專利名稱：20S蛋白酶體α－酮酰胺抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
多催化作用的蛋白酶或者蛋白酶體具有一種被高度保護(hù)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，這種細(xì)胞結(jié)構(gòu)是形成大多數(shù)細(xì)胞蛋白質(zhì)ATP-依賴蛋白分解的原因[Coux,O.,Tanaka,K.和Goldberg,A.1996生物化學(xué)評(píng)述年報(bào)(Ann.Rev.Biochem.)65,801-847]。20S蛋白酶體含有復(fù)合催化核，并20S蛋白酶體已從原始細(xì)菌嗜酸熱原體[Lowe,J.,Stock,D.,Jap,B.,Zwicki,P.,Bauminster,W.和Huber,R.1995科學(xué)(Scinece)268,533-539]和發(fā)面酵母[Groll,M.,Ditzel,L.,Lowe,J.,Stock,D.,Bochtler,M.,Bartunik,HD和Hulber,R.1997自然(Nature)386,463-471]中結(jié)晶出來。和最初顯示胰凝乳蛋白酶樣的解蛋白活度的原始細(xì)菌蛋白酶體不同，[Dahlmann,B.,Kopp,F.,Kuehn,L.,Niedel,B.,Pfeifer,G.1989 FEBSLett.251,125-131；Seemuller,E.,Lupas,A.,Zuw,F.,Zwickl,P和Baumeister,W.FEBS Lett.359,173,(1995)],真核蛋白酶體含有至少五種可識(shí)別的解蛋白活度。這些活度中的三種類似于胰凝乳蛋白酶、胰島素和肽基谷氨酰肽酶。其它兩種描述的活度顯示優(yōu)選分裂支鏈氨基酸羧基側(cè)上的肽鍵(BrAAP)和偏向短鏈中性氨基酸(SnAAP)之間的肽鍵[Orlowski,M.1990生物化學(xué)(Biochemistry)29,10289-10297)]。
盡管20S蛋白酶體含有解蛋白核，但在體內(nèi)它并不能降解蛋白質(zhì)，除非它在其結(jié)構(gòu)的任意一端與19S帽復(fù)合，這種帽本身具有多種ATP酶活性。已知的較大的結(jié)構(gòu)是26S蛋白酶體，通過加入多分子的8,5-kDa多肽、泛素能夠迅速地降解已經(jīng)被定為降解目標(biāo)的蛋白質(zhì)[參見Coux,O.,Tanaka,K.和Goldberg,A.1996生物化學(xué)評(píng)述年報(bào)(Ann.Rev.Biochem.)65,801-847]。
大量的源于底物的功能已經(jīng)被用于潛在的絲氨酸蛋白酶和硫醇蛋白酶抑制劑。這些基元中的幾種已經(jīng)被描述成為蛋白酶體抑制劑。這些包含肽醛[Vinitsky,A.,Michaud,C.,Powers,J.和Orlowski,M.1992生物化學(xué)(Biochemistry)31,9421-9428；Tsubuki,S.,Hiroshi,K.,Saito,Y.,Miyashita,N.,Inomata,M.,和Kawashima,S.1993生物化學(xué)生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)196,1195-1201；Rock,K.,I.,Gramm,C.,Rothstein,L.,Clark,K.,Stein,R.,Dick,L.,Hwang,D.和Goldberg,A.L.(1994)細(xì)胞(Cell)78,761-771]N-乙?；?L-亮氨酸-L-亮氨酸-L-正亮氨酸(ALLN)和N-乙?；?L-亮氨酸-1-亮氨酸-蛋氨酸(LLM)以及該類型最有效的抑制劑N-下氧羰基-1-L-亮氨酸-L-亮氨酸-L-正纈氨酸(MG115)。其它的報(bào)告描述了一系列IC50值為10至100nM的二肽抑制劑[Iqbal,M.,Chatterjee S.,Kauer,J.C.,Das,M.,Messina,P.,Freed,B.,Biazzo,W和Siman,R.1995I-Med.Chem.38,2276-2277]。一系列的α-酮羰基和硼酯衍生的二肽[Iqbai,M.,Chatterjee,S.,Kauer,J.C.,Mallamo,J.P.,Messian,P.A.,Reiboldt,A.和Siman,R.1996Bioorg.Med-Chem.Lett6,287-290]和環(huán)氧酮[Spattenstein,A.,Leban,JJ.,Huang,J.J.,Reinhardt,K.R.,Viveros,O.H.,Sigafoos,J.和Crouch,R.1996Tet.lett.37,1434-1346]已經(jīng)被描述成是有效的蛋白酶體抑制劑。
在抑制蛋白酶體活性上顯示特性的一種不同的化合物是乳胱氨酸(lactacystin)[Fenteany,G.,Standaert,R.F.,Lane,W.S.,Choi,S.,Corey,E.J.和Schreiber,S.L.1995科學(xué)(Science)268,726-731],其是鏈霉菌的代謝物。最初發(fā)現(xiàn)這種分子是因?yàn)樗诔缮窠?jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系中有誘使神經(jīng)突生長(zhǎng)的能力[Omura,S.,Matsuzaki,K.,Fujimoto,T.,Kosuge,K.,Furuya,T.,Fujita,S.和Nakagawa,A.1991抗菌雜志(J.Antibiot.)44,117-118]，后來顯示有抑制幾種類型細(xì)胞增殖的作用[Fenteany,G.,Standaert,R.F.,Reichard,G.A.,Corey,E.J.和Schreiber,S.L.1994Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA91,3358-3362]。
