專利名稱：苯并噻吩羧酸酰胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為前列腺素D2(以下稱為PGD2)拮抗劑有用的苯并噻吩羧酸酰胺衍生物的制備方法。
1)要進行在大量合成中不適用硅膠色譜純化。
2)收率低，且很花費時間。
3)反應(yīng)產(chǎn)物的分離，純化步驟復(fù)雜。
4)會產(chǎn)生有害氣體，臭氣，有害廢液等。
5)包括溶劑在內(nèi)，反應(yīng)中使用的原料，試劑是有害的，且收集困難。
本發(fā)明為解決上述課題，提供了化合物(Ⅰ)的高效且安全性好，適用工業(yè)生產(chǎn)的制備方法。即，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的制備方法 (式中，R定義如上，X表示氫或烷基，雙鍵為E型或Z型)其特征在于，式(Ⅱ) 所示的氨基醇或其鹽與式(Ⅲ)
(式中，R表示氫或羥基保護基)所示的化合物或其反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-2)所示化合物 (式中，R定義如上)將該化合物(Ⅰ-2)在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧(oxyl)類存在下，使用鹵氧酸進行氧化，得到式(Ⅰ-3)化合物 (式中，R定義如上)將該化合物(Ⅰ-3)在維悌希(Wittig)反應(yīng)條件下，與內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，并根據(jù)需要進行脫保護。
(式中，R定義如上)所示化合物在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧類存在下，用鹵氧酸氧化得到式(Ⅰ-3) (式中，R定義如上)所示化合物。
另外，在另一優(yōu)選實施方案中，式(Ⅱ-2) (式中，R2表示烷基，R3表示氫或烷基)所示化合物，用還原劑-路易斯酸類進行還原，得到式(Ⅱ)所示的氨基醇或其鹽。
還原劑優(yōu)選堿金屬取代的硼氫化物或堿土金屬取代的硼氫化物，另外，路易斯酸優(yōu)選錫，鋁，鈦，硼，鋯，鎳的鹵化物或它們的醚類復(fù)合體。
另外，在另一優(yōu)選實施方案中，將式(Ⅱ-2) (式中，R2和R3定義如上)所示化合物轉(zhuǎn)化為(Ⅱ-3) (式中，R3定義如上)所示的醇后，用金屬鈉-醇或還原劑路易斯酸類還原，得到式(Ⅱ)所示的氨基醇或其鹽。
本說明書中所用語句定義如下所示。
作為“羥基保護基”，可列舉的有，烷基，烷氧烷基，?；?，芳烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；榛〈募坠柰榛?，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氫吡喃基。
作為“烷基”，是指C1～C20的直鏈或支鏈烷基，具體可列舉的有，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基。優(yōu)選C1～C6烷基。R2中的烷基優(yōu)選C1～C3烷基。
作為“烷氧基”是指C1～C6直鏈或支鏈烷氧基，具體可列舉的有，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，仲戊氧基，叔戊氧基，正己氧基，新己氧基，異己氧基，仲己氧基，叔己氧基等，優(yōu)選C1～C3烷氧基。
作為“烷氧烷基”，是指烷基被烷氧基取代的基團，可列舉的有，甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，甲氧丙基等。
作為“酰基”是指衍生自脂肪族羧酸或芳香族羧酸的C1～C11?；?，由脂肪族羧酸衍生來的?；?，可列舉的有，乙酰基，氯乙?；纫阴；；?，丁?；?，戊?；?，由芳香族羧酸衍生來的酰基，可列舉的有，苯甲?；?，對硝基苯甲?；瑢籽醣郊柞；?，對溴苯甲?；?，甲苯?；?，萘?；取?br> 作為“芳基”，可列舉的有，苯基，萘基或多環(huán)芳香烴基等。另外，芳基還可被下面的取代基取代。
作為取代基，可列舉的有，烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基或叔戊基)，低級烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)，鹵素(例如，氟，氯，溴或碘)，硝基，羥基，羧基，氰基，磺?；?，氨基，低級烷基氨基(例如，甲基氨基，二甲基氨基，乙基甲基氨基或二乙基氨基)等?？稍谌魏慰扇〈恢帽?個或1個以上的取代基取代。作為芳基，具體可列舉的有，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，4-戊基苯基，4-羧基苯基，4-乙酰苯基，4-(N，N-二甲基氨基)苯基，4-硝基苯基，4-羥基苯基，4-甲氧苯基，4-氟苯基，4-氯苯基或4-碘苯基等。
