本發(fā)明屬于藥物化合物晶體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及艾代拉里斯的新晶型，包含所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型的制備方法和用途。

背景技術(shù)：

艾代拉里斯，又名艾代拉利司(Idelalisib)。艾代拉利司是由美國艾科斯公司(Icos Corporation)原研，吉利德科學(xué)(Gilead Sciences)開發(fā)的一種磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI 3-激酶)抑制劑。該藥于2014年7月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療3種B細胞血癌：和利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細胞白血病(CLL)、作為單藥治療復(fù)發(fā)性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和復(fù)發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)。

盡管現(xiàn)有技術(shù)中已對該藥物化合物的晶型進行研究，但無論是其晶型的各項特性，還是其制備方法均有待繼續(xù)改善。為此，需要繼續(xù)改善艾代拉利司的晶型，以獲得良好、安全且穩(wěn)定的藥效及物理性能，從而使該藥物獲得更廣泛的適用范圍。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明提供一種艾代拉里斯的晶型R，其使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜包括在2θ值為11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和27.0°±0.2°處的特征峰。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，所述晶型R使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜包括在2θ值為11.6°±0.2°、15.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°和27.0°±0.2°處的特征峰。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，所述晶型R使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜包括在2θ值為8.9°±0.2°、11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.7°±0.2°、17.6°±0.2°、19.3°±0.2°、20.3°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、25.8°±0.2°、27.0°±0.2°處的特征峰。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，所述晶型R使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射圖譜包括具有下列2θ角度和強度(I)的特征峰：

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述晶型R具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，或者具有基本上如圖2所示的X-射線粉末衍射圖譜，或者具有基本上如圖9所示的X-射線粉末衍射圖譜。

本發(fā)明還提供所述晶型R的制備方法，包括：

1)將艾代拉里斯溶于有機溶劑1，得到艾代拉利司的溶液；

2)在升高的溫度下，向步驟1)所得的溶液中加入有機溶劑2；

3)冷卻析晶。

根據(jù)本發(fā)明的制備方法，其中，

步驟1)中：

對于作為原料的艾代拉里斯的具體形態(tài)沒有特別限定，例如其可以為無定型形態(tài)(無定形態(tài))、單晶形態(tài)或多晶型物形態(tài)。

所述有機溶劑1可以選自烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、酯類溶劑、醇類溶劑中的一種或多種。

所述烴類溶劑可以選自例如石油醚、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、正庚烷、異辛烷等中的一種或多種。

所述鹵代烴類溶劑可以選自例如一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等中的一種或多種。

所述酯類溶劑可以選自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等中的一種或多種。

所述醇類溶劑可以選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇等中的一種或多種。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，如果合適，有機溶劑1也可以為上述溶劑的混合溶劑，例如鹵代烴類溶劑和醇類溶劑的混合物。當(dāng)有機溶劑1為兩種溶劑的混合溶劑時，所述兩種溶劑的體積比可以是約1:10～約10:1，例如約1:5～約5:1，如約1:4～約4:1、約1:3～約3:1、約1:2～約2:1或約1:1。

作為實例，可以使用二氯甲烷:無水乙醇＝4:1的混合溶劑作為有機溶劑1。

根據(jù)本發(fā)明，所述有機溶劑1優(yōu)選為無水溶劑。

有機溶劑1的總體積與艾代拉里斯原料的質(zhì)量之比(ml:g)可以為約1:1～約1:3，例如約1:1.1～約1:1.5，具體實例可以是約1:1.2～約1:1.3，如約1:1.25。

