本發(fā)明涉及一種高效氫溴酸沃替西汀制備方法，屬于化學藥物合成技術(shù)領域。
發(fā)明背景
沃替西汀(Vortioxetine)2013年9月由美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，由丹麥靈北制藥與日本武田藥品公司共同研制的一種新型抗抑郁藥物。作為一種具有全新結(jié)構(gòu)的苯基哌嗪類精神藥物的沃替西汀，可謂是一種新穎的多作用機制抗抑郁藥。據(jù)有關(guān)研究報道稱，該藥不僅可選擇性抑制五羥色胺(5-HT)再攝取，與此同時，還具有5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部分激動劑及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受體拮抗劑的作用。多樣性使其在幾個系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)五羥色胺，推測也可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統(tǒng)。沃替西汀是第一個具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物，相比于傳統(tǒng)的三環(huán)類精神藥物具有效果顯著，耐受性好，良好的安全曲線等優(yōu)點。
氫溴酸沃替西汀化學名為：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽，上市藥用晶型為β晶型，其化學結(jié)構(gòu)式為：
目前，報道氫溴酸沃替西汀合成方法的文獻不多，并且氫溴酸沃替西汀的精制方法報道也不多。這些工藝得到的氫溴酸沃替西汀產(chǎn)品存在無機鹽、重金屬、重結(jié)晶溶劑殘留等諸多問題，不能滿足高質(zhì)量的藥用品所需要的純度。
專利CN102617513A報道合成氫溴酸沃替西汀方法為：
該工藝中第一步和第二步都采用了甲苯作溶劑；第三步用氫溴酸-甲醇混合溶劑脫除Boc保護基，減壓蒸餾除去溶劑，得到氫溴酸沃替西汀粗品，粗品再用甲苯和水進一步精制。由于甲苯為二類溶劑，該路線三次用到甲苯溶劑，極易造成終產(chǎn)品甲苯溶劑殘留超標。
丹麥靈北制藥隨后在專利CN1561340B中公開了氫溴酸沃替西汀的精制方法：
氫溴酸沃替西汀粗品首先用異丙醇、水重混合溶劑重結(jié)晶，得到氫溴酸沃替西汀的異丙醇溶劑合物，然后經(jīng)甲苯、水共沸蒸餾，轉(zhuǎn)晶得到β型氫溴酸沃替西汀。該方法經(jīng)異丙醇重結(jié)晶雖然可以提高產(chǎn)品純度，但是生成氫溴酸沃替西汀的異丙醇溶劑合物，需要用甲苯轉(zhuǎn)晶，極易造成終產(chǎn)品甲苯溶劑殘留超標。
針對上述質(zhì)量問題，我們對氫溴酸沃替西汀粗品的精制進行了改進：粗品先后經(jīng)理甲基叔丁 醚-醇混合溶劑打漿、兩次水打漿，隨后用正丁醇、異戊醇與水的混合溶劑重結(jié)晶，水共沸蒸餾轉(zhuǎn)晶操作，得到無機鹽殘留、甲苯溶解殘留、鈀金屬殘留都得到解決且晶型正確的合格原料藥。但是上述改進后，合成及后繼精制比較繁瑣，總收率較低約50-60％(以叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯計算總收率)。
因此在保證氫溴酸沃替西汀產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，進一步提高氫溴酸沃替西汀的生產(chǎn)效率，具有較高的技術(shù)含量和市場價值。
發(fā)明目的
本發(fā)明的目的是提供一種高效、簡潔的氫溴酸沃替西汀的制備方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明以前體叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯為底物，采用異丙醇作溶劑，脫除N-Boc保護基、重結(jié)晶合并為一步操作，直接得到有關(guān)物質(zhì)合格的氫溴酸沃替西汀異丙醇溶劑合物。氫溴酸沃替西汀異丙醇溶劑合物再經(jīng)一次水共沸蒸餾轉(zhuǎn)晶得到熾灼殘渣合格、金屬鈀殘留合格、溶劑殘留合格，晶型為β型的氫溴酸沃替西汀，合成加精制總收率提高到了74-79％(以叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯計算)本發(fā)明方法由于大大簡化了精制操作，在解決了甲苯溶劑殘留、無機鹽殘留等問題的同時，極大地提高了合成總收率，得到的β型氫溴酸沃替西汀符合藥用所需要的化學純度和晶型純度，也適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的高效氫溴酸沃替西汀精制轉(zhuǎn)晶方法，包括以下步驟：