現(xiàn)在已經(jīng)確認(rèn)蛋白酶體是包含在蛋白分解方法中主要的特殊溶酶體解蛋白體系，這些蛋白分解方法對(duì)于細(xì)胞分裂功能例如細(xì)胞分裂、抗原呈遞和如致癌基因產(chǎn)物、細(xì)胞周期蛋白以及轉(zhuǎn)錄因子的短齡調(diào)節(jié)蛋白的降解功能是必需的[Ciechanover,A.(1994)細(xì)胞(Cell)79,13-21；Palombell,V.J.,Rando,O.J.,Goldberg,A.L.和Maniatis,T.1994細(xì)胞(Cell)78,773-785)。舉例說明，NF-κB活化形式是由p65和p50亞基組成的雜二聚體。后者作為失活前體(p105)位于細(xì)胞液中。p105導(dǎo)致產(chǎn)生p50的解蛋白過程通過泛素-蛋白酶體的方法發(fā)生。此外，經(jīng)加工的p50和p65作為蛋白IκB抑制劑的失活復(fù)合體存在于細(xì)胞液中。炎性的刺激物例如LPS通過激活導(dǎo)致IκB降解的信號(hào)通道激活NF-κB。這些信號(hào)也刺激p105轉(zhuǎn)變成p50的過程。因此，兩種均由泛素-蛋白酶體法支配的解蛋白過程需要促使NF-κB活化的信號(hào)。
通過利用針對(duì)蛋白酶體的抑制劑，臨床上可得出這種觀察結(jié)果，泛素-介蛋白酶體的蛋白分解在激活NF-κB中起決定的作用。刺激合成細(xì)胞因子后，在多種炎性和傳染性疾病中觀察到NF-κB反常的激活作用。NF-κB的激活作用對(duì)于血管生成和粘著分子的表達(dá)是必需的(CAMs和選擇性蛋白(selects))，因此蛋白酶體抑制劑在與血管系統(tǒng)有關(guān)的疾病治療中也有效。
文獻(xiàn)記載，泛素-蛋白酶體法對(duì)調(diào)節(jié)破壞細(xì)胞周期蛋白很關(guān)鍵，該周期蛋白控制有絲分裂的中止和使得細(xì)胞前進(jìn)到細(xì)胞周期的下一階段[Glotzer,M.,Murray,A.W.和Kirschner,M.W.(1991)自然(Nature)349,132-138]。從而，通過采用蛋白酶體抑制劑抑制細(xì)胞周期蛋白降解導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制。因此，另一種蛋白酶體抑制劑的潛在作用是用于治療由細(xì)胞異常分裂引起的疾病。
近來文獻(xiàn)報(bào)道了幾種類別的20S蛋白酶體肽抑制劑。α-酮酰氨基已經(jīng)用于適于許多指證的蛋白酶抑制劑。特別地，作為20S蛋白酶體功能的有效的抑制劑，已經(jīng)報(bào)道了一系列α-酮羰基和硼酯衍生的二肽[Iqbal,M.,Chatterjee,S.,Kauer,J.C.,Mallamo,J.P.,Messina,P.A.,Reiboldt,A.和Siman,R.1996Bioorg.Med.Chem.Lett6,287-290)。有人宣稱3-吲哚基丙酮酸的衍生物作為藥物活性化合物，通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)犬尿喹啉酸水平的機(jī)理，適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[De Luca,et alWO88/09789)紊亂的治療。
即使已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了種種在一定程度上抑制細(xì)胞增殖的化合物，還存在對(duì)以20S蛋白酶體抑制細(xì)胞增殖的更有效的化合物的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種采用有效治療劑量的化合物抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖的方法，迄今為止未知該化合物的細(xì)胞增殖抑制性能；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種疾病的治療方法，這種疾病可通過蛋白酶體功能的抑制來治療；進(jìn)一步地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種增殖性疾病的治療方法，該疾病可通過蛋白酶體功能的抑制治療；本發(fā)明的又一個(gè)目的是采用這里描述的有效治療劑量的化合物抑制人體細(xì)胞的無序增殖；
本發(fā)明的又一個(gè)目的是采用這里描述的有效治療劑量的化合物抑制蛋白酶體功能。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物。 其中X2為Ar或Ar-X3，這里X3為-C=O，或-CH2CO-,Ar為苯基、取代的苯基、吲哚基、取代的吲哚基、和任何其它的雜芳基；R1和R2分別獨(dú)自選自已知的側(cè)鏈天然α-氨基酸和非天然的氨基酸、氫原子、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的烷基、芳基、取代的芳基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的芳基、烷氧基芳基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基(heteroaryl)和取代的雜芳基；X1選自氫氧化物、單烷基氨基、二烷基氨基、醇鹽、芳基醇鹽(arylalkoxide)和 其中X4為氫氧化物、芳氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、醇鹽、或者芳基醇鹽；R3選自已知的天然α-氨基酸、非天然的氨基酸、氫原子、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的烷基、芳基、取代的芳基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的芳基、烷氧基芳基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基和取代的雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是一種抑制哺乳動(dòng)物蛋白酶體的蛋白酶因子的方法，其包括給予哺乳動(dòng)物以有效治療劑量的上面公開的化合物。
在仍是另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是一種包含權(quán)利要求1的組分和一種或多種藥學(xué)賦形劑的藥學(xué)上的組合物。
