專(zhuān)利名稱(chēng)：聚乙烯醇-硼砂微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚乙烯醇-硼砂微球及其制備方法，具體是以硼砂為交聯(lián)劑制備聚乙烯醇微球的工藝方法，通過(guò)油包水的反相懸浮聚合方法，利用硼砂與聚乙烯醇的酯化交聯(lián)，使聚乙烯醇在水相中固化形成微球。本發(fā)明具有反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，交聯(lián)劑利用率高，微球的熱穩(wěn)定性較好，無(wú)菌無(wú)毒無(wú)熱原，生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。
背景技術(shù)：
聚乙烯醇(PVA)是一種水溶性高分子材料，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其完全無(wú)害，無(wú)毒性，無(wú)刺激性，并且有良好的生物相容性，能夠在體內(nèi)緩慢降解，廣泛應(yīng)用于制備止血纖維、人工皮膚，還可以用于避孕藥膜、代血漿、眼藥膜等，也可以作為藥物緩釋載體材料制備靶向微球。聚乙烯醇微球用于軟組織填充劑進(jìn)行軟組織填充，可達(dá)到刺激機(jī)體產(chǎn)生膠原，被纖維結(jié)締組織包裹，長(zhǎng)久維持其產(chǎn)生的填充效果的目的。趙大慶，譚金權(quán)等曾在“聚乙烯醇微球的制備與研究”(《中國(guó)新藥雜志》，2005年第14卷第2期，第181-184頁(yè))中公開(kāi)了采用戊二醛作為交聯(lián)劑，利用縮醛反應(yīng)制備聚乙烯醇微球的工藝方法，但戊二醛是一種廣譜高效的殺菌劑，對(duì)人體具有強(qiáng)烈的刺激作用，因此，以戊二醛作為交聯(lián)劑制備的聚乙烯醇微球在用作軟組織填充劑時(shí)，會(huì)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種聚乙烯醇-硼砂微球的制備方法。采用了對(duì)人體無(wú)毒無(wú)刺激的安全的醫(yī)用十水四硼酸鈉(硼砂)作為交聯(lián)劑，利用其與聚乙烯醇中的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)而達(dá)到交聯(lián)的效果，采取反相懸浮聚合的方法使交聯(lián)的聚乙烯醇固化成球，具有反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，交聯(lián)劑利用率高，微球的熱穩(wěn)定性較好，無(wú)菌無(wú)毒無(wú)熱原，生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，簡(jiǎn)便高效地制備了聚乙烯醇-硼砂微球。本發(fā)明提供的一種聚乙烯醇-硼砂微球是以聚乙烯醇與硼砂為原料，按照聚乙烯醇與硼砂的質(zhì)量比為I :0. 04、. 4制備而成，具體制備步驟是先將聚乙烯醇水溶液溶解在有山梨醇酐單油酸酯(Span-80)的液體石蠟中分散成液珠，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至酸性之后，加入硼砂，加熱使硼砂與聚乙烯醇發(fā)生酯化反應(yīng)，再用磷酸鈉固化，得到聚乙烯醇-硼砂微球。本發(fā)明提供的一種聚乙烯醇-硼砂微球制備的方法包括如下步驟
1)將聚乙烯醇的水溶液用酸調(diào)pH值等于O.Γ2 (以此溶液作為水相)，再加入到含有Span-80的液體石蠟溶液(油相)中，充分?jǐn)嚢枋顾嘈纬梢褐椋?br> 2)在40-60°C下加入硼砂，進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)為4 6h；
3)加入磷酸鈉溶液，同時(shí)升溫至90°C使微球固化，時(shí)間為l 2h，過(guò)濾即可得到聚乙烯醇-硼砂微球；
4)所得微球用70-80°C的水洗滌4-5次，以洗脫未反應(yīng)的硼酸；再將微球置于索氏提取器中回流8 12h，乙醇為提取液，與無(wú)水乙醇折光率相同時(shí)，為洗脫終點(diǎn)，除去微球中Span-80和液體石臘雜質(zhì)。所述的聚乙烯醇的聚合度200至2000 (優(yōu)選聚合度為800至1000)，醇解度大于97%。所述的聚乙烯醇的水溶液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1%至20% (優(yōu)選5%至10%)。所述的十水四硼酸鈉(硼砂)選用醫(yī)用級(jí)，硼砂與聚乙烯醇的質(zhì)量比優(yōu)選
O.16 O. 24:1。所述的Span-80的液體石臘溶液中Span-80的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1°/Γ5%。Span-80的液體石蠟溶液中水相與油相的體積比為1:廣5 (優(yōu)選1:2 3)。 所述的酸是質(zhì)量濃度為O. riOmol/L的鹽酸；所述的磷酸鈉水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為Γ20%的水溶液(優(yōu)選10 15%)。本發(fā)明采用反相懸浮聚合的方法制備聚乙烯醇微球，以液體石蠟-山梨醇酐單油酸酯體系為分散相，聚乙烯醇水溶液為聚合相，以硼砂作為交聯(lián)劑，在酸性條件下與聚乙烯醇發(fā)生酯化交聯(lián)反應(yīng)(見(jiàn)圖I和圖2聚乙烯醇-硼砂鏈交聯(lián)示意圖結(jié)構(gòu))，以磷酸鈉為酸堿調(diào)節(jié)劑與固化劑，讓微球固化，從而制備得到聚乙烯醇-硼砂微球。