根據(jù)本發(fā)明的制備方法，還可包括在步驟1)中通過攪拌(如機械攪拌或磁力攪拌)得到艾代拉利司的溶液；

進一步地，還可包括將所得的艾代拉利司溶液加熱，例如加熱至約35℃～回流溫度，如約40℃或約45℃。

步驟2)中：

有機溶劑2可以選自腈類溶劑，例如選自乙腈、丙腈、丁腈、異戊腈、苯甲腈中的一種或多種。

根據(jù)本發(fā)明，所述有機溶劑2優(yōu)選為無水溶劑。

有機溶劑2的總體積與艾代拉里斯原料的質(zhì)量之比(ml:g)可以為約1:1～約1:20，例如約1:5～約1:15，具體實例可以是約1:10。

所述“升高的溫度”是指，向步驟1)所得的溶液中加入有機溶劑2的溫度比步驟1)所得的艾代拉利司溶液的溫度高。例如，所述“升高的溫度”可以比步驟1)所得的艾代拉利司溶液的溫度高至少3℃，例如5～25℃，如10～15℃。作為實例，當(dāng)步驟1)中將所得的艾代拉利司溶液加熱至40℃時，可在50～60℃，如55℃下，向步驟1)所得的溶液中加入有機溶劑2。

根據(jù)本發(fā)明，可在攪拌下向步驟1)所得的溶液中加入有機溶劑2。具體地，可通過例如滴加或傾入等方式加入有機溶劑2。

優(yōu)選地，在有機溶劑2加入完畢后，繼續(xù)攪拌至少10分鐘，例如15～90分鐘。作為實例，可以繼續(xù)攪拌20～30分鐘。

步驟3)中：

所述冷卻優(yōu)選為快速降溫冷卻。例如，即冷卻至不高于10℃，如-5～5℃，具體可以是0℃。

根據(jù)本發(fā)明的制備方法，優(yōu)選地，在步驟3)冷卻析晶后，繼續(xù)攪拌，過濾，干燥，得到本發(fā)明所述的晶型R。

繼續(xù)攪拌的時間可以是10分鐘以上，如30～60分鐘，也可以超過60分鐘。

所述干燥可以在干燥箱中，例如鼓風(fēng)干燥箱中進行。

根據(jù)本發(fā)明，所述干燥可以通過在50～60℃，如55℃的干燥箱中進行。干燥時間可以是例如1～12小時，如6～10小時，具體可以是8小時。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含所述晶型R和藥學(xué)上可接受的輔料。其中，所述晶型R可作為活性成分，以治療和/或預(yù)防有效量存在于所述藥物組合物中。

對人類患者而言，晶型R的劑量可以為約0.001mg/kg體重-約100mg/kg體重的水平。通常，根據(jù)具體的適應(yīng)癥、給藥途徑等，活性劑的單位劑量為約0.01mg-約10,000mg，優(yōu)選約0.1mg-約1,000mg。根據(jù)給藥途徑，可按照體重、身體表面積或器官大小計算出合適的劑量。考慮改善藥物作用的多種因素，例如活性劑的具體活性、疾病狀態(tài)的特性和嚴(yán)重性、患者的反應(yīng)、患者的年齡、身體狀況、體重、性別和飲食，任何感染的嚴(yán)重程度等，臨床醫(yī)師根據(jù)良好的醫(yī)學(xué)實踐應(yīng)能確定最終的劑量方案?？煽紤]到的其它因素包括給藥的時間和次數(shù)、藥物的聯(lián)用、反應(yīng)敏感性以及療法的耐受性/反應(yīng)。尤其是按照所公開的劑量信息和試驗、以及在人臨床試驗中所觀察到的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進一步精確確定適于采用本文提及的任何制劑的治療的劑量。

依給藥途徑和所需劑量而定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定最佳的藥物制劑。這樣的制劑可以影響所施用的活性劑的物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。這些藥物組合物可根據(jù)受治療的病癥進行配制，并采用全身或局部給藥。

例如，所述藥物組合物可以為口服劑型，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿劑、干混懸劑、混懸劑、散劑、緩釋制劑或控釋制劑等。其中優(yōu)選片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑以及緩釋制劑或控釋制劑等固體口服制劑，其中更優(yōu)選片劑和膠囊劑。

作為選擇，所述藥物組合物也可以經(jīng)靜脈注射給藥、透皮給藥、直腸給藥等。

采用本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的輔料可配制所述藥物組合物。例如，通過將活性化合物與固體賦形劑結(jié)合，任選將得到的混合物研磨，在加入合適的添加劑(如果需要)后，加工所得顆?；旌衔铮玫狡瑒┗蛘咛清V劑的核芯部分，這樣可以得到用于口服的藥物刺劑?？诜苿┛墒褂妙愃朴谖改c外用途所描述的類型的液體載體，例如緩沖水溶液、懸浮液等。