現(xiàn)行實(shí)施方案的描述本發(fā)明是一種采用具有下列通式的組分，抑制哺乳動(dòng)物，尤其是人體的細(xì)胞無序增殖、傳染性疾病和免疫性疾病的方法。 這里X2為Ar或Ar-X3，其中X3為-C=O、或-CH2CO-、或(CH2)n(n=0-2),Ar為苯基、取代的苯基、吲哚基、取代的吲哚基、和任何其它的雜芳基；R1和R2分別獨(dú)自選自已知的側(cè)鏈天然α-氨基酸和非天然的氨基酸、氫原子、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的烷基、芳基和取代的芳基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的芳基、烷氧基芳基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)、或雜芳基和取代的雜芳基；R2優(yōu)選為聯(lián)芳基或聯(lián)苯；R1優(yōu)選為異丁基；X1選自-OH、單或二烷基氨基、醇鹽，芳基醇鹽和 其中X4為-OH、芳氨基、單或二烷基氨基、醇鹽、或者芳基醇鹽；優(yōu)選-OH。
R3選自已知的側(cè)鏈的天然α-氨基酸和非天然的氨基酸、氫原子、1-10個(gè)碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基取代基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的烷基、芳基和取代的芳基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的芳基、烷氧基芳基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)、或雜芳基和取代的雜芳基。
R3優(yōu)選CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、Arg、Lys、Asn、Gln、Asp、Glu、Phe和Nle。
下列是這里使用的特定術(shù)語(yǔ)的定義。
“鹵素”指氟、溴、氯和碘原子。
“羥基”指-OH基團(tuán)。
“硫醇”或“巰基”指-SH基團(tuán)。
“烷基”指1至10個(gè)碳原子的環(huán)狀、支鏈或直鏈烷基基團(tuán)。通過下述基團(tuán)如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基、i-丁基(或3-甲基丙基)、環(huán)丙基甲基、i-戊基、n-戊基，n-己基和類似基團(tuán)，進(jìn)一步例證該術(shù)語(yǔ)。
“取代的烷基”指剛剛描述的包括一種或多種基團(tuán)的低級(jí)烷基，該一種或多種基團(tuán)例如羥基、硫醇、烷基硫醇、鹵素、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基(cycloheteroalkyl)、?；Ⅳ然?、芳基、取代芳基、芳氧基、雜芳基(hetaryl)，取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷基鏈烯基、烷基炔基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)雜烷基(alkyl cycloheteroalkyl)、氰基。這些基團(tuán)可以附著在低級(jí)烷基部分的任一一個(gè)碳原子上。
“芳氧基”指-OAr基團(tuán)，其中Ar是芳基、取代芳基、雜芳基、或者下面定義的取代雜芳基。
“氨基”指NRR’基團(tuán)，其中R和R’可分別是氫原子、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、或者下面定義的取代雜芳基或?；?。
“酰氨基”指-C(O)NRR’基團(tuán)，其中R和R’可分別是氫原子、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、或下面定義的取代雜芳基。
“羧基”指-C(O)OR基團(tuán)，其中R可分別是氫原子、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基或類似定義的基團(tuán)。
“芳基”或“Ar”指具有至少一個(gè)芳環(huán)(例如，苯基或聯(lián)苯基)或至少有一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的多個(gè)稠環(huán)的芳香族碳環(huán)基團(tuán)(例如，1,2,3,4-四氫萘基、萘基、蒽基、或菲基)。
“取代芳基”指以一種或多種官能團(tuán)任意取代的芳基，該一種或多種官能團(tuán)是例如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫醇、硫酰氨基和類似基團(tuán)。
“雜環(huán)”指飽和、不飽和、或者芳香族碳環(huán)基團(tuán)，其具有一個(gè)單獨(dú)的環(huán)(例如，嗎啉代、吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，萘基吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基或苯[b]噻嗯基)且在環(huán)上含有至少一個(gè)如N、O或者S的雜原子，該碳環(huán)基團(tuán)可任意是不取代的或用例如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫醇、硫酰氨基和類似基團(tuán)取代。
“雜芳基”或“雜芳基(hetar)”指一種雜環(huán)，在該雜環(huán)中至少一個(gè)雜環(huán)環(huán)是芳香族的環(huán)。優(yōu)選的雜芳基是苯基、取代苯基、吲哚基和取代吲哚基。
“取代雜芳基”指用一種或多種官能團(tuán)任意地單或多取代的雜環(huán)，該一種或多種官能團(tuán)是例如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫醇、硫酰氨基和類似基團(tuán)。
“環(huán)烷基”指含有3至15個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)。
“取代的環(huán)烷基”指包括一種或多種取代基的環(huán)烷基團(tuán)，該一種或多種取代基是例如鹵素、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、烷氧基、硫代烷基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫醇、硫酰氨基和類似基團(tuán)。