下面說明的“芳烷基”、“芳基磺?；?、“芳氧羰基”或“芳烷氧羰基”中的芳基也可具有上述同樣的取代基。
作為“芳烷基”是指烷基被芳基取代的基團，可列舉的有，芐基，甲基芐基，4-甲氧芐基，3，4-二甲氧芐基，萘甲基或苯乙基等。
作為“烷基磺酰基”是指磺?；煌榛〈幕鶊F，可列舉的有，甲磺?；?，乙磺酰基等。
作為“芳基磺酰基”是指磺?；环蓟〈幕鶊F，可列舉的有，苯磺酰基，對甲苯磺?；?。
作為“烷基取代的甲硅烷基”是指單、雙或三烷基取代的甲硅烷基，可列舉的有，甲基甲硅烷基，二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基。
作為“烷基羰基”可列舉的有，甲氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基等。
作為“芳氧羰基”可列舉的有，苯氧羰基等。
作為“芳烷氧羰基”可列舉的有芐氧羰基等。
前述式中，作為R所示的羥基保護基，優(yōu)選所述的烷基，烷氧烷基，?；纪榛?，烷基磺?；?，芳基磺?；?，烷基取代的甲硅烷基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氫吡喃基，更優(yōu)選芳基磺?；?。
作為通式(Ⅰ)化合物的鹽可列舉的有，堿金屬鹽(例如，鋰鹽，鈉鹽或鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如，鈣鹽等)，銨鹽，與有機堿形成的鹽(例如，氨基丁三醇，三甲胺，三乙胺，2-氨基丁烷，叔丁基胺，二異丙基乙基胺，正丁基甲基胺，正丁基二甲基胺，三正丁基胺，環(huán)己胺，二環(huán)己基胺，N-異丙基環(huán)己胺，糠胺，芐胺，甲基芐胺，二芐基胺，N，N-二甲基芐胺，2-氯芐胺，4-甲氧芐胺，1-萘甲基胺，二苯基芐胺，三苯胺，1-萘基胺，1-氨基蒽，2-氨基蒽，脫氫松香胺，N-甲基嗎啉或吡啶)或氨基酸鹽(例如，賴氨酸或精氨酸鹽)。
作為式(Ⅱ)的氨基醇的鹽，可列舉的有，與有機酸(例如，苯甲酸等)，無機酸(例如，鹽酸，硫酸等)形成的鹽。
本發(fā)明目的化合物如前述通式(Ⅰ)所示，其鏈烯側(cè)鏈(5-庚烯)的雙鍵可以是E型也可以是Z型。
下面，對本發(fā)明的方法進行詳細說明。另外，如果存在成為反應(yīng)障礙的取代基，可適當進行保護，并可在希望的階段除去其保護基。那樣的保護和脫保護方法，可按照本領(lǐng)域中已知的方法進行。Ⅰ.化合物(Ⅰ)的制備流程式Ⅰ (式中，R和X定義如上)。第1步驟本步驟是將氨基醇(Ⅱ)或其鹽用羧酸(Ⅲ)或其反應(yīng)活性衍生物生成酰胺化合物(Ⅰ-2)的步驟。
該?；惺褂玫聂人?化合物Ⅲ)，可用文獻中已知的方法[例如，日本化學(xué)雜志88卷，7號，758-763(1967)；日本化學(xué)雜志86卷，10號，1067-1072(1965)；J.Chem.Soc.(C)，1899-1905(1967)；J.Heterocycle.Chem.Vol.10，679-681(1973)]合成。該羧酸(Ⅲ)的反應(yīng)活性衍生物是指，其所對應(yīng)的鹵化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物)，酸酐(例如，與甲酸或與乙酸的混合酸酐)，活性酯(例如，琥珀酰亞胺酯)等。通常包括在氨基?；惺褂玫孽；瘎?。例如，為酸鹵化物時，可將羧酸與鹵化亞硫酰(例如亞硫酰氯)，鹵化磷(例如，三氯化磷，五氯化磷)，鹵化草酰(例如草酰氯)等按照公知的方法(例如，新實驗講座14卷1787頁(1978)；Synthesis852-854(1986)；新實驗化學(xué)講座22卷115頁(1992)]進行反應(yīng)。
?；磻?yīng)可按照通常氨基酰化反應(yīng)的條件進行。在使用羧酸鹵物時，可按照一般作為肖-鮑氏反應(yīng)(Schotten-Baumann)廣泛使用的方法進行。即，在堿水溶液中，將要?；陌吩诶鋮s下攪拌，通常，滴加入羧酸鹵化物進行反應(yīng)，將產(chǎn)生的酸用堿除去。另外，當羧酸未轉(zhuǎn)化為其反應(yīng)活性衍生物時，即使用羧酸本身時，在胺與羧酸的縮合反應(yīng)中使用的縮合劑(例如，雙環(huán)己基碳化二亞胺(DCC))，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，N，N’-羰基二咪唑)存在下，按照常規(guī)方法進行。第2步驟本步驟是將醇(Ⅰ-2)氧化為醛(Ⅰ-3)的步驟。現(xiàn)有技術(shù)中，這類反應(yīng)使用鉻酸類氧化劑，例如，瓊斯試劑(J.Org.Chem.40，1664-1665(1975))，コリ ンズ試劑(J.C.S.Chem.Comm，1972，1126)，吡啶鎓氯化鉻酸鹽(TetrahedronLett2647-2650(1975))作為氧化劑進行反應(yīng)。另外，還已知使用二氧化錳(Helv.Chim.Acta39，858-862(1956))或二甲基亞砜的スヮ一ン氧化(J.Org.Chem43，2480-2482(1978))。但是，這些已知方法存在下述問題。即，鉻酸類是對人體有害的金屬，因此使用后，必須進行無害化處理。另外，使用二甲基亞砜-草酰氯的スヮ一ン氧化，會產(chǎn)生對作業(yè)者有害的一氧化碳或由硫磺產(chǎn)生的臭氣，例如，必須在-50℃～-78℃的低溫進行反應(yīng)，不適合于大量合成。