1)將前體叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯、活性炭加入到混合溶劑I中，加熱40～85℃，TLC監(jiān)測至原料點消失，趁熱過濾，濾液自然降至室溫15～25℃攪拌析晶，過濾，收集濾餅；
2)濾餅懸浮在水中，常壓蒸餾出約三分之一體積的溶劑后，自然冷卻至室溫，攪拌析晶，過濾，收集濾餅，濾餅經(jīng)真空干燥，得到β晶型氫溴酸沃替西汀。。
實施例
下述實施例用于進一步闡述權(quán)利要求的實施方式，不限制本發(fā)明。
實施例1
在100g叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯，活性炭(10克)中加入600mL混合溶劑I V異丙醇∶40％氫溴酸＝10∶1(V∶V)，加熱在50℃下反應1.5小時，趁熱過濾；濾餅用預冷的50mL異丙醇、水混合溶劑(V異丙醇∶水＝10∶1)潤洗。收集濾餅，加入300毫升水，常壓蒸餾出約100毫升溶劑后，停止加熱，自然冷至室溫15-25℃，攪拌析晶，過濾，濾餅用水(50mL)潤洗，收集濾餅，50-55℃真空干燥12-13小時，得到類白色結(jié)晶性固體粉末71.0克，收率75％，HPLC純度為99.96％，最大單雜不過0.1％，總雜不過0.04％；熾灼殘渣＜0.01％合格；GC檢測異丙醇未檢出；XRD與原研CN102617513A報道的氫溴酸沃替西汀β晶型數(shù)據(jù)一致。
實施例2
在100g叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯，活性炭(10克)中加入800mL混合溶劑I V異丙醇∶40％氫溴酸＝10∶1(V∶V)，加熱在50℃下反應1.5小時，趁熱過濾；濾餅用預冷的50mL異丙醇、水混合溶劑(V異丙醇∶水＝10∶1)潤洗。收集濾餅，加入300毫升水，常壓蒸餾出約100毫升溶劑后，停止加熱，自然冷至室溫15-25℃，攪拌析晶，過濾，濾餅用水(50mL)潤洗，收集濾餅，50-55℃真空干燥12-13小時，得到類白色結(jié)晶性固體粉末68.0克，收率72％，HPLC純度為99.98％，最大單雜不過0.1％，總雜0.02％；熾灼殘渣＜0.01％合格；GC檢測異丙醇未檢出；XRD與原研CN102617513A報道的氫溴酸沃替西汀β晶型數(shù)據(jù)一致。
實施例3
在100g叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯，活性炭(10克)中加入400mL混合溶劑I V異丙醇∶40％氫溴酸＝10∶1(V∶V)，加熱在50℃下反應1.5小時，趁熱過濾；濾餅用預冷的50mL異丙醇、水混合溶劑(V異丙醇∶水＝10∶1)潤洗。收集濾餅，加入300毫升水，常壓蒸餾出約100毫升溶劑后，停止加熱，自然冷至室溫15-25℃，攪拌析晶，過濾，濾餅用水(50mL)潤洗，收集濾餅，50-55℃真空干燥12-13小時，得到類白色結(jié)晶性固體粉末75.0克，收率79％，HPLC純度為99.88％，最大單雜0.07％，總雜0.12％； 熾灼殘渣＜0.01％合格；GC檢測異丙醇未檢出；XRD與原研CN102617513A報道的氫溴酸沃替西汀β晶型數(shù)據(jù)一致。
實施例4
在100g叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯，活性炭(10克)中加入600mL混合溶劑I V異丙醇∶40％氫溴酸＝10∶1(V∶V)，加熱在85℃下反應1小時，趁熱過濾；濾餅用預冷的50mL異丙醇、水混合溶劑(V異丙醇∶水＝10∶1)潤洗。收集濾餅，加入300毫升水，常壓蒸餾出約100毫升溶劑后，停止加熱，自然冷至室溫15-25℃，攪拌析晶，過濾，濾餅用水(50mL)潤洗，收集濾餅，50-55℃真空干燥12-13小時，得到類白色結(jié)晶性固體粉末69.0克，收率73％，HPLC純度為99.87％，最大單雜0.08％，總雜0.13％；熾灼殘渣＜0.01％合格；GC檢測異丙醇未檢出；XRD與原研CN102617513A報道的氫溴酸沃替西汀β晶型數(shù)據(jù)一致。
實施例5
在100g叔丁基-4-(2-(2，4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-碳酸酯，活性炭(10克)中加入600mL混合溶劑I V正丁醇∶40％氫溴酸＝10∶1(V∶V)，加熱在50℃下反應1.5小時，趁熱過濾；濾餅用預冷的50mL正丁醇、水混合溶劑(V正丁醇∶水＝10∶1)潤洗。收集濾餅，加入300毫升水，常壓蒸餾出約100毫升溶劑后，停止加熱，自然冷至室溫15-25℃，攪拌析晶，過濾，濾餅用水(50mL)潤洗，收集濾餅，50-55℃真空干燥12-13小時，得到類白色結(jié)晶性固體粉末66.5克，收率70％，HPLC純度為99.89％，最大單雜0.06％，總雜0.11％；熾灼殘渣＜0.01％合格；GC檢測正丁醇未檢出；XRD與原研CN102617513A報道的氫溴酸沃替西汀β晶型數(shù)據(jù)一致。