下表Ⅰ介紹了可用于本發(fā)明的治療方法，尤其是用做蛋白酶體功能抑制劑的化合物的實(shí)例。
表Ⅰ用于抑制20S蛋白酶體的化合物
上述的化合物可用于治療疾病和治療由20S蛋白酶體介導(dǎo)的紊亂，例如抗增殖性疾病、癌癥、炎癥。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療抗增殖性紊亂和炎癥。本發(fā)明的化合物最優(yōu)選用于治療炎癥。
本發(fā)明的化合物用于治療哺乳動(dòng)物由20S蛋白酶體介導(dǎo)的紊亂。
本發(fā)明的化合物通過以能夠提供本發(fā)明的至少一種化合物給20S蛋白酶體的任一種給藥方式，對(duì)哺乳動(dòng)物預(yù)防和治療地給藥。有效的給藥方式的非限定的列子包括口服、腸道外給藥、皮膚給藥、透皮地給藥、直腸給藥、鼻給藥或者任何其他在本領(lǐng)域熟練人員知識(shí)范圍內(nèi)的適于藥物組合物給藥的途徑。
本發(fā)明的組合物可以合適的藥劑劑型給藥。藥劑的劑型極大地取決于采用的給藥方式。術(shù)語(yǔ)藥劑劑型指的是如片劑、膠囊、液體制劑和粉劑，這些劑型中單獨(dú)含有本發(fā)明的20S蛋白酶體抑制劑或者還含有一種或多種藥學(xué)賦形劑。助劑的選擇，例如賦形劑和輔料，又大大取決于給藥方式的選擇。制藥技術(shù)領(lǐng)域熟練人員會(huì)認(rèn)可適于本發(fā)明的化合物給藥的許多種劑型和賦形劑。
為本發(fā)明的化合物而選擇的給藥方式，基本上決定最終的形態(tài)和含有本發(fā)明的20S蛋白酶體抑制劑的化合物的藥劑劑型。例如，以可口服的粉劑、片劑、膠囊、糊劑、酒劑、顆粒劑，或者可口服給藥的溶液、混懸液和乳劑的形式，或者大丸藥的形式，用含藥的食物、飲用水口服本發(fā)明的化合物體內(nèi)給藥是有效的。體內(nèi)給藥也可采用定時(shí)釋放制劑完成，該制劑包括如表面活性劑的添加劑或涂上一層淀粉的膠囊，或者采用一種如凍干速溶片的快速釋放制劑完成。皮膚給藥是有效的，例如，以透皮片、噴射劑或傾涂(pouring-on)和點(diǎn)抹(spotting-on)的形式。腸道外給藥是有效的，例如，以注射劑(肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、腹膜注射)或植入片的形式。
包含有本發(fā)明的20S蛋白酶體抑制劑的適合的藥劑劑型，包括但并非限制于溶液，例如注射液、口服液、稀釋后口服給藥的濃縮液、用于皮膚或體腔的溶液、傾涂(pour-on)和點(diǎn)抹(spot-on)制劑、凝膠；口服或皮膚給藥以及注射用的乳劑和混懸液；半固體制劑；其中的活性化合物以膏基或者水包油或油包水乳劑基結(jié)合的制劑；固體制劑，例如粉劑、預(yù)混合物或濃縮物、顆粒劑、丸劑、片劑、塊劑(boli)、膠囊劑；氣溶膠和吸入劑，以及含有活性化合物的成形顆粒。
溶液劑型的藥劑可通過靜脈、腹膜和皮下注射給藥。通過在合適的溶劑中溶解活性化合物制備注射溶液，如果適當(dāng)，可加入輔料，例如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑和防腐劑。無菌過濾并抽取制得溶液。
可選擇地，含有本發(fā)明組分的溶液可口服給藥。本發(fā)明的組分的濃縮物優(yōu)選口服給藥，只不過是在將該濃縮物稀釋至給藥濃度之后給藥?？诜汉蜐饪s物以上述的注射液的制備方法制備。將所用的溶液滴加、涂刷、擦拭、噴濺或噴射于皮膚上。這些溶液以上述的注射液的制備方法制備。
凝膠體適用于皮膚，或者被引入體腔。凝膠體通過用一定用量的增稠劑以形成一種膏狀稠度澄明物，處理注射用溶液情況下描述的制備方法制備的溶液制備，或者通過任一其它的本領(lǐng)域熟練人員公知的方法制備。
將傾涂和點(diǎn)抹制劑傾瀉或?yàn)R潑在皮膚的有限區(qū)域內(nèi)，活性化合物滲透入皮膚并系統(tǒng)地起作用。通過在適合的、皮膚耐受的溶劑或溶劑混合物中，溶解、混懸或乳化活性化合物來制備傾涂和點(diǎn)抹制劑。如果合適，可加入其它的輔料例如著色劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑和增粘劑。
乳劑可口服、皮膚或注射液形式給藥。乳劑或是油包水型或是水包油型。通過在或疏水或親水相中溶解20S蛋白酶體抑制劑，在合適的輔料例如乳化劑、著色劑、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑和增粘物質(zhì)的幫助下，并以對(duì)應(yīng)相的溶劑使該相均勻，制得乳劑。
混懸液可口服、皮膚或注射液形式給藥。其通過在液體中混懸活性化合物制備，如果適合，可進(jìn)一步加入輔料例如潤(rùn)濕劑、著色劑、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧化劑和光穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的藥物組合物可包含一種或多種制藥學(xué)上可接受的助劑形式的助劑。有效的助劑包括溶劑、增溶劑、防腐劑、增稠劑、潤(rùn)濕劑、著色劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、增粘劑、增粘物質(zhì)、填充劑、調(diào)味料、潤(rùn)滑劑，以及其它的對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的藥物組合物助劑。
所述助劑可以是溶劑，例如水，醇類如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、鏈烷醇、甘油，芳香醇如苯甲醇、苯基乙醇、苯氧乙醇，酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐酯，醚類例如亞烷基二醇烷基醚如二丙二醇一甲醚、二乙二醇一丁基醚，酮類例如丙酮、甲基乙基酮，芳香族和/或脂肪族烴，植物的或合成的油，DMF,二甲基乙酰胺，N-甲基-吡咯烷酮，2,2-二甲基-4-氧代-亞甲基-1,3-二氧戊烷。
下列助劑可用作本發(fā)明組合物的增溶劑提高活性化合物在主要溶劑中溶解度或防止其沉淀的溶劑。實(shí)例是聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙烯化的脫水山梨糖醇醇酐酯。