本發(fā)明的方法，是將醇(Ⅰ-2)在2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧(TEMPO)類存在下，按照文獻中記載的方法(例如，J.Org，Chem，52，2559-2562(1987))，由于適用使用鹵氧酸等作為氧化劑的氧化法，因此解決了現(xiàn)有技術(shù)中的問題，可基本定量地得到醛(Ⅰ-3)。作為TEMPO類，可使用，2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-甲氧基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-乙酰氨基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-苯甲酰氧基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，4-氰基-2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧等。作為鹵氧酸，可使用，例如，次氯酸鈉，次溴酸鈉，亞溴酸鈉，高級漂白粉等。另外，氧化劑的溶液可用碳酸氫鈉，鹽酸，硫酸等無機酸調(diào)至例如pH8.5-9.5，也可在碳酸氫鈉存在下加入氧化劑的溶液?？稍谧鳛槿軇┑囊宜嵋阴?，乙腈，二氯甲烷中，從冰冷卻至室溫，用幾分鐘至幾十分鐘形成。
本發(fā)明的新的氧化方法具有以下的優(yōu)點1、反應(yīng)收率高，反應(yīng)時間短，不用降至低溫進行反應(yīng)操作，所以可簡化操作，縮短時間。
2、反應(yīng)溶劑可使用水和乙酸乙酯類進行，因此很安全。
3、反應(yīng)成品的分離、純化只要進行萃取操作就可以。
4、氧化中使用的次氯酸鈉價格便宜，作為催化劑的TEMPO對于原料醇(Ⅰ-2)的使用量為1-0.2％mol當量，極少的用量就可以。
5、與スヮ-ン氧化相比，不產(chǎn)生一氧化碳或臭氣。另外，使用的次氯酸鈉氧化后轉(zhuǎn)化為食鹽，不用進行無害化處理，對于作業(yè)者來說可在良好的環(huán)境下進行作業(yè)。第3步驟該步驟是醛(Ⅰ-3)與內(nèi)鎓鹽(Ph3P=CH(CH2)3COOH)反應(yīng)生成雙鍵的步驟。生成雙鍵的反應(yīng)可按照維悌希反應(yīng)的常規(guī)方法進行。反應(yīng)中使用的內(nèi)鎓鹽是在堿存在下，三苯基膦和具有要縮和的烷基的鹵代烷基，例如，5-溴戊酸合成的鏻鹽處理合成的。作為堿，可列舉的有，ジムッル鈉，ジムシル鉀，氫化鈉，正丁基鋰，3-丁醇鉀或二異丙基酰胺鋰。在該反應(yīng)中，作為溶劑可使用，醚，四氫呋喃，正己烷，1，2-二甲氧乙烷或二甲基亞砜，在室溫用幾小時完成。第4步驟本步驟是R為羥基保護基時，除去化合物(Ⅰ)的羥基保護，進一步導(dǎo)出化合物(Ⅰ-1)的步驟。該反應(yīng)可按照常規(guī)方法進行。作為催化劑可使用鹽酸，硫酸，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇等。作為溶劑，可使用甲醇-水，乙醇-水，丙酮-水，乙腈-水，或使用二甲基亞砜-水等。從幾十分鐘到幾小時，加溫完成反應(yīng)。另外OR可以在4，5，6，7位中的任何位置，優(yōu)選在5位。Ⅱ.化合物(Ⅱ)的制備本發(fā)明方法的起始物質(zhì)氨基醇(Ⅱ)可用已知的方法制備，例如，(-)桃金娘烯醇作為起始物，已知可從前體物質(zhì)甲氧肟酯(メトキシムェステル)(式(Ⅱ-2)中R3為甲基的化合物)開始，在異丙醇中用金屬鈉還原法，合成對應(yīng)的氨基醇(Ⅱ)的方法(萩下等，Chem.pharm.Bull.37(6)，1524-1522(1989))。但是，該方法存在收率(39.6％)低，缺乏立體選擇性的問題。
作為將酯類還原為醇使用的還原劑，有硼氫化鈉(J.Org.Chem28，3261(1982))，氫化鋁鋰(Org.Syn63，140)，硼氫化鋰(J.Org.Chem47，4702(1982))等。另外，作為將肟還原為胺的還原方法已知的有催化還原法(Syn.Comm27，817(1997))，Org.Syn.，Coll.vol.5，376(1973))，和使用乙硼烷(J.Org.Chem30，2877(1965))，硼氫化鈉(J.Org.Chem48，3412(1983))，氫化鋁鋰(Tetrahedron，51，8363(1995))，硼氫化鈉-氯化鈦(Ⅳ)(Synthesis，1980，695)，硼氫化鈉-氯化鎳(Ⅱ)(Chem.Ber117，856(1984))等還原劑進行還原的方法。但是，在這些文獻中，對于象式(Ⅱ-2)所示化合物那樣的在同一分子中具有酯部分和肟部分的化合物，沒有記載可將它們同時高收率且高立體選擇性還原的方法。
