專利名稱：一種術(shù)后防粘連膜用新材料的合成和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明“一種術(shù)后防粘連膜用新材料的合成和應(yīng)用”涉及一種術(shù)后防粘連膜用的新材料聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物的合成及其作為術(shù)后防粘連膜的應(yīng)用。
術(shù)后粘連是有手術(shù)史以來國(guó)內(nèi)外尚未解決的重要課題之一。全國(guó)每年有近千萬的各種類型的手術(shù)病例，而幾乎所有手術(shù)都涉及到組織之間防粘連和局部抗炎癥問題。它不僅可以引起嚴(yán)重并發(fā)癥，如腹部、盆腔手術(shù)后可引起粘連性腸梗阻，開顱手術(shù)后可致術(shù)后癲癇，甲狀腺術(shù)后可致繼發(fā)性唯通經(jīng)損傷等，而且也是再次手術(shù)時(shí)并發(fā)癥明顯增高的最主要原因，如腸道腺管損傷，唯通神經(jīng)及甲狀旁腺損傷等。目前在臨床上使用的透明脂酸鈉和幾丁質(zhì)膠存在純度不夠高，對(duì)很多防粘連效果差，無局部抗炎癥作用，應(yīng)用面窄等問題。
過去在預(yù)防術(shù)后粘連的研究中，僅限于腹腔手術(shù)預(yù)防粘連性腸梗阻。曾經(jīng)用腹腔內(nèi)面置硅油，中分子右旋糖酐和鏈激酶等方法，但均無明顯效果。硅油不能被人體吸收，盡管對(duì)機(jī)體刺激性小，但長(zhǎng)期滯留于腹腔內(nèi)，將產(chǎn)生刺激可引起滲出，而導(dǎo)致粘連。中分子右旋糖酐由于是高滲體液，對(duì)組織有刺激性，使組織充血水腫，滲出增加而導(dǎo)致粘連。鏈激酶是從留滯于腹腔內(nèi)的微孔小管注入，以期溶解纖維蛋白，但由于只能小量注入，管孔可被阻塞及小管易位等諸多因素，療效也不顯著。因此，臨床上長(zhǎng)期期待著一種方便、安全、有效的防粘連的新材料和新方法問世。
高分子材料及其復(fù)合物已在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用，而生物可降解吸收的是目前較理想的生物醫(yī)用高分子材料之一，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于生物醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域中。目前，為了改善聚DL乳酸的綜合性能，在聚DL酸鏈段中引入聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元，而合成出聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物，該材料具有優(yōu)良的生物相容性，血相容性，柔韌性和可生物降解吸收性，在臨床應(yīng)用方面已顯示出優(yōu)越性，在文獻(xiàn)上，大多以亞錫鹽為催化劑，在高真空下，采用熔融聚合的方法，來制備聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物，迄今為止，尚未見以溶液聚合的方法來制備高分子量聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物。而我們突破了高效、無毒催化劑和常壓、溶液聚合的關(guān)鍵技術(shù)，合成了聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物，本法為我們所獨(dú)創(chuàng)，其特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)便，反應(yīng)可控和重復(fù)性好。
本發(fā)明的目的是采用聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物作為術(shù)后防粘連膜，以克服現(xiàn)有聚乳酸材料的缺陷，而達(dá)到方便、安全和有效防粘連的目的。
Lee CK等(Spine 1984 9 305)報(bào)導(dǎo)聚乳酸膜具有促進(jìn)瘢痕生長(zhǎng)和減輕硬膜外粘連的作用，Yoshihiro M等(Spine 1986 11 843)也用聚乳酸膜進(jìn)行了預(yù)防硬膜外粘連的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明聚乳酸膜顯示，減少硬膜外瘢痕形成和粘連；甘志華等(應(yīng)用化學(xué) 1997 14 84)報(bào)導(dǎo)以聚已內(nèi)酯—聚DL乳酸共聚物膜進(jìn)行了肌腱防粘連的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，表明這種共聚物膜具有一定的防粘連作用，從上述結(jié)果不難看出，盡管聚乳酸膜和聚已內(nèi)酯—聚DL乳酸共聚物膜均具有一定的防粘連作用，但前者膜的脆性和后者膜的降解周期長(zhǎng)，吸收慢的弊病，在一定程度上卻限制了它們的應(yīng)用范圍。眾所周知，在數(shù)種可生物降解材料中聚乙醇酸的降解速度是最快的，因此我們研制的聚DL乳酸-聚乙醇酸共聚物將具有較好的膜的加工性，膜的柔韌性和較短的降解周期。
本發(fā)明的目的是通過以下方案來實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明采用聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物作為防粘連膜材料，其粘均分子量大于10萬，其聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元的含量為0.5-50％，最佳含量為4-30％。