例如，有用的防腐劑是苯乙醇、三氯丁醇、p-羥基苯甲酸酯和n-丁醇。
有效的增稠劑包括無機(jī)增稠劑例如皂土、硅膠體、一硬脂酸鋁，有機(jī)增稠劑如纖維素衍生物、聚乙烯醇和它們的共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
可用于本發(fā)明藥劑劑型的其它液體是，例如，均勻的溶劑、溶劑混合物和典型為表面活性劑的潤(rùn)濕劑。
有效的著色劑是無毒的并且可溶解或混懸的所有著色劑。
有效的吸收促進(jìn)劑是DMSO、擴(kuò)散油(spreading oils)，例如肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂肪酸脂、三酸甘油酯、脂肪醇。
有效的抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽例如偏亞硫酸氫鉀，維生素C、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、維生素E。
一種有效的光穩(wěn)定劑是苯基苯并咪唑磺酸(novantisolic acid)。
有效的增粘劑包括纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物如海藻酸鹽、明膠。
有效的乳化劑包括非離子表面活性劑例如聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙烯化的單油酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙氧基硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-月桂醇-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，例如月桂醇硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸酯(fatty alcohol ether sulphates)、單/二烷基聚二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽；陽(yáng)離子表面活性劑例如氯化鯨蠟基三甲基銨(cetyltrimethylammonium chloride)。
用于穩(wěn)定治療乳劑的有效的增粘物質(zhì)包括羧甲基纖維素、甲基纖維素和其它的纖維素以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、海藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物、聚乙二醇、蠟、硅膠體或者上述物質(zhì)的混合物。
為了制備固體藥物劑型，如果合適就加入輔料，活性化合物與適合的助劑一起混合，得到的混合物就是期望的制劑。生理學(xué)上可接受的固體惰性助劑的實(shí)例包括氯化鈉，碳酸鹽例如碳酸鈣、碳酸氫鹽，氧化鋁，二氧化硅，粘土，沉淀的或膠狀的二氧化硅，以及磷酸鹽。固體有機(jī)助劑的實(shí)例包括糖，纖維素，食物如奶粉、動(dòng)物料粉、谷粉和糙谷粉以及淀粉。其它適合物助劑包括潤(rùn)滑劑和助流劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、皂土；崩解劑例如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；粘合劑，例如淀粉、明膠或線性聚乙烯吡咯烷酮；以及干燥劑(dry binder)例如微晶纖維素。
這里描述的藥劑劑型中，活性化合物可以與至少一種其他20S蛋白酶體抑制劑的混合物的形式存在?？梢赃x擇地，或者另外，本發(fā)明的藥劑劑型可以，除至少一種20S蛋白酶體抑制劑之外，還包括任何的藥物化合物，這種藥物化合物能夠治療任一已知的疾病或紊亂，它們一起給藥并不會(huì)產(chǎn)生不能接受的副作用。
治療20S蛋白酶體介導(dǎo)的疾病和紊亂的方法包括給予有效劑量的所選化合物或者它們的混合物，其優(yōu)選分散在藥劑劑型內(nèi)。本發(fā)明的現(xiàn)成藥劑劑型含有10ppm至20wt％濃度的活性化合物，且優(yōu)選0.1wt％至10wt％。給藥之前稀釋的本發(fā)明的藥劑劑型優(yōu)選含有活性化合物的濃度是0.5wt％至90wt％，更優(yōu)選的是5wt％至50wt％。一般地，業(yè)已證實(shí)以每天按每公斤體重給予大約0.01mg至約100mg的活性化合物，可取得有效的結(jié)果。
在其它的因素中，根據(jù)給藥的路線、年齡和患者的狀況，本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員可輕而易舉地決定含有本發(fā)明的20S蛋白酶體抑制劑的藥劑劑型的給藥量和給藥頻率。為治療急性或慢性疾病，每天給予這些劑量單位的藥物1至10次。本發(fā)明的化合物按照本發(fā)明給藥時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生不能接受的毒理學(xué)作用。
含有本發(fā)明的20S蛋白酶體抑制劑的藥劑劑型可通過下列制藥學(xué)上常規(guī)技術(shù)制備，該技術(shù)包括磨粉、混合、制粒，如果需要可壓片制成片劑；或者磨粉、混合并填充到硬明膠膠囊中。采用液體助劑時(shí)，該制劑可以是糖漿劑、酏劑、乳劑或者含水或無水混懸液。這類液體制劑可以經(jīng)口(p.o.)直接給藥或者填充到軟膠囊中。
這里描述的化合物以上述的方法給藥時(shí)，優(yōu)選通過這里描述的口服給藥該化合物所得到的本發(fā)明的方法。選擇口服給藥路線時(shí)，為產(chǎn)生與少量的例如腸道外的給藥同樣的作用，需要大量的活性劑。根據(jù)良好的臨床實(shí)踐，優(yōu)選按照該方法給予一定濃度水平的化合物，在這種濃度水平化合物會(huì)產(chǎn)生有效的治療結(jié)果，但并不產(chǎn)生有害的副作用。