本發(fā)明者，如下面流程式Ⅱ所示，將肟脂(Ⅱ-2)用還原劑-路易斯酸類(特別是硼氫化鈉-路易斯酸)還原，高收率且高立體選擇性的得到目的物氨基醇(Ⅱ)。流程式Ⅱ (式中，R2和R3定義如上)該步驟是將肟酯(Ⅱ-2)直接或?qū)㈦旷?Ⅱ-2)轉(zhuǎn)化為醇(Ⅱ-3)后，再還原為氨基醇(Ⅱ)或其鹽的步驟。作為上述反應(yīng)中使用的還原劑，可列舉的有堿金屬取代的硼氫化物或堿土金屬取代的硼氫化物(硼氫化鈉，硼氫化鋰，硼氫化鉀等)。
作為路易斯酸，可列舉的有，錫，鋁，鈦，硼，鋯，鎳等的鹵化物(例如，氯化亞錫，氯化錫，氯化鋁，四氫化鈦，三氟化硼，四氯化鋯，二氯化鎳等)或它們的酯復(fù)合體(例如，氫化雙(2-甲氧乙氧)鋁鈉等)。
作為溶劑，可列舉的有醚類(例如乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧乙烷，二噁烷，二甘醇二甲醚等)，烴類(例如，甲苯，二甲苯等)或醚類和烴類的混合溶劑。另外，作為將醇(Ⅱ-3)還原為氨基醇(Ⅱ)或其鹽的還原反應(yīng)，除了用上述所示的還原-路易斯酸類還原以外，還有使用金屬鈉-醇還原的方法。作為醇，可列舉的有，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等。作為溶劑，可列舉的有，烴類(例如，甲苯，二甲苯等)。
下面對具體的反應(yīng)方法進行說明。將原料肟酯(或烷基取代的肟)(Ⅱ-2a或b)溶解在2倍量以上的溶劑中。向該溶液中，在0℃～150℃加入2摩爾當量以上的還原劑，再加入相對于還原劑為0.1～0.4摩爾當量的路易斯酸。此時也可加入路易斯酸預(yù)先在溶劑中的混合物。另外原料肟酯，還原劑，路易斯酸的加入順序可不同。接著，將反應(yīng)混合物0℃～150℃反應(yīng)幾分鐘至幾小時。后處理可以向反應(yīng)液中加入水，稀無機酸(例如稀鹽酸)，攪拌，將過剩的還原劑分解。另外，也可將反應(yīng)液倒入稀無機酸中。
接著，用堿(例如氫氧化鈉)中和，用有機溶劑(例如乙酸乙酯)萃取。蒸除溶劑得到氨基醇(Ⅱ)。另外，如果有必要純化，可用適當?shù)乃犷?例如苯甲酸)制成結(jié)晶性鹽(Ⅱ’)，純化后用堿中和，得到氨基醇(Ⅱ)。
如果按照上述的本發(fā)明的方法，可高收率(約89％)且高立體選擇性的(99％以上)得到氨基醇(Ⅱ)。
流程式Ⅱ所示化合物(Ⅱ)的制備方法是新的，其本身作為化合物(Ⅱ)的制備方法是有用的。但與最終目的物質(zhì)(Ⅰ)的制備方法組合，可進一步促進安全且高效地生產(chǎn)化合物(Ⅰ)。
下面列舉實施例對本發(fā)明方法進行詳細的說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。這些實施例中的縮略語的定義如下。
Ph苯基；Ac乙?；?；TEMPO2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烴氧基。參考例1[(1R，3R，5S)-2-亞甲基-10-降蒎烷-3-基)]乙酸乙酯(2)的制備 將(-)桃金娘烯醇(1)(6.44g，42.3mmol)，原乙酸三乙酯(23ml，126mmol)和氫醌(27mg)的混合物在165℃加熱攪拌2小時，185℃加熱攪拌2小時，195℃加熱攪拌2小時，蒸除生成的乙醇。將所得油狀物用硅膠色譜純化(己烷甲苯)=(10∶0-1∶1)，得到標題化合物(2)7.66g，收率81.4％。IR(Film)；3070，2980，2921，2869，1737，1638cm-11H NMR δ(CDCl3)，300MHz；0.76and1.24(each，3H，each，s)，1.20(1H，d，J=9.9Hz)，1.27(3H，t，J=7.2Hz)，1.52(1H，m)，2.00(1H，m)，2.23-2.50(3H，m)，2.66(1H，dd，J=5.1and15.3Hz)，3.03(1H，m)，4.16(2H，q，J=7.2Hz)，4.71(2H，d，11.4Hz)元素分析(C14H22O2として)計算值(％)C，75.63；H，9.97實測值(％)C，75.61；H，9.99[α]D24+29.1°(c=1.05，CH3OH)參考例25-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羰基氯(6)的制備 將5-羥基苯并[b]噻吩-3-羰酸(11)(M.Martin-Smith etal.J.Chem.Soc(C)，1899-1905(1967)8.63g(44.4mmol))溶解于80％含水四氫呋喃(160ml)和1N氫氧化鈉(44ml)的混合液中，在冰冷卻攪拌條件下，保持pH11-12的，滴加入0.56N氫氧化鈉(87ml)和苯磺酰氯(6.2ml，48.4mmol)。