本發(fā)明采用硼砂作為交聯(lián)劑，此交聯(lián)劑對(duì)人體無(wú)毒，無(wú)刺激的，避免了采用二醛類(lèi)、二酰氯類(lèi)等的對(duì)人體有毒、對(duì)皮膚有刺激作用的具有安全隱患的交聯(lián)劑，制備了熱穩(wěn)定性較好，無(wú)菌無(wú)毒無(wú)熱原，并具有良好生物相容性的聚乙烯醇微球。經(jīng)電感耦合-等離子發(fā)射光譜(ICP)檢測(cè)，殘留在微球中的硼含量均不超過(guò)10mg/g。本發(fā)明具有反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，交聯(lián)劑利用率高，微球的熱穩(wěn)定性較好，無(wú)菌無(wú)毒無(wú)熱原，生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。


圖I為聚乙烯醇-硼砂鏈內(nèi)交聯(lián)結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為聚乙烯醇-硼砂鏈交聯(lián)示意圖。圖3為聚乙烯醇-硼砂微球的掃描電子顯微鏡照片。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例I :
本發(fā)明使用的試劑均為醫(yī)用級(jí)或藥用級(jí)。將5g聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的PVA水溶液100ml，用2mol/L鹽酸調(diào)PH值等于1，以此溶液作為水相。將2g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于200ml液體石蠟中，以此溶液作為油相。將上述兩種溶液加入到500ml三口瓶中，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至600轉(zhuǎn)/分鐘，以使水相液珠達(dá)到合適粒徑。將I. Og十水四硼酸鈉(硼砂)溶解于IOml濃度為lmol/L的鹽酸中滴加入反應(yīng)體系中。升溫至60°C反應(yīng)4h，用顯微鏡觀察此時(shí)體系中PVA球形凝膠顆粒的粒徑，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的藥用磷酸鈉溶液10ml，升溫至90°C以固化PVA球形凝膠顆粒，固化反應(yīng)lh。待反應(yīng)液冷卻后用G6玻璃砂漏斗過(guò)濾,分離出微球。反應(yīng)后得到的微球，用80°C熱蒸餾水洗滌5次，每次300ml，以洗脫未反應(yīng)的硼酸；再將微球置于索氏提取器中回流10h，無(wú)水乙醇為提取液，通過(guò)測(cè)量提取液的折光率確定微球中雜質(zhì)(Span-80，藥用級(jí)液體石蠟)的殘留量，當(dāng)提取液的折光率達(dá)到I. 10 (25°C )，與無(wú)水乙醇折光率相同時(shí)，表明微球中的雜質(zhì)(Span-80，藥用級(jí)液體石蠟)已被完全洗脫，既為洗脫終點(diǎn)。所得的聚乙烯醇-硼砂微球見(jiàn)圖3。實(shí)施例2
將IOg聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的PVA水溶液100ml，用2mol/L鹽酸調(diào)PH值等于1，以此溶液作為水相。將8g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于200ml液體石蠟中，以此溶液作為油相。將上述兩種溶液加入到500ml三口瓶中，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至700轉(zhuǎn)/分鐘，以使水相液珠達(dá)到合適粒徑。將4. Og十水四硼酸鈉(硼砂)溶解于30ml濃度為lmol/L的鹽酸中滴加入反應(yīng)體系中。升溫至60°C反應(yīng)4h，用顯微鏡觀察此時(shí)體系 中PVA球形凝膠顆粒的粒徑，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的藥用磷酸鈉溶液10ml，升溫至90°C以固化PVA球形凝膠顆粒，固化反應(yīng)lh。待反應(yīng)液冷卻后用G6玻璃砂漏斗過(guò)濾,分離出微球。參照實(shí)施例I進(jìn)行后續(xù)清洗微球操作。實(shí)施例3
將8g聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)8%的PVA水溶液100ml，用2mol/L鹽酸調(diào)PH值等于1，以此溶液作為水相。將5g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于200ml液體石蠟中，以此溶液作為油相。將上述兩種溶液加入到500ml三口瓶中，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至650轉(zhuǎn)/分鐘，以使水相液珠達(dá)到合適粒徑。將I. Og十水四硼酸鈉(硼砂)溶解于IOml濃度為Imol/L的鹽酸中滴加入反應(yīng)體系中。升溫至60°C反應(yīng)4h，用顯微鏡觀察此時(shí)體系中PVA球形凝膠顆粒的粒徑，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的藥用磷酸鈉溶液10ml，升溫至90°C以固化PVA球形凝膠顆粒，固化反應(yīng)lh。待反應(yīng)液冷卻后用G6玻璃砂漏斗過(guò)濾，分離出微球。參照實(shí)施例I進(jìn)行后續(xù)清洗微球操作。實(shí)施例4