作為選擇，所述藥物組合物也可以經(jīng)靜脈注射給藥、透皮給藥、直腸給藥等。

根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物可包含一種或多種選自下列的藥學(xué)上可接受的輔料：

a)稀釋劑，例如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；

b)粘合劑，例如硅酸鋁鎂，得自玉米、小麥、大米、馬鈴薯等的淀粉；

c)纖維素物質(zhì)，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、樹膠例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，以及蛋白例如明膠和膠原；

d)崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉或泡騰組合物；

e)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鎂或鈣鹽以及聚乙二醇；

f)矯味劑和甜味劑；

g)著色劑或顏料，例如其用來表明產(chǎn)物或表征活性化合物的量(劑量)；和

h)填充劑，包括預(yù)膠化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷堿氫鈣、碳堿鈣、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、葡萄糖等，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇。

i)崩解劑，包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選為交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素。

j)粘合劑，包括微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、阿拉伯膠、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻堿鹽、水、各種濃度的乙醇溶液，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、淀粉漿。

k)潤滑劑，包括硬脂堿鎂、硬脂堿、硬脂堿鈣、硬脂堿富馬堿鈉、硬脂堿富馬堿鉀、棕櫚堿、微分硅膠、硬脂酰胺、滑石粉、固體聚乙二醇、三乙堿甘油酯等。它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選硬脂堿鎂、硬脂堿、滑石粉、微分硅膠、三乙堿甘油酯。

l)其它成分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、膨脹劑、乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和緩沖劑。

如果需要，還可以向上述組合物或制劑中添加其他輔料，如甜味劑(如阿司帕坦、甜菊素等)、著色劑(如檸檬黃、氧化鐵等各種藥用或食用色素)、表面活性劑(如吐溫80、十二烷基硫堿鈉等)、包衣材料(如歐巴代，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯堿樹脂共聚物等)。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種上述藥物組合物的制備方法，該制備方法包括：將所述艾代拉利司晶型R與一種或多種藥用輔料混合或接觸。

本發(fā)明還提供所述艾代拉利司晶型R及其藥物組合物用于治療疾病的方法。在一個方面中，本文中所述的晶型R或其組合物可以在抑制血液系統(tǒng)來源的癌細胞(如癌細胞)的生長或增殖的方法中使用。在一些實施方案中，癌細胞是淋巴來源的，在特定的實施方案中，癌細胞涉及或源自B淋巴細胞或B淋巴細胞祖先。順從使用本申請中公開的方法治療的癌癥包括，但不限于，淋巴瘤(例如，惡性淋巴和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織的腫瘤，如Burkitt’s淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞性淋巴瘤)；多發(fā)性骨髓瘤；白血病(例如，淋巴細胞性白血病、慢性骨髓(骨髓性)白血病)。血液系統(tǒng)來源或其他來源的表達p100δ的其他癌細胞也可以通過給藥本文中所述的晶型R或其組合物來治療。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案中，癌癥是白血病或淋巴瘤。作為實例，癌癥可以是急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性白血病(SLL)、骨髓增生異常綜合癥(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、難治的iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、Waldestrom’s巨球蛋白血癥(WM)、T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤和彌散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一個實施方案中，癌癥是T-細胞急性成淋巴細胞性白血病(T-ALL)或B-細胞急性成淋巴細胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括惰性B-細胞疾病，包括，例如，濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血癥和邊緣區(qū)淋巴瘤，以及侵略性淋巴瘤，包括，例如，Burkitt淋巴瘤、彌散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。在一個實施方案中，癌癥是惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。

在另一個方面中，本文中所述的晶型R或其組合物可以用于治療癌癥患者的方法中。在一些實施方案中，癌癥是血液系統(tǒng)惡性疾病。在特定的實施方案中，血液系統(tǒng)惡性疾病是白血病(例如，慢性淋巴細胞性白血病)或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)。