反應(yīng)完成后，用水稀釋，調(diào)成堿性后用甲苯洗凈。在攪拌下向水層中加入濃鹽酸使之呈弱酸性，過濾析出的結(jié)晶，用水洗凈，干燥，得到5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羧酸(12)14.33g。mp 202-203℃NMR δ(CDCl3)，300MHz7.16(1H，dd，J=2.7and9.0Hz)，7.55-7.61(2H，m)，7.73(1H，m)，7.81(1H，d，J=9.0Hz)，7.90-7.94(2H，m)，8.16(1H，d，J=2.7Hz)，8.60(1H，s).IR(Nujol)3102，2925，2854，2744，2640，2577，1672，1599，1558，1500，1460，1451cm-1元素分析(C15H10O5S2)計算值(％)C，53.88；H，3.01；S，19.18實測值(％)C，53.83；H，3.03；S，19.04將如前所述得到的5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羧酸(12)(5.582g，16.7mmol)與二甲基甲酰胺(1滴)，亞硫酰氯(3.57ml，50mmol)，甲苯(22ml)一起回流1.5小時后，減壓濃縮溶劑，得到目的化合物(6)5.89g。D24+55.3°(c=1.01，CH3OH)2)[(1R，3R，5S)-2-甲氧亞氨基)-10-降蒎烷-3-基]乙酸乙酯(4b)的制備 將化合物(3)(107.0g，477mmol)溶解于乙醇(500ml)中，向其中加入O-甲基羥基氯化銨(50.1g，600mmol)和吡啶(47.5g，600mmol)，攪拌回流3小時后。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮溶劑，用水稀釋，用鹽酸調(diào)至酸性后，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水，硫酸氫鈉水溶液和水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，減壓蒸餾所得無色油狀物。得到沸點118-123℃(減壓1.2mmHg)的標題化合物(4a)106.1g。收率87.8％。
IR(Film)1738，1630 cm-1元素分析(C14H23NO3)計算值(％)C，66.37；H，9.15；N，5.53實測值(％)C，65.92；H，9.13；N，5.60[α]D24+69.5°(c=1.00％，CH3OH)(3)第3步驟[(1R，2R，3R，5S)-2-氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇苯甲酸鹽(Ⅱ’)的制備 1)從化合物(4b)開始制備將硼氫化鈉(799mg，21.1mmol)懸浮于1，2-二甲氧乙烷(5ml)中，在冰冷卻攪拌下加入氯化鋁(507mg，3.8mmol)的1，2-二甲氧乙烷(5ml)懸浮液，接著加入化合物(4b)(1.07g，4.2mmol)的1，2-二甲氧乙烷(3ml)溶液，在浴溫70℃加熱3小時。在冰冷卻攪拌下，向反應(yīng)液中依次加入水(4ml)，2當量鹽酸(8ml)，和濃鹽酸(1ml)，在室溫攪拌40分鐘，反應(yīng)液用醚洗凈后，用氫氧化鈉中和，乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到無色油狀的標題化合物(Ⅱ)789mg。將該生成物溶解于乙醚(5ml)中，加入苯甲酸(516mg，4.2mmol)的醚(5ml)溶液，攪拌。過濾析出的結(jié)晶，用醚洗凈，干燥，得到無色的氨基醇-苯甲酸鹽(Ⅱ’)1.146g。收率89％(純度99.2％)mp 183-185℃。氨基醇-苯甲酸鹽(Ⅱ’)的純度，是將該鹽在四氫呋喃中用二環(huán)己基碳化二亞胺(DDC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)等縮合劑進行縮合，所得苯甲酸酰胺的純度用高效液相色譜(HPLC)，進行定量測定的。
IR(KBr)3420，2600(br)，1621，1523，1386cm-11H NMR δ(CDCl3) 300MHz；0.72(1H，d，J=9.9Hz)，1.06and1.13(each 3H，each s)，1.40(1H，m)，1.56-1.92(3H，m)，2.12-2.36(4H，m)，3.29(1H，m)，3.62(1H，m)，3.78(1H，m)，7.32-7.47(3H，m)，7.97-8.04(2H，m).