本發(fā)明采用的分子量調(diào)節(jié)劑為脂肪醇，一般用12-24個(gè)碳原子的脂肪醇，其中以12-18個(gè)碳原子的脂肪醇為佳，如十二烷醇，十八烷醇等，調(diào)節(jié)劑的用量視共聚物的分子量大小而定。
本發(fā)明適用的烷基金屬化合物催化劑主要是二乙基鋅(ZnEt2)，三異丁基鋁[Al(iBu)3]，丁基鎂[Mg(Bu)2]等，一般與溶劑配成0.1-1M濃度的溶液使用，催化劑的用量以單體總重量的0.01-1.0％為佳。
本發(fā)明適用的溶劑主要有甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷等，溶劑在使用前需經(jīng)干燥處理，再在金屬鈉存在下進(jìn)行蒸餾純化。
聚合反應(yīng)前，反應(yīng)器需經(jīng)惰性氣體置換，加料后需在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行聚合，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，反應(yīng)溫度一般是60-220℃，而以110-160℃為佳。
所得聚合物的處理，純化以及分子量的測(cè)定按常方法進(jìn)行。
本發(fā)明以聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物經(jīng)加工成防粘連膜，其厚度為0.01-1毫米，通過消毒，滅菌處理后，用于手術(shù)后防粘連。以聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物制成的防粘連膜，經(jīng)材料的安全性評(píng)價(jià)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，以該材料制成的膜具有優(yōu)良的柔韌性，可生物降解吸收性良好的組織相容性和血相容性，該膜固定于防粘連部位創(chuàng)面，以防止其與外圍組織粘連，不僅可防止腹腔內(nèi)腸粘連，而且可防止肝臟臟面，肝門肝十二指腸韌帶的粘連，甲狀腺術(shù)的食道粘連，因緊縮感，開顱手術(shù)的蛛網(wǎng)膜下腔粘連，盆腔臟器的粘連(輸卵管，子宮卵巢)，胸腔的胸膜粘連等，可有效地減少手術(shù)并發(fā)癥，避免了再次手術(shù)，提高了手術(shù)療效，減少了病人痛苦，節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用，這的確是一種方便，安全，有效的術(shù)后防粘連的方法。
本發(fā)明方法制的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物的分子量可達(dá)10～50萬。
實(shí)施例1在裝有溫度計(jì)，攪拌器和冷凝器的反應(yīng)瓶中加入24克DL-丙交酯，6克乙交酯和適量甲苯，通氮置換反應(yīng)系統(tǒng)的空氣，在氮?dú)鈿夥障律郎氐?20℃，待兩種交酯完全溶解后，降溫至110℃，滴加Al(i-Bu)3的甲苯溶液(濃度為0.5M)0.15毫升，反應(yīng)至粘度增大無法攪拌為止，約1.5-2小時(shí)，冷卻停止反應(yīng)，加入丙酮溶解，以甲醇沉淀，真空干燥后行26克聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物，粘均分子量為35萬。
實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)裝置和操作同實(shí)施例1，在反應(yīng)瓶中加入24克DL丙交酯，6克乙交酯，0.04克十八烷醇和適量甲苯，通氮，升溫至120℃，待兩種交酯完全溶解后，降溫至110℃，加入Al(i-Bu)3甲苯溶液(濃度為0.5M)0.15毫升，反應(yīng)至粘度增大無法攪拌為止，約1.5-2小時(shí)，冷卻停止反應(yīng)，加入丙酮溶解，以甲醇沉淀，真空干燥后得25克聚-DL-聚乙醇酸共聚物，粘均分子量為27萬。
實(shí)施例3實(shí)驗(yàn)裝置和操作同實(shí)施1，在反應(yīng)瓶中加入25.5克DL丙交酯，4.5克乙交酯和適量甲苯，通氮升溫至120℃，待兩種交酯完全溶解后，降溫至110℃，加入ZnEt2甲苯溶液(濃度為0.4M)0.13毫升，反應(yīng)至粘度增大無法攪拌為止，約1.5-2小時(shí)，冷卻停止反應(yīng)，加入丙酮溶解。以甲醇沉淀，真空干燥后得24克聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物，粘均分子量為28萬。
實(shí)施例4實(shí)驗(yàn)裝置和操作同實(shí)施例1，在反應(yīng)瓶中加入25.5克DL丙交酯，4.5克乙交酯0.04克十八烷醇和適量甲苯，通氮，升溫到120℃，待兩種交酯完全溶解后，降溫至110℃，加ZnEt2甲苯溶液(濃度為0.4M)0.13毫升，反應(yīng)至粘度增大無法攪拌為止，約1.5-2小時(shí)，冷卻停止反應(yīng)，加入丙酮溶解，以甲醇沉淀，真空干燥后得23克聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物，粘均分子量為21萬。