將5g聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的PVA水溶液100ml，用2mol/L鹽酸調(diào)PH值等于1，以此溶液作為水相。將8g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于400ml液體石蠟中，以此溶液作為油相。將上述兩種溶液加入到IOOOml三口瓶中，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至600轉(zhuǎn)/分鐘，以使水相液珠達(dá)到合適粒徑。將I. Og十水四硼酸鈉(硼砂)溶解于IOml濃度為lmol/L的鹽酸中滴加入反應(yīng)體系中。升溫至60°C反應(yīng)4h，用顯微鏡觀察此時(shí)體系中PVA球形凝膠顆粒的粒徑，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的藥用磷酸鈉溶液10ml，升溫至90°C以固化PVA球形凝膠顆粒，固化反應(yīng)lh。待反應(yīng)液冷卻后用G6玻璃砂漏斗過(guò)濾，分離出微球。
權(quán)利要求
1.一種聚乙烯醇-硼砂微球，其特征在于它是以聚乙烯醇與硼砂為原料，按照聚乙烯醇與硼砂的質(zhì)量比為I :0. 04、. 4制備而成，具體制備步驟是先將聚乙烯醇水溶液溶解在含有山梨醇酐單油酸酯的液體石蠟中分散成液珠，再用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至酸性之后，加入硼砂，加熱使硼砂與聚乙烯醇發(fā)生酯化反應(yīng)，再用磷酸鈉固化，得到聚乙烯醇-硼砂微球。
2.—種權(quán)利要求I所述的聚乙烯醇-硼砂微球制備的方法，其特征在于它包括如下步驟 1)將聚乙烯醇的水溶液用酸調(diào)pH值等于O.f 2，再加入到含有Span-80的液體石蠟溶液中，充分?jǐn)嚢枋顾嘈纬梢褐椋? 2)在40-60°C下加入硼砂，進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)為4 6h； 3)加入磷酸鈉溶液，同時(shí)升溫至90°C使微球固化，時(shí)間為l 2h，過(guò)濾即可得到聚乙烯 醇-硼砂微球； 4)所得微球用70-80°C的水洗滌4-5次，以洗脫未反應(yīng)的硼酸；再將微球置于索氏提取器中回流8 12h，乙醇為提取液，與無(wú)水乙醇折光率相同時(shí)，為洗脫終點(diǎn)，除去微球中Span-80和液體石臘雜質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯醇的聚合度200至2000，醇解度大于97%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯醇的水溶液的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1%至20%ο
5.據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于所述的Span-80的液體石臘溶液中Span-80的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為19Γ5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的Span-80的液體石蠟溶液中水相與油相的體積比為1:廣5。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸是質(zhì)量濃度為O.riOmol/L的鹽酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的磷酸鈉水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為f20%的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚乙烯醇-硼砂微球及其制備方法，具體是以硼砂為交聯(lián)劑制備聚乙烯醇微球的工藝方法，通過(guò)油包水的反相懸浮聚合方法。以液體石蠟-山梨醇酐單油酸酯體系為分散相，聚乙烯醇水溶液為聚合相，以硼砂作為交聯(lián)劑，在酸性條件下與聚乙烯醇發(fā)生酯化交聯(lián)反應(yīng)，以磷酸鈉為酸堿調(diào)節(jié)劑與固化劑，讓微球固化，從而制備得到聚乙烯醇-硼砂微球。本發(fā)明采用硼砂作為交聯(lián)劑，此交聯(lián)劑對(duì)人體無(wú)毒，無(wú)刺激的，避免了采用二醛類(lèi)、二酰氯類(lèi)等的對(duì)人體有毒、對(duì)皮膚有刺激作用的具有安全隱患的交聯(lián)劑，制備了熱穩(wěn)定性較好，無(wú)菌無(wú)毒無(wú)熱原，并具有良好生物相容性的聚乙烯醇微球。
文檔編號(hào)C08K3/38GK102964612SQ201210313249
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月30日
發(fā)明者簡(jiǎn)軍, 李睿智, 石毅峰 申請(qǐng)人:北京愛(ài)美客生物科技有限公司