元素分析(C18H27NO3)計算值(％)C，70.79；H，8.91；N，4.59.
実測值(％)C，70.54；H，8.93；N，4.56.D25+27.6°(c=1.00％，CH3OH)文獻值mp 180-183℃，[α]D26+27.1°(Chem Pharm.Bull37，1524(1989))[HPLC條件]測定機器種類；LC-6A型(島津)；柱子YMC-pack ODS-AMAM-302(4.6mmφ×150mm)；流量1.0ml/min；檢測UV 254nm；流動相乙腈/水=1∶1；保留時間5.23分2)從化合物(4a)開始制備(方法1)將硼氫化鈉(1.55g，41.0mmol)懸浮于二甘醇二甲醚(13m1)，在冰冷卻攪拌下，用10分鐘加入三氟化硼.醚合物(1.71ml，13.5mmol)，在室溫下攪拌20分鐘。接著，加入化合物(4a)(1.015g，4.1mmol)的二甘醇二甲醚(8ml)溶液，在室溫加熱攪拌20分鐘，再在浴溫110℃加熱攪拌2小時。與上述1)同樣地進行處理得到氨基醇-苯甲酸鹽(Ⅱ’)741mg。收率59％(純度99.2％)，mp 178-180℃。
3)從化合物(4a)開始制備(方法2)將硼氫化鈉(1.00g，26.4mmol)懸浮于1，2-二甲氧乙烷(10ml)中，在冰冷卻攪拌下，加入化合物(4a)(1.00g，4.03mmol)和四氯化鈦-1，2-二甲氧乙烷復(fù)合體(1∶1)(700mg，2.51mol)。在室溫加熱攪拌30分鐘，再在浴溫70℃加熱攪拌3小時。與上述1)同樣地進行處理，得到氨基醇-苯甲酸鹽(Ⅱ’)750mg。收率61％(純度94.2％)，mp176-180℃。
(4)第4步驟[(1R，3R，5S)-2-甲氧亞氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇(5)的制備 將化合物(4b)(23.8g，94mmol)溶解于甲苯(111ml)，在25℃以下用20分鐘加入70％氫化雙(2-甲氧乙氧)鋁鈉，甲苯溶液(34.4g，119mmol)，在同溫下連續(xù)攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入丙酮(7g)，使試劑分解，加入水(30ml)，接著加入48％氫氧化鈉(43.8g)。將生成的2層溶液分液，水層用甲苯(111ml)萃取。合并有機層，用水(30ml)洗3次。有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到無色油狀的標題化合物(5)18.9g。收率95.1％。不需純化可直接用于下一步反應(yīng)。IR(CHCl3)3619，3502，3020，2974，2937，2872，2818，1623，1460cm-1[α]D23.5+86.4°(c=1.00％， CH3OH)(5)第3’步驟[(1R，2R，3R，5S)-2-氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇苯甲酸鹽(Ⅱ’)的制備
將(4)得到的化合物(5)(9.63g.45.58mmol)溶解于甲苯(33ml)和正丙醇(72ml)中，將金屬鈉(7.47g，325mmol)回流25分鐘，分割加入。1小時后，再加入金屬鈉(1.15g，50mmol)回流并連續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻后，加入冰水(39ml)和甲苯(95ml)，分液為2層。水層用甲苯(95ml)萃取。合并有機層，用食鹽水(95ml)洗滌3次，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑，得到無色油狀的標題化合物(Ⅱ)8.4g。將該化合物(Ⅱ)8.4g(45.8mmol)溶解于甲苯(33.3ml)和丙酮(111ml)，加熱至50℃，加入苯甲酸(4.82，39.47mmol)的丙酮(22.2ml)溶液，在同溫下攪拌1小時。過濾析出的結(jié)晶，用冷卻的丙酮(33.3ml)洗凈，干燥，得到無色的氨基醇-苯甲酸鹽(Ⅱ’)9.155g，收率65.8％。IR(Nujol)3428，2999，2921，2864，2727，2633，2596，2107，1663，1623，1592，1555，1523，1456，1444 cm-1[α]D23.5+27.1°(c=1.01％，CH3OH)mp 181-183℃。