實(shí)施例5將分子量30萬，聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元含量為50％，厚度為0.02毫米的聚--DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒，滅菌處理，用于預(yù)防椎板切除后硬膜周圍纖維化與粘連以及肌腱手術(shù)、腸道手術(shù)、膽道手術(shù)術(shù)后防粘連。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用試驗(yàn)效果良好。
實(shí)施例6將分子量12萬，聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元含量為20％，厚度為0.04毫米的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒，滅菌處理，用于預(yù)防椎板切除后硬膜周圍纖維化與粘連以及肌腱手術(shù)、腸道手術(shù)、膽道手術(shù)術(shù)后防粘連。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用試驗(yàn)效果良好。
實(shí)施例7
分子量50萬，聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元含量為5％，厚度為03毫米的聚-DL乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒、滅菌處理，用于預(yù)防椎板切除后硬膜周圍纖維化與粘連以及肌腱手術(shù)、腸道手術(shù)、膽道手術(shù)術(shù)后防粘連，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用試驗(yàn)效果良好。
實(shí)施例8將分子量35萬，聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元含量為15％，厚度為0.8毫米的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒、滅菌處理，用于預(yù)防椎板切除后硬膜周圍纖維化與粘連以及肌腱手術(shù)、腸道手術(shù)、膽道手術(shù)術(shù)后防粘連，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用試驗(yàn)效果良好。
實(shí)施例9將分子量25萬的聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元含量為10％，厚度為0.06毫米的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒、滅菌處理，用于預(yù)防椎板切除后硬膜周圍纖維化與粘連以及肌鍵手術(shù)、腸道手術(shù)、膽道手術(shù)術(shù)后防粘連，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用試驗(yàn)效果良好。
權(quán)利要求
1.一種-DL-丙交酯與乙交酯進(jìn)行溶液共聚合的方法，其特征在于以烷基金屬化合物為催化劑，可加入分子量調(diào)節(jié)劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的共聚合方法，其特征在于乙交酯的用量為單體總重量的0.5-50％(重量)。
3.按照權(quán)利要求1所述共聚合方法，其特征在于催化劑為三異丁基鋁和二乙基鋅
4.按照權(quán)利要求1所述共聚合方法，其特征在于所用分子量調(diào)節(jié)劑為12-24個(gè)碳原子的脂肪醇。
5.按照權(quán)利要求1所述共聚合方法，其特征在于所用溶劑為芳烴或鹵代烷烴。
6.按照權(quán)利要求1和5所述共聚合方法，其特征在于溶劑用量為單體溶劑＝1(重量)0-9(體積)
7.一種術(shù)后防粘連的新材料，其特征在于材料組成為聚乳酸—聚乙醇酸共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述材料的粘均分子量10萬。
9.根據(jù)權(quán)利要求7及8所述材料中聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元的含量在0.5-80％，最佳含量為4-30％.
10.根據(jù)權(quán)利要求7、8及9所述材料在使用時(shí)加工成0.01-1毫米的薄膜，經(jīng)消毒，滅菌處理后，用于術(shù)后防粘連。
全文摘要
本發(fā)明“一種術(shù)后防粘連膜用新材料的合成和應(yīng)用”采用烷基金屬化合物為催化劑，首次以溶液聚合的方法合成了聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，其粘均分子量大于10萬，聚乙醇酸結(jié)構(gòu)單元含量為0.5－50％，并以這種材料加工成膜，經(jīng)消毒，滅菌后，用于術(shù)后防粘連，它可有效地減少手術(shù)并發(fā)癥，減輕患者的痛苦，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，是一種較為理想的新材料和術(shù)后防粘連的方法。
文檔編號(hào)C08G63/08GK1436801SQ02113330
公開日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2002年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月5日
發(fā)明者黃志誠(chéng) 申請(qǐng)人:成都貝德曼生物醫(yī)用材料研究所