本發(fā)明的化合物同樣具有非治療用途。本發(fā)明的組合物可用作20S蛋白酶體抑制劑試驗(yàn)的分析標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例1用于本發(fā)明的治療方法中的化合物可通過常規(guī)的有機(jī)化學(xué)方法制備。描述合成這些化合物的技術(shù)的參考資料包括Bodansky的“肽合成的實(shí)踐(The Practice of Peptide Synthesis)”,Springer-Verlag,第一版，1984；“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Synthesis,)”，第二版，John Wiley和Sons，紐約，1991。在室溫下溫和及持續(xù)地?cái)嚢枰酝瓿伤须牡呐己?。以胺的Kaiser檢測(cè)監(jiān)控肽的偶合和脫保護(hù)(deprotection)。Xaa指任何商業(yè)上可得到的、購(gòu)買時(shí)預(yù)先附著在MBHA樹脂上的氨基酸。Yaa和Zaa指任何商業(yè)上可得到的氨基酸。
本發(fā)明的化合物可以通過下列的固相肽合成(SPPS)通用步驟制備稱取Xaa-MBHA-樹脂并將其轉(zhuǎn)入帶有多孔過濾器的注射器內(nèi)。該樹脂在二甲基甲酰胺(DMF)中預(yù)溶脹，然后通過在DMF中用30％哌啶處理30分鐘，去除N-端的保護(hù)基團(tuán)。除去脫保護(hù)溶液。該脫保護(hù)樹脂以DMF洗滌5次，以甲醇洗滌5次，然后以DMF洗滌5次。接著，采用Yaa的DMF溶液[該溶液含有三種等量物質(zhì)，它們是Yaa、碳化二亞胺偶合試劑和HOBT(羥基苯并三唑)]來將氨基酸Yaa偶合到脫保護(hù)樹脂上。與Yaa溶液的隨后的偶合對(duì)達(dá)到能通過Kaiser檢測(cè)的偶合效率是必需的。重復(fù)N-端的基團(tuán)脫保護(hù)和Yaa偶合步驟以偶合一個(gè)第三氨基酸Zaa。最后的偶合步驟是在DMF中采用酮酸、碳化二亞胺和HOBT，并且重復(fù)該步驟直到偶合通過Kaiser檢測(cè)。真空干燥所得的樹脂上的肽序列至少六小時(shí)，然后以或95/5三氟醋酸/水或新制備的90％的三氟醋酸溶液、3％乙二硫醇、5％苯硫基甲烷和2％苯甲醚溶液處理2.5小時(shí)將其分解。分解的產(chǎn)物通過或從水中冷凍干燥或從乙醚中搗碎回收。產(chǎn)物的純度經(jīng)TLC估測(cè)。通過1H NMR檢測(cè)選擇的肽樣品以確定產(chǎn)物的身份。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1的方法制備本實(shí)施例的(3’-吲哚基丙酮酸)-N-聯(lián)苯丙胺酸-D-Leu-Asp-OH。
稱量Fmoc-N-Asp(Ot-Bu)-MBHA-樹脂(20mg)并將其轉(zhuǎn)入帶有多孔過濾器的注射器內(nèi)。該樹脂以1ml的DMF預(yù)溶脹30分鐘。然后通過在DMF中以20％哌啶處理30分鐘，去除Fmoc(芴基甲氧基羰基)保護(hù)基團(tuán)。除去脫保護(hù)溶液。將脫保護(hù)樹脂以DMF洗滌5次、甲醇洗滌5次，然后以DMF洗滌5次。接著，在1ml含有Fmoc-D-Leu-OH(3等份)的DMF溶液中將Fmoc-D-Leu-OH偶合到脫保護(hù)樹脂(1等份)上，這種DMF溶液同時(shí)含有碳化二亞胺(3等份)和HOBT(羥基苯并三唑)(3等份)。與Fmoc-D-Leu-OH溶液的二次或三次偶合對(duì)達(dá)到通過Kaiser檢測(cè)的偶合效率是必需的。重復(fù)Fmoc脫保護(hù)和氨基酸偶合步驟以偶合Fmoc-N-(4,4-聯(lián)苯)丙胺酸。最后的偶合步驟是在DMF中使用吲哚基丙酮酸(5等份)、二異丙基碳化二亞胺(5等份)和HOBT(5等份)，并且重復(fù)該步驟直到偶合通過Kaiser檢測(cè)。真空干燥所得的樹脂上的肽序列至少六小時(shí)，然后以或95/5三氟醋酸/水或新制備的90％三氟醋酸溶液、3％乙二硫醇、5％苯硫基甲烷和2％苯甲醚溶液處理2.5小時(shí)將其分解。分解的產(chǎn)物通過從水中冷凍干燥或從乙醚中搗碎回收。產(chǎn)物的純度經(jīng)TLC估測(cè)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ6.5-7.7(m,14H),4.5(m,1H),4.1(m,2H),3.4(m,2H),3(m,H),2.7(m,1H),1.1-1.5(m,3H),0.5-0.9(m,6H)。
實(shí)施例3采用克倫米摩特帕斯(Chiron Mimotopes)大頭針技術(shù)制備本實(shí)施例的(3’-吲哚基丙酮酸)-N-聯(lián)苯丙胺酸-D-Leu-Asp-OH。
通過在800μl的偶合溶液(100mM氨基酸、100mM DIC、10mMDMAP、1/4的DMF/CH2CI2)中偶合每個(gè)樹脂針狀物2小時(shí)，第一氨基酸殘基Xaa附著在4-(羥基甲基)苯氧基乙酰氨基柄針狀物樹脂(resinpins)(5.7μmole/pin)上。然后以DMF漂洗5分鐘、甲醇漂洗滌兩個(gè)5分鐘，并于空氣中干燥15分鐘。在DMF中以800μl 20％的哌啶進(jìn)行Fmoc基團(tuán)的脫保護(hù)。重復(fù)針狀物的洗滌(5分鐘DMF洗滌，兩個(gè)5分鐘甲醇洗滌，15分鐘空氣干燥)。偶合(100mM Yaa、100mM DIC、100mM HOBT、和DMF中的溴酚藍(lán)指示劑)第二氨基酸殘基Yaa直到藍(lán)色不再附著在針狀物表面為止。需要時(shí)可重復(fù)該偶合。同樣，重復(fù)漂洗周期和Fmoc脫保護(hù)洗滌。下一個(gè)氨基酸、Zaa通過重復(fù)偶合Yaa的偶合和洗滌步驟偶合，如果需要可反復(fù)偶合。最后的殘基、15等份100mM吲哚基丙酮酸與15等份DIC、15等份HOBT和DMF中的溴酚藍(lán)指示劑偶合。如果需要可重復(fù)偶合。最后的洗滌之后，在單個(gè)2ml塑料離心試管中，以1.5ml新制備的90％三氟醋酸、3％乙二硫醇、5％苯硫基甲烷和2％苯甲醚溶液處理2.5小時(shí)，從其載體上清除和分解橙色的針狀物。從試管中除去這些針狀物并在氮?dú)饬飨聦⒒旌衔锎档浇咏伞Ｒ砸颐蜒兴椴⑿D(zhuǎn)每個(gè)試管。這個(gè)步驟每個(gè)試管重復(fù)3次。收集、凍干、稱量和使用沉淀的肽。通過TLC估測(cè)產(chǎn)物的純度。對(duì)初始產(chǎn)物進(jìn)行點(diǎn)樣(cospot)，并與實(shí)施例1中得到的真正樣品核對(duì)。