實施例2(1)第1步驟苯磺酸[3-[(1R，2R，3R，5S)-3-(2-羥乙基)-10-降蒎烷-2-基]氨基甲?；讲b]噻吩-5-基]酯(7)的制備 將實施例1得到的(+)-2-[(1R，2R，3R，5S)-2-氨基-10-降蒎烷-3-基]乙醇苯甲酸鹽(Ⅱ’)(5.1g，16.7mmol)懸浮于水(10ml)中，加入1當量鹽酸(17ml)，析出的苯甲酸用乙酸乙酯萃取除去。有機層用水(10ml)洗凈。合并水層，冰冷卻下加入4當量氫氧化鈉(9.2ml，36.8mmol)，接著，在攪拌下，用15分鐘滴加入?yún)⒖祭?得到的5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羰基氯(6)(5.89g，16.7mmol)的四氫呋喃(36ml)溶液。在同溫下，連續(xù)攪拌1小時后，加入1當量鹽酸(4ml)，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到無色無定形的標題化合物(7)8.00g(95.6％)。1H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.96(1H，d，J=9.9Hz)，1.12and1.26(each 3H，each s)，1.50-2.42(9H，m)，3.69-3.82(2H，m)，4. 30(1H，m)，6.21(1H，d，J=8.1Hz)，7.06(1H，dd，J=2.4and8.7Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.67(1H，m)，7.73(1H，d，J=8.7Hz)，7.85-7.88(2H，m)，7.88(1H，s)，8.06(1H，d，J=2.4Hz).[α]D25+35.7°(c=1.00％，CH3OH)(2)第2步驟苯磺酸[3-[(1R，2R，3R，5S)-3-甲酰基甲基-10-降蒎烷-2-基]氨基甲?；讲b]噻吩-5-基]酯(8)的制備 將化合物(7)(9.72g，18.3mmol)溶解于乙酸乙酯(70ml)中，加入TEMPO(2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧，14.3mg，0.005當量)和溴化鉀(218mg，0.1當量)，保持內(nèi)溫-1℃～6℃，在攪拌下用3分鐘滴加入0.41當量次氯酸鈉水溶液(用碳酸氫鈉調(diào)至pH9.5的溶液45ml，1當量)。在同溫下，放置10分鐘后，分液成2層，水層用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到無色無定形的標題化合物(8)9.10g(100％)。
IR (CHCl3)；3443，3093，3066，3030，3016，2925，2871，2828，2729，1720，1655，1599，1558，1513，1377cm-11H NMRδ(CDCl3)，300MHz；0.97(1H，d，J=10.2Hz)，1.17and1.28(each 3H，each s)，1.46(1H，m)，2.03(1H，m)，2.22(1H，m)，2.36-2.60(3H，m)，2.69(1H，ddd，J=1.2，8.7and17.4Hz)，3.14(1H，dd，J=4.5and17.4Hz)，4.28(1H，m)，6.18(1H，d，J=8.1Hz)，7.09(1H，dd，J=2.4and8.7Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.67(1H，m)，7.75(1H，d，J=8.7Hz)，7.85-7.89(2H，m)，7.89(1H，s)，8.03(1H，d，J=2.4Hz)，9.80(1H，d，J=1.2Hz)[α]D23+31.8°(c=1.00％，CH3OH)(3)第3步驟(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(5-苯磺酰氧芐并[b]噻吩-3-基羰基氨基)-10-降蒎烷-3-基]-5-庚烯酸(9)的制備 將4-羧基丁基二苯基溴化鏻(12.17g，27.5mmol)和叔丁醇鉀(7.19g，64.1mmol)懸浮于四氫呋喃(64ml)中，在冰冷卻下攪拌1小時，向該反應(yīng)混合物中，用15分鐘加入上述(2)得到的化合物(8)(9.11g，18.3mmol)的四氫呋喃(27ml)溶液，在同溫下連續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)物用水(80ml)稀釋，用甲苯(105ml)洗滌2次。水層用5當量鹽酸(4.8ml)調(diào)至pH 8.1后，將無水氯化鈣(8.1g，73mmol)溶于水(16ml)加入，接著用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。向有機層中加入水(100ml)，水層用5當量的鹽酸調(diào)至pH2以下，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到化合物(9)11.06g。不需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
