一種長(zhǎng)春西汀與磷酸形成的鹽的晶型及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)春西汀和磷酸形成的鹽晶及其制備方法，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉 及長(zhǎng)春西汀和磷酸形成鹽的新晶型及其制備方法，屬于藥物晶型發(fā)現(xiàn)與制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 長(zhǎng)春西汀首先由由匈牙利GedeonRichter公司研發(fā)并于1978年上市。其藥理 作用包括：增加腦血流；促進(jìn)腦部葡萄糖和氧的攝取和利用，增加ATP，減少缺血缺氧時(shí)乳 酸的生成；防止腦細(xì)胞興奮中毒性死亡（興奮性氨基酸導(dǎo)致的過(guò)度的受體興奮）；減輕腦缺 氧損害，保護(hù)神經(jīng)元；增強(qiáng)多巴胺能、5羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)的功能；防止腦、 肝臟、肌肉組織和其它部位的缺血性損害；清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化；增強(qiáng)長(zhǎng)期和短期記 憶；提高警醒程度；減輕衰老性腦功能障礙；清除動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；增加心輸出量和至各 器官的營(yíng)養(yǎng)血流；促進(jìn)血管舒張，改善血液循環(huán)，但對(duì)外周血流影響極??；改善血液中脂蛋 白構(gòu)成；提尚紅細(xì)胞的變形能力。
[0003] 長(zhǎng)春西汀常用于腦動(dòng)脈硬化癥、腦缺血性和出血性中風(fēng)后遺癥、短暫性腦缺血發(fā) 作等腦循環(huán)障礙性疾病，用于治療循環(huán)障礙所誘發(fā)的癥狀，如失語(yǔ)癥、運(yùn)用不能、記憶力差、 認(rèn)知功能障礙、眩暈和其他腦前庭問(wèn)題及頭痛等。另外，長(zhǎng)春西汀也用于治療多種原因?qū)е?的急慢性眼科疾病，治療感覺(jué)神經(jīng)性聽力損傷。
[0004]目前為止很少有關(guān)于長(zhǎng)春西汀的鹽的晶型的相關(guān)報(bào)道，有鑒于此，本發(fā)明需要解 決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明在于提供一種長(zhǎng)春西汀新的鹽型及制備方 法，具有良好的溶解度與穩(wěn)定性，新的鹽型開發(fā)，使其新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 1:本發(fā)明目的是涉及一種長(zhǎng)春西汀與磷酸的新鹽型并提供了它的制備方法，制備 方法簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。
[0006] 2:本發(fā)明的技術(shù)特征在于該藥物鹽晶的晶體學(xué)特征在于：晶系屬于單斜晶系， a=18.248(4)A，b=6. 4100(13)A，c=21.004(4)A，a=90〇'e=108.93(3)。，y=90。;熱失重 譜圖特征：在210°C開始熔化，熔點(diǎn)253°C。X-射線粉末衍射光譜特征：8. 9A，9. 76A， 11.26A,12. 42A,13. 96A,14.UA,15.88A,16. 34A, 17. 47A,20. 12A, 21. 04A, 21. 34A,21. 82A,22. 26A處有衍射峰；紅外特征（KBr壓片，cmS3434, 2967, 2937, 2867, 2383, 2364, 2335, 1727, 1637, 1618, 1457, 1436, 1293, 1263, 1085, 954, 754, 534, 472) 〇
[0007] 3:本發(fā)明還涉及長(zhǎng)春西汀與磷酸的新鹽型的制備方法，包括下列步驟： (a) 準(zhǔn)確稱取一定量的長(zhǎng)春西汀以一定量無(wú)水甲醇在室溫下攪拌一段時(shí)間并加入原 甲酸三甲酯（或者其他干燥劑)，加入一個(gè)當(dāng)量的磷酸，直至溶液澄清，攪拌約10分鐘后，放 置到干燥的環(huán)境中，待溶液慢慢揮發(fā)，固體會(huì)緩慢析出； (b) 過(guò)濾除去多余溶劑，所得固體經(jīng)甲醇洗滌后置于35°C下真空干燥過(guò)夜，即得目標(biāo) 鹽型； (C)溶劑在揮發(fā)的過(guò)程中，需要保持相對(duì)干燥的環(huán)境，或者溶劑內(nèi)部添加了相應(yīng)的干 燥劑。
[0008] 4:本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明發(fā)現(xiàn)并制備了長(zhǎng)春西汀與磷酸的新鹽型，，具有良 好的溶解度與穩(wěn)定性，為其新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
[0009]
【附圖說(shuō)明】：圖1:長(zhǎng)春西汀與磷酸成鹽的單晶衍射圖 圖2:長(zhǎng)春西汀和磷酸鹽晶的DSC和TG示意圖 圖3 :長(zhǎng)春西汀和磷酸鹽晶的粉末衍射示意圖 圖4 :長(zhǎng)春西汀和磷酸鹽晶的紅外示意圖 以下通過(guò)實(shí)施例形式再對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明 上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技 術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0010] 實(shí)施例1 室溫下，將長(zhǎng)春西?。?50mg, lmmol)加入到100ml三角燒瓶中，加入80ml甲醇和水的 混合溶劑（4 :1)，用磁子攪拌1小時(shí)后，溶液澄清，滴加lmmol的磷酸，攪拌20分鐘后，緩慢 揮發(fā)，未出現(xiàn)固體。