經(jīng)實驗證明，本發(fā)明提供的艾代拉利司晶型R及其制備方法具有如下優(yōu)勢：

(1)本發(fā)明晶型具有優(yōu)異的溶出速率；

(2)本發(fā)明晶型的制備方法簡便，晶型易于控制，生產(chǎn)效率明顯提高，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)；

(3)本發(fā)明晶型具有改善的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定性和制劑適應(yīng)性；

(4)本發(fā)明晶型具有良好的藥效和安全性，以及優(yōu)于原研晶型的藥代動力學(xué)特征。

附圖說明

圖1為實施例1制備的艾代拉利司晶型R的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

圖2為實施例2制備的艾代拉利司晶型R的X-射線粉末衍射圖譜。

圖3為實施例1制備的艾代拉利司晶型R的DSC圖譜。

圖4為實施例1制備的艾代拉利司晶型R的TGA圖譜。

圖5為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在5天時的影響因素及包材相容性考察結(jié)果的XRPD圖譜，其中各譜圖自下而上分別依次對應(yīng)下列條件：

160218-60攝氏度-5天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-60攝氏度-包材(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-濕度92.5％-5天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-光照-5天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-光照-包材(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-光照-避光(密封，原料藥用兩層袋包裝，其中內(nèi)袋為：藥用低密度聚乙烯袋，外袋為：鋁箔袋)

160218-濕度92.5％-包材-5天(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)。

圖6為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在10天時的影響因素及包材相容性考察結(jié)果的XRPD圖譜，其中各譜圖自下而上分別依次對應(yīng)下列條件：

160218-包材-60攝氏度-10天(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-60攝氏度-10天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-濕度92.5％-10天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-濕度92.5％-10天-制劑樣品(制劑是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-包材-濕度92.5％-10天(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-包材-光照-10天(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-光照-10天-制劑樣品(制劑是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-避光-10天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-光照-10天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)。

圖7為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在30天時的影響因素及包材相容性考察結(jié)果的XRPD圖譜，其中各譜圖自下而上分別依次對應(yīng)下列條件：

160218-30天-60攝氏度(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-60攝氏度-包材(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-濕度92.5％(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-濕度92.5％-包材(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-光照(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-30天-光照-包材(原料藥是裸露的，敞口放置，與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

160218-避光-30天(原料藥是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)。

圖8為實施例1制備的艾代拉利司晶型R的制劑高溫考察結(jié)果的XRPD圖譜，其中各譜圖自下而上分別依次對應(yīng)下列條件：

制劑批號160311-0天(制劑是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

制劑批號160311-60攝氏度-5天(制劑是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)

制劑批號160311-60攝氏度-10天(制劑是裸露的，敞口放置，未與藥用低密度聚乙烯直接接觸)。

圖9為實施例3制備的艾代拉利司晶型R的X-射線粉末衍射圖譜。

圖10為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在pH6.8+0.2％SDS條件下的溶出曲線，其中RLD為參比制劑(Reference Listed Drug)。

圖11為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在pH2.0條件下的溶出曲線，其中RLD為參比制劑。

圖12為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在pH4.5+0.2％SDS條件下的溶出曲線，其中RLD為參比制劑。

具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述發(fā)明內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應(yīng)理解為本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容僅限于以下實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所做出的發(fā)明均屬于本發(fā)明的范圍。

儀器和方法

以下實施例中的含量和有關(guān)物質(zhì)是用HPLC法測定。

以下實施例中X-射線粉末衍射是由荷蘭帕納科X-射線粉末衍射儀測定的，測試條件為以θ-θ構(gòu)型、掃描范圍為1°-40°，步長為0.0130°，連續(xù)掃描。測試光源為銅靶Kα(Cu-Kα)輻射(波長為)，PIXcel探測器；電壓和電流分別為40kV和40mA。制樣方法為：在環(huán)境條件下用藥匙取樣本約10毫克置于玻璃載樣片的凹槽中，用載玻片適當(dāng)碾壓，使樣品均勻分布在載樣片凹槽中，再用載玻片將樣品表面刮平。測試期間樣品在其自身平面內(nèi)不旋轉(zhuǎn)。用以上描述參數(shù)進行XRPD測試。