實(shí)施例4如下列方法試驗(yàn)按照實(shí)施例1制備的本發(fā)明的化合物。按照公布的方法(Wilk S.和Orlowski,M1983,40842 J.Neurochem)純化來自牛腦的20S催化亞基蛋白酶體(也稱之為多催化作用的蛋白酶體復(fù)合物)至均一。通過隨著底物肽琥珀酰-亮氨酸-亮氨酸-纈氨酸-酪氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素裂解的熒光的增強(qiáng)，檢測(cè)該復(fù)合物的胰凝乳蛋白酶活度。體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的定量分析由在200μl 50mM HEPES中的2μg 20S蛋白酶體、0.1-100μg/ml蛋白酶體抑制劑組成，HEPES中含有0.1％的十二烷基硫酸鈉，pH7.5。通過加入50μM熒光團(tuán)肽底物激活蛋白分解反應(yīng)，并使反應(yīng)在37℃下進(jìn)行15分鐘。通過加入100μl、pH4.0的100mM醋酸鹽緩沖液終止該反應(yīng)。蛋白分解的速度直接與游離的氨基甲基香豆素的量成正比，該物質(zhì)的量通過熒光光譜(EX370nm,EM430nm)測(cè)量。
表Ⅱ表示的是20S蛋白酶體抑制劑的定量分析結(jié)果。
表Ⅱ抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶活度的IC50值
如下列方法試驗(yàn)按照實(shí)施例1制備的本發(fā)明的化合物。按照公布的方法[Wilk S.和Orlowski,M1983,40842神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem)]純化來自牛腦的20S催化亞基蛋白酶體(也稱之為多催化作用的蛋白酶體復(fù)合物)至均一。通過隨著底物肽CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-氨基-4-甲基香豆素)裂解的熒光的增強(qiáng)，檢測(cè)該復(fù)合物的胰蛋白酶活度。體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的定量分析由在200ml 50mM HEPES中的2μg 20S蛋白酶體、0.1-100μg/ml蛋白酶體抑制劑組成，HEPES中含有0.1％的十二烷基硫酸鈉，pH7.5。通過加入50mM熒光團(tuán)肽底物激活蛋白分解反應(yīng)，并使反應(yīng)在37℃下進(jìn)行15分鐘。通過加入100ml、pH4.0的100mM醋酸鹽緩沖液終止該反應(yīng)。蛋白分解的速度直接與游離的氨基甲基香豆素的量成正比，該物質(zhì)的量通過熒光光譜(EX370nm,EM430nm)測(cè)量。抑制劑在＞10μg/ml時(shí)，檢測(cè)化合物1-207的胰蛋白酶活度抑制和活性。
實(shí)施例5也可以如下列方法試驗(yàn)按照實(shí)施例1制備的本發(fā)明的化合物。按照公布的方法[Wilk S.和Orlowski,M1983,40842神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem)]純化來自牛腦的20S催化亞基蛋白酶體(也稱之為多催化作用的蛋白酶體復(fù)合物)至均一。通過隨著底物肽CBZ D-Ala-Leu-Arg-(7-氨基-4-甲基香豆素)裂解的熒光的增強(qiáng)，檢測(cè)該復(fù)合物的胰蛋白酶活度。體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的定量分析由在200μl 50mM HEPES中的20μg 20S蛋白酶體、0.1-100μg/ml蛋白酶體抑制劑組成，HEPES中含有0.1％的十二烷基硫酸鈉，pH7.5。通過加入50mM熒光團(tuán)肽底物激活蛋白分解反應(yīng)，并使反應(yīng)在37℃下進(jìn)行15分鐘。通過加入100μl、pH4.0的100mM醋酸鹽緩沖液終止該反應(yīng)。蛋白酶解的速度直接與游離的氨基甲基香豆素的量成正比，該物質(zhì)的量通過熒光光譜(EX370nm,EM430nm)測(cè)量。抑制劑在＞10μg/ml時(shí)，檢測(cè)化合物1-207的胰蛋白酶活度抑制，且化合物1-207仍有活性。
實(shí)施例6也可以如下列方法試驗(yàn)按照實(shí)施例1制備的本發(fā)明的化合物。按照公布的方法[Wilk S.和Orlowski,Ml983,40842神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem)]純化來自牛腦的20S催化亞基蛋白酶體(也稱之為多催化作用的蛋白酶體復(fù)合物)至均一。通過隨著底物肽CBZ D-Ala-Leu-Glu-(7-氨基-4-甲基香豆素)裂解的熒光的增強(qiáng)，檢測(cè)該復(fù)合物的胰蛋白酶活度。體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的定量分析由在200ml 50mM HEPES中的2μg 20S蛋白酶體、0.1-100μg/ml蛋白酶體抑制劑組成，HEPES中含有0.1％的十二烷基硫酸鈉，pH7.5。通過加入50mM熒光團(tuán)肽底物激活蛋白酶解反應(yīng)，并使反應(yīng)在37℃下進(jìn)行15分鐘。通過加入pH4.0的100mM醋酸鹽緩沖液終止該反應(yīng)。蛋白分解的速度直接與游離的氨基甲基香豆素的量成正比，該物質(zhì)的量通過熒光光譜(EX370nm,EM430nm)測(cè)量。抑制劑在＞10μg/ml時(shí)，檢測(cè)化合物1-207的肽基谷氨?；疃纫种?。抑制劑為5μg/ml時(shí)，化合物190仍有活性。
權(quán)利要求