[0011] 實(shí)施例2 室溫下，將長(zhǎng)春西?。?50mg, lmmol)加入到100ml三角燒瓶中，加入80ml進(jìn)口甲醇， 用磁子攪拌1小時(shí)后，溶液澄清，滴加lmmol的磷酸，攪拌20分鐘后，放置到干燥器中揮發(fā)， 得到固體即新鹽型 實(shí)施例3 室溫下，將長(zhǎng)春西汀（350mg, lmmol)加入到100ml三角燒瓶中，加入80ml甲醇，并加 入原甲酸三甲酯，用磁子攪拌1小時(shí)后，溶液澄清，滴加1_〇1的磷酸，放置到一般環(huán)境中， (非干燥環(huán)境）攪拌20分鐘后，緩慢揮發(fā)，得到固體，即新的鹽型。
[0012] 實(shí)施例4 在長(zhǎng)期六個(gè)月穩(wěn)定性放樣期間，該新鹽型的穩(wěn)定性好，未出現(xiàn)新增雜質(zhì)，同時(shí)還有能進(jìn) 一步提高原料的純度，溶解性也大幅提高。以下提供新鹽晶與普通原料藥的對(duì)比實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
[0013] 穩(wěn)定性：通過(guò)HPLC檢測(cè)新增雜質(zhì)。
[0014] 溶解度：通過(guò)長(zhǎng)春西汀標(biāo)準(zhǔn)品，測(cè)定長(zhǎng)春西汀原料藥和鹽晶的溶解度(按長(zhǎng)春西汀 計(jì)算)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種長(zhǎng)春西汀與磷酸的新鹽型，其特征在于：該藥物共晶是以長(zhǎng)春西汀作為藥物活 性成分，以磷酸為反應(yīng)物，在混合溶劑中形成鹽，其空間群為單斜晶系，長(zhǎng)春西汀和磷酸分 子按1:1的比例成鹽，通過(guò)成鹽時(shí)形成的氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成長(zhǎng)春西汀與磷酸鹽的基本單 元；同時(shí)，磷酸分子之間通過(guò)羥基形成氫鍵進(jìn)行組合，其晶體學(xué)特征在于：晶系屬于單斜晶 系，a=18. 248(4) A，b=6. 4100 (13) A，c=21. 004(4) A，a =90 0=108. 93(3)。，y =90。。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與磷酸成鹽，其特征在于其熱失重譜圖在210°C開 始熔化，熔點(diǎn)253°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與磷酸成鹽，其特征在于X-射線粉末衍射光譜 用晶面距 d 值表示在 8.9A，9.76A，11.26A，12.42A, 13.96A, 14.74A, 15.88A, 16. 34A, 17. 47 A, 20. 12A, 21. 04 A, 21. 34 A, 21. 82 A, 22. 26A 處有衍射峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與磷酸成鹽，其特征在于紅外譜圖的出峰位置，KBr 壓片：3434 cm \ 2967 cm \ 2937 cm \ 2867 cm \ 2383 cm \ 2364 cm \ 2335 cm \ 1727 cm1, 1637 cm1, 1618 cm1, 1457 cm1, 1436 cm1, 1293 cm1, 1263 cm1, 1085 cm1，954 cm1，754 cm1，534 cm1，472 cm1。5. 權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀與磷酸新鹽型的制備方法，其特征在于包括下列步驟： (a) 準(zhǔn)確稱取一定量的長(zhǎng)春西汀以一定量無(wú)水甲醇在室溫下攪拌一段時(shí)間并加入原 甲酸三甲酯或者其他干燥劑，加入一個(gè)當(dāng)量的磷酸，直至溶液澄清，攪拌約10分鐘后，放置 到干燥的環(huán)境中，待溶液慢慢揮發(fā)，固體會(huì)緩慢析出； (b) 過(guò)濾除去多余溶劑，所得固體經(jīng)甲醇洗滌后置于35°C下真空干燥過(guò)夜，即得目標(biāo) 鹽型。
【專利摘要】一種長(zhǎng)春西汀與磷酸形成的鹽的晶型及制備方法，屬于藥物鹽的晶型發(fā)現(xiàn)與制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明制備的長(zhǎng)春西汀與磷酸形成的鹽，經(jīng)熱失重（TGA）、X-射線粉末衍射（P-XRD）、X-射線單晶衍射（S-XRD）差示掃描量熱（DSC）以及紅外光譜（IR）等分析方法檢測(cè)為長(zhǎng)春西汀與磷酸形成的鹽。由于長(zhǎng)春西汀是一種難溶性藥物(溶解度≈？5μg/mL？and？pKa=7.31)，長(zhǎng)春西汀與磷酸形成的鹽的制備，經(jīng)過(guò)測(cè)試具有良好的溶解度與穩(wěn)定性，新的鹽型開發(fā)，使其新劑型的開發(fā)與應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
【IPC分類】C07D461/00
【公開號(hào)】CN105153147
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510470026
【發(fā)明人】馬玉恒
【申請(qǐng)人】江蘇正大清江制藥有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年8月4日