以下實施例中的差示掃描量熱(DSC)分析是在40℃至200℃的溫度范圍內(nèi)進行的，升溫速率10℃/分，經(jīng)NETZSCH DSC 214型差示掃描量熱儀測定的。

以下實施例中熔點是在起始溫度為200℃，升溫速率為2.0℃/min，經(jīng)熔點儀WRS-3測試。

除非另有說明，如下實施例中的原料、底物或試劑均為市售商品(例如，所用無水乙醇為市售的分析純無水乙醇)，但如果合適，它們也可通過本領(lǐng)域已知的方法制備獲得。

實施例1：艾代拉利司晶型R的制備

在3L玻璃瓶中，加入艾代拉利司無定形態(tài)固體200g，加入二氯甲烷200ml、無水乙醇50ml，機械攪拌，加熱到40℃回流。開始回流后，滴加乙腈1.6L，同時繼續(xù)升溫到55℃。5分鐘滴加完畢，繼續(xù)攪拌30分鐘?？焖俳禍乩鋮s到5℃。有大量產(chǎn)品析出，繼續(xù)攪拌1小時，過濾得產(chǎn)品，過濾，固體在55℃鼓風(fēng)干燥箱中烘料8小時，得到艾代拉利司晶型R 190g，其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

實施例2：艾代拉利司晶型R的制備

在3L玻璃瓶中，加入艾代拉利司無定形態(tài)固體200g，加入二氯甲烷200ml、無水乙醇50ml，磁力攪拌，加熱到40℃。滴加乙腈2L，同時繼續(xù)升溫到55℃。5分鐘滴加完畢，繼續(xù)攪拌30分鐘?？焖俳禍乩鋮s到0℃。有大量產(chǎn)品析出，繼續(xù)攪拌1小時，過濾得產(chǎn)品，過濾，固體在55℃鼓風(fēng)干燥箱中烘料8小時，得到艾代拉利司晶型R 183g，其X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。

實施例3：艾代拉利司晶型R的制備

在5L玻璃瓶中，加入艾代拉利司無定形態(tài)固體500g，加入二氯甲烷500ml、無水乙醇75ml，機械攪拌，冷卻到0℃,滴加乙腈4L，10分鐘滴加完畢，繼續(xù)在0℃攪拌30分鐘。過濾得產(chǎn)品，固體在55℃鼓風(fēng)干燥箱中烘料8小時，得到艾代拉利司晶型R 462g，其X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。

實施例4：艾代拉利司晶型R影響因素及包材相容性考察結(jié)果

本實施例中考察實施例1制備的艾代拉利司晶型R的影響因素及包材相容性。

在0天、5天、10天、30天，光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用兩層密封包裝，其中內(nèi)袋用藥用低密度聚乙烯袋包裝，外袋用鋁箔袋包裝)、高溫(60℃)、高濕(RH 92.5％)條件下，分別檢測晶型R的苯胺含量、晶型R含量、有關(guān)物質(zhì)含量、異構(gòu)體含量、干燥失重、熔點、XRPD圖譜，相關(guān)測試方法和結(jié)果如下：

1)苯胺含量測試

照高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸銨緩沖液為水相，以甲醇為有機相，F(xiàn)IR檢測器，梯度洗脫。

根據(jù)樣品影響因素及包材相容性檢測結(jié)果，在30天內(nèi)，艾代拉利司晶型R在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、避光(原料藥用兩層密封包裝，其中內(nèi)袋用藥用低密度聚乙烯袋包裝，外袋用鋁箔袋包裝)條件下，苯胺含量無變化，均未檢出；在光照條件下，苯胺含量有少量增長，但仍未超過5ppm限度。同時將光照結(jié)果與避光結(jié)果進行對比，采用鋁箔袋避光可以完全避免苯胺增長。

2)晶型R含量測試

根據(jù)高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸氫二鈉緩沖液為水相，以乙腈為有機相，UV檢測器，梯度洗脫。