1.一種具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物， 其中X2為Ar或Ar-X3，這里X3為-C=O、或-CH2CO-或(CH2)n(n=0-2),Ar為苯基、取代的苯基、吲哚基、取代的吲哚基、和任何其它的雜芳基；R1和R2分別各自選自已知的側(cè)鏈天然α-氨基酸和非天然的氨基酸、氫原子、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的烷基、芳基、取代的芳基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的芳基、烷氧基芳基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基和取代的雜芳基；X1選自-OH、單烷基氨基、二烷基氨基、醇鹽、芳基醇鹽和 其中X4為氫氧化物、芳氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、醇鹽、或者芳基醇鹽；R3選自已知的側(cè)鏈天然α-氨基酸、非天然的氨基酸、氫原子、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的烷基、芳基、取代的芳基、1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈取代的芳基、烷氧基芳基、3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基和取代的雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1是
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X4為-OH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X4為-OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自1-10個(gè)碳原子的支鏈烷基和1-10個(gè)碳原子的直鏈烷基取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X4為-OH,R1和R2分別各自選自已知的側(cè)鏈天然α-氨基酸、非天然的氨基酸、和1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基取代基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中X3選自-C=O、-CH2CO-和(-CH2)n，這里n=0-2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R3選自CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、Arg、Lys、Asn、Gln、Asp、Glu、Phe和Nle。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Ar選自吲哚基和取代的吲哚基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Ar選自苯基和取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X2為CH2CO,R1為異丁基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中X2為-OH,R3為H,X3為H,Ar選自包括苯基和吲哚基的基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中Ar是吲哚基、R1是D-Leu(異丁基)，X1為-OH,X3為-OH。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2是2-NAP,R3為Asp。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2是4,4’-BPA,R3選自包括Nle、Asp、Asn、β-丙胺酸、His和Arg的基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是吲哚基，X3選自-C=O、-CH2CO,R2選自聯(lián)芳基和取代的聯(lián)苯，R1是異丁烷，R3為CH2CO2H并且X4為-OH。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar選自苯基和取代的苯基，X3選自-C=O、-CH2CO,R2選自聯(lián)芳基和取代的聯(lián)苯，R1是異丁基，R3為CH2CO2H并且X4為-OH。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是吲哚基，X3為-CH2CO,R2是4,4’-聯(lián)苯，R1是異丁基，R3為CH2CO2H并且X4為-OH。
19.一種權(quán)利要求1的化合物的陽(yáng)離子鹽。
20.一種權(quán)利要求1的化合物的酸性鹽。
21.一種哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制癌的方法，包括給予哺乳動(dòng)物有效治療劑量的權(quán)利要求1的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中的有效治療劑量范圍為每kg哺乳動(dòng)物的體重大約0.001至大約100mg。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中將該化合物給予患有包括狼瘡、MS、ARD和關(guān)節(jié)炎的自身免疫性紊亂疾病的哺乳動(dòng)物服用。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中的紊亂疾病是RA。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人類。
26.一種包括權(quán)利要求1和一種或多種藥物賦形劑的藥物組合物。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中藥物組合物的劑型是溶液。
28.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中藥物組合物的劑型是片劑。
全文摘要
用于治療哺乳動(dòng)物內(nèi)由20S蛋白酶體介導(dǎo)的紊亂的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的α－酮酰胺化合物。
文檔編號(hào)C07K5/027GK1289340SQ99802421
公開日2001年3月28日 申請(qǐng)日期1999年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月26日
發(fā)明者莉薩·王, 羅伯特·T·盧姆, 史蒂文·R·肖, 艾利森·喬利, 蘇來什·克沃爾, 邁克爾·M·威克 申請(qǐng)人:Cv治療公司