(4)第4步驟(5Z)-7-[(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基羰基氨基)-10-降蒎烷-3-基]-5-庚烯酸(10(化合物A))的制備 將上述(3)得到的的化合物(9)(11.06g，18.3mmol)溶解于二甲基亞砜(22ml)中，向其中加入4當量氫氧化鈉(27.5ml)，在55℃加熱攪拌2小時。將反應(yīng)物用水(130ml)稀釋，用甲苯(65ml)洗滌2次，水層用5當量的鹽酸調(diào)成酸性后，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到粗制的目的化合物(10)8.26g。將其溶解于甲醇(40ml)和水(16ml)后，加入晶種，在攪拌下慢慢冷卻。過濾析出的結(jié)晶，用水甲醇(2∶5)洗凈，得到目的化合物(10)6.35g。收率78.6％。將該結(jié)晶溶解于甲醇(40ml)后，在攪拌下用7分鐘加入水(12ml)，接著加入晶種，在25℃連續(xù)攪拌1小時。再用40分鐘加入水(7ml)，在25℃攪拌1.5小時。過濾析出的結(jié)晶，用水∶甲醇(3∶5)(8ml)洗凈，得到6.14g基本無色的目的化合物(10)。收率76.0％，mp 145～146℃。
IR (Nujol)；3313，3096，3059，3001，1717，1627，1603，1548，1469，1440em-11H NMRδ(CDCl3)，300MHz；1.02(1H，d，J=10.2Hz)，1.12and1.24(each 3H，each s)，1.56-2.55(14H，m)，4.29(1H，m)，5.32-5.51(2H，m)，6.20(1H，d，J=9.3Hz)，7.01(1H，dd，J=2.4and9.0Hz)，7.66(1H，d，J=9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.03(1H，d，J=2.4Hz)[α]D24+50.7°(c=1.01，CH3OH)元素分析(C25H31NO4)計算值(％)C，68.00；H，7.08；N，3.17；S，7.26實測值(％)C，67.84；H，7.08；N，3.24；S，7.3權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的制備方法 (式中，R定義如下所示，X表示氫或烷基，雙鍵為E型或Z型)其特征在于，式(Ⅱ) 所示的氨基醇或其鹽與式(Ⅲ) (式中，R表示氫或羥基保護基)所示的化合物或其反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-2)所示化合物 (式中，R定義如上)將該化合物(Ⅰ-2)在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧類存在下，使用鹵氧酸進行氧化，得到式(Ⅰ-3)化合物 (式中，R定義如上)將該化合物(Ⅰ-3)在維悌希反應(yīng)條件下，與內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，并根據(jù)需要進行脫保護。
2.權(quán)利要求1中記載的制備方法，其中羥基保護基是烷基，烷氧烷基，?；纪榛?，烷基磺酰基，芳基磺?；?，烷基取代的甲硅烷基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氫吡喃基。
3.權(quán)利要求1中記載的制備方法，其中羥基保護基是芳基磺?；?。
4.式(Ⅰ-3) (式中，R定義如上)所示化合物的制備方法，是通過式(Ⅰ-2) (式中，R定義如上)所示化合物在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧類存在下，用鹵氧酸氧化得到。
5.權(quán)利要求1中記載的制備方法，包括將式(Ⅱ-2) (式中，R2表示烷基，R3表示氫或烷基)所示化合物，用還原劑-路易斯酸類進行還原，得到式(Ⅱ)所示的氨基醇或其鹽的步驟。
6.權(quán)利要求5中記載的制備方法，還原劑選自堿金屬取代的硼氫化物或堿土金屬取代的硼氫化物，路易斯酸是錫，鋁，鈦，硼，鋯，鎳的鹵化物或它們的醚類復(fù)合體。
7.式(Ⅱ)所示的氨基醇或其鹽的制備方法，是通過式(Ⅱ-2) (式中，R2和R3定義如上)所示化合物用還原劑-路易斯酸還原得到。
8.權(quán)利要求1中記載的制備方法，包括將式(Ⅱ-2) (式中，R2和R3定義如上)所示化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ-3) (式中，R3定義如上)所示的醇后，用金屬鈉-醇或還原劑路易斯酸類還原，得到式(Ⅱ)所示的氨基醇或其鹽的步驟。
9.式(Ⅱ)所示的氨基醇或其鹽的方法，是通過式(Ⅱ-2) (式中，R2和R3定義如上)所示化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ-3) (式中，R3定義如上)所示的醇后，用金屬鈉-醇或還原劑路易斯酸類還原得到。
全文摘要
式Ⅰ的具有PGD
文檔編號C07C213/00GK1295569SQ99804702
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者本摩恒利, 平松義春, 岡田哲夫, 柿沼誠 申請人:鹽野義制藥株式會社