根據(jù)樣品影響因素及包材相容性檢測結(jié)果，在30天內(nèi)，艾代拉利司晶型R在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用兩層密封包裝，其中內(nèi)袋用藥用低密度聚乙烯袋包裝，外袋用鋁箔袋包裝)條件下，含量無顯著變化，均在98.5％～102.0％之間。

3)有關(guān)物質(zhì)含量測試

根據(jù)高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)試驗，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸氫二鈉緩沖液為水相，以乙腈為有機相，UV檢測器，梯度洗脫。

根據(jù)樣品影響因素及包材相容性檢測結(jié)果，在30天內(nèi)，艾代拉利司晶型R在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用兩層密封包裝，其中內(nèi)袋用藥用低密度聚乙烯袋包裝，外袋用鋁箔袋包裝)條件下，有關(guān)物質(zhì)中各雜質(zhì)含量、總雜含量均無顯著變化，各雜質(zhì)含量均在1％自身對照溶液峰面積的0.1倍以下，總雜含量均在1％自身對照溶液峰面積的1.0倍以下。

4)異構(gòu)體含量測試

根據(jù)高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)試驗，采用手性色譜柱，以正己烷-乙醇-甲醇-二乙胺為流動相，等度洗脫。

根據(jù)樣品影響因素及包材相容性檢測結(jié)果，在30天內(nèi)，艾代拉利司晶型R在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用兩層密封包裝，其中內(nèi)袋用藥用低密度聚乙烯袋包裝，外袋用鋁箔袋包裝)條件下，異構(gòu)體含量無變化，均未檢出。

5)熔點測試

根據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0612熔點測定法測定。升溫程序為：起始溫度為200℃，升溫速率為2.0℃/min。

根據(jù)樣品影響因素及包材相容性檢測結(jié)果，在30天內(nèi)，艾代拉利司晶型R在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用兩層密封包裝，其中內(nèi)袋用藥用低密度聚乙烯袋包裝，外袋用鋁箔袋包裝)條件下，熔點無顯著變化，均在248℃～253℃之間。

6)干燥失重測試

根據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0813熔點測定法測定。

根據(jù)樣品影響因素及包材相容性檢測結(jié)果，在30天內(nèi)，艾代拉利司晶型R在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)、光照(光照強度4500lux±500lux)、避光(原料藥用兩層密封包裝，其中內(nèi)袋用藥用低密度聚乙烯袋包裝，外袋用鋁箔袋包裝)條件下，干燥失重結(jié)果均在0.5％限度下。

7)XRPD圖譜

測試結(jié)果見圖5-9。

實施例5：艾代拉利司晶型R的溶出曲線測試

分別在pH6.8+0.2％SDS、pH2.0和pH4.5+0.2％SDS的條件下，對實施例1制備的艾代拉利司晶型R及參比制劑進行溶出曲線實驗，所得結(jié)果分別示于圖10、11、12中。

圖11為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在pH6.8+0.2％SDS條件下的溶出曲線，其中RLD為參比制劑(Reference Listed Drug)。

圖11為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在pH2.0條件下的溶出曲線，其中RLD為參比制劑。

圖12為實施例1制備的艾代拉利司晶型R在pH4.5+0.2％SDS條件下的溶出曲線，其中RLD為參比制劑。

由以上實驗結(jié)果可知，本發(fā)明晶型R的溶出速率顯著高于現(xiàn)有技術(shù)晶型，為此可適用于更廣泛的患者或病癥。另外，申請人還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明晶型的制備方法簡便，晶型易于控制，生產(chǎn)效率明顯提高，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。并且，經(jīng)實驗驗證，本發(fā)明晶型具有改善的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定性和制劑適應(yīng)性，良好的藥效和安全性，以及優(yōu)于原研晶型的藥代動力學(xué)特征。

此外，對實施例2和3制備的晶型R進行同樣實驗，所得實驗結(jié)果無明顯差異。

以上僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容對上述實例及具體實施方式進行改變或變型，以達到本發(fā)明的目的。這樣的改變和變型均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。