采用兩種可再生的天然大分子殼聚糖和明膠為原料，通過簡單的兩步法制備出了一種的高強度水凝膠，通過控制離子交聯(lián)時間，這種水凝膠具有一種獨特的可自成管狀或杯狀結(jié)構(gòu)的特性。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)。

一種可自成管狀或杯狀特性的高強度水凝膠的制備方法，包括以下步驟：

1)熱可逆的殼聚糖/明膠水凝膠的制備

首先將殼聚糖和明膠分散在醋酸水溶液中，攪拌溶解，得到透明溶液；然后將此透明溶液密封在燒杯中，在烘箱中靜置以脫除溶液中的氣泡；接著將所得均一的溶液倒入圓柱形模具中凝膠化，得一種熱可逆的殼聚糖/明膠水凝膠；

2) 高強度水凝膠的制備

將步驟1）制備的熱可逆殼聚糖/明膠水凝膠浸泡在小分子交聯(lián)劑水溶液中，得高強度水凝膠。

優(yōu)選的，步驟1）所述透明溶液中殼聚糖和明膠的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-30%。

優(yōu)選的，步驟1）所述殼聚糖和明膠的質(zhì)量比為1:0.5-1:5。

優(yōu)選的，步驟1）所述醋酸水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2-4%。

優(yōu)選的，步驟1）所述攪拌溶解的溫度為20-60℃，時間為1-2h。

優(yōu)選的，步驟1）所述在烘箱中靜置的溫度為20-60℃，時間為1-3天。

優(yōu)選的，步驟1）所述凝膠化的溫度為-4-20℃，時間為2-5h。

優(yōu)選的，步驟2）所述小分子交聯(lián)劑為磷酸鈉、檸檬酸鈉、植酸鈉或草酸鈉。

優(yōu)選的，步驟2）所述浸泡的時間為10-600min。

優(yōu)選的，步驟2）所述小分子交聯(lián)劑水溶液的濃度為0.01mol/L-0.50mol/L。

由以上所述的制備方法制得的一種可自成管狀或杯狀特性的高強度水凝膠。

優(yōu)選的，該高強度水凝膠成管狀或杯狀水凝膠的方法如下：切除所得高強度水凝膠的一端或者兩端，并放在水中進行熱溶出處理，最終得到了一種管狀或杯狀水凝膠；所述熱溶出處理的溫度為20-40℃，時間為10min-60min。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點：

1）本發(fā)明所用原料均為可再生的純天然材料，其來源豐富，價格便宜。

2）本發(fā)明采用的制備方法簡單易行，其制備條件很溫和。

3）本發(fā)明制備得到的水凝膠不僅具有良好的力學(xué)性能，而且還具有良好的生物相容性。

4）本發(fā)明制備管狀水凝膠的方法簡單而又快捷，在成管過程中沒有用到任何磨具。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備的圓柱狀水凝膠的應(yīng)力-應(yīng)變曲線圖。

圖2為本發(fā)明實施例2制備的圓柱狀水凝膠的應(yīng)力-應(yīng)變曲線圖。

圖3為本發(fā)明實施例3制備的杯狀及管狀水凝膠的實例圖。

圖4為本發(fā)明實施例1制備的圓柱狀水凝膠的脂肪干細(xì)胞生物相容性實驗圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖和實例對本發(fā)明的具體實施進行舉例說明，但本發(fā)明的實施和保護不限于此。

實施例1

用于壓縮強度測試的高強度水凝膠的制備：

將6.67g殼聚糖和3.33g明膠粉末分散于100g的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%醋酸水溶液中，在20℃下攪拌1h得到均一的溶液，然后將此混合溶液密封在燒杯中，在20℃烘箱中靜置1天脫除溶液中的氣泡。接著將此溶液倒入圓柱形模具中，將其放在20℃環(huán)境中凝膠化2h，最終得到了均一熱可逆的殼聚糖/明膠水凝膠。將上述熱可逆水凝膠在0.01mol/L的植酸鈉水溶液中浸泡600min，最終得到了高強度水凝膠。圖1是采用這種配比所得水凝膠的壓縮強度曲線圖，從圖中可以看出這種水凝膠的壓縮形變量為75%，其壓縮強度為5.5MPa。以這種組分的水凝膠為基材，將脂肪干細(xì)胞種植在其表面，在培養(yǎng)24h后，由圖4可以看出脂肪干細(xì)胞密集的附著在這種水凝膠的表面，表明這種水凝膠具有很好的生物相容性。

實施例2

用于壓縮強度測試的高強度水凝膠的制備：

將5.33g殼聚糖和14.67g明膠粉末分散于100g的3%醋酸水溶液中，在40℃下攪拌1.5h得到均一的溶液，然后將此混合溶液密封在燒杯中，在40℃烘箱中靜置2天脫除溶液中的氣泡。接著將此溶液倒入圓柱形模具中，將其放在8℃環(huán)境中凝膠化3.5h，最終得到了均一熱可逆的殼聚糖/明膠水凝膠。將上述熱可逆水凝膠在0.255mol/L的植酸鈉水溶液中浸泡305min，最終得到了高強度水凝膠。圖2是通過改變配比所得到的水凝膠的壓縮曲線圖，其壓縮強度和壓縮形變量分別為0.46MPa和59%。

實施例3

杯狀或管狀水凝膠的制備：

將5g殼聚糖和25g明膠粉末分散于100g的4%醋酸水溶液中，在60℃下攪拌2h得到均一的溶液，然后將此混合溶液密封在燒杯中，在60℃烘箱中靜置3天脫除溶液中的氣泡。接著將此溶液倒入到圓柱形容器中，將其放在-4℃環(huán)境中凝膠化5h，最終得到了均一熱可逆的殼聚糖/明膠水凝膠。將上述熱可逆的殼聚糖/明膠水凝膠放入0.5mol/L的植酸鈉水溶液中浸泡10min，取出并切除一端或者兩端，然后將其放入40℃的去離子水中熱溶出處理60min，最終得到了杯狀或管狀水凝膠。圖3左側(cè)圖是采用以上方法得到的管徑為1cm，管壁為1mm的管狀水凝膠的實例圖。圖3右側(cè)是采用相同辦法，切除柱狀殼聚糖/明水凝膠的一端，經(jīng)過后續(xù)熱溶出處理得到的直徑為2cm，管壁為2mm的杯狀水凝膠的實例圖。