專利名稱：聚(adp－核糖)聚合酶("parp")抑制劑、治療神經(jīng)系統(tǒng)或心血管組織損傷的方法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及核酸酶聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶[“聚(ADP-核糖)聚合酶”或“PARP”，有時也稱為聚(ADP-核糖)合成酶或“PARS”]抑制劑。更具體地說，本發(fā)明還涉及PARP抑制劑在下述方面的應(yīng)用預(yù)防和/或治療由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷；由局部缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷；神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾??；預(yù)防或治療血管性中風(fēng)；治療或預(yù)防心血管疾??；治療其它病癥和/或障礙例如老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病(例如結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和/或急性疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克(例如內(nèi)毒素性休克)、和皮膚衰老；延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力；改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；或放射致敏低氧性腫瘤細(xì)胞。
2.現(xiàn)有技術(shù)的描述聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)是位于包括肌肉細(xì)胞、心臟細(xì)胞和腦細(xì)胞在內(nèi)的不同器官細(xì)胞的細(xì)胞核中的酶。PARP在DNA鏈斷裂的修復(fù)中起生理作用。一旦被損壞的DNA片段活化，PARP就催化高達(dá)100個ADP-核糖單位附著到包括組蛋白和PARP自身在內(nèi)的多種細(xì)胞核蛋白上。雖然還沒有完全能確定PARP的精確功能范圍，但是據(jù)信該酶在促進DNA修復(fù)中起作用。
然而，在大多數(shù)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)期間，PRAP的廣泛活化可通過耗盡能量儲備而迅速導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡。每再生1分子NAD(ADP-核糖的來源)，要消耗4分子ATP。因此，大量PARP活化要消耗PARP的底物NAD，并且為了再合成NAD，還可能消耗ATP。
已經(jīng)有人報道，在NMDA和NO誘導(dǎo)的神經(jīng)中毒中，PARP活化起關(guān)鍵作用，這是通過以與其作為PARP抑制劑的效力相適應(yīng)的量在皮層培養(yǎng)物中使用PARP抑制劑來預(yù)防神經(jīng)中毒(Zhang等人，“在神經(jīng)中毒中一氧化氮活化聚(ADP-核糖)合成酶”，《科學(xué)》(Science)，263687-89(1994))；和在海馬切片中使用PARP抑制劑來預(yù)防神經(jīng)中毒(Wallis等人“ADP-核糖基化作用抑制劑的抗一氧化氮的神經(jīng)保護作用”，《神經(jīng)報告》(NeuroReport)，53，245-48(1993))而表明的。PARP抑制劑在治療神經(jīng)變性疾病和頭部創(chuàng)傷中的潛在作用因此是已知的。然而，人們繼續(xù)進行了研究以找到PARP抑制劑在腦缺血(Endres等人“聚(ADP-核糖)聚合酶的活化介導(dǎo)缺血性腦損傷”，《大腦血流代謝雜志》(J.Cereb.Blood Flow Metabol.)，171143-51(1997))和創(chuàng)傷性腦損傷(Wallis等人“一氧化氮和ADP-核糖基化作用抑制劑的創(chuàng)傷性神經(jīng)保護作用”，《大腦研究》(BrainRes.)，70169-77(1996))中的有益作用的確切機理。
已經(jīng)有人證實，在兔子中單次注射PARP抑制劑能減小由心臟和骨骼肌的缺血和再灌注引起的梗塞的尺寸。在這些實驗中，在閉塞前1分鐘或者在再灌注前1分鐘單次注射PARP抑制劑3-氨基苯甲酰胺(10mg/kg)，使得心臟中梗塞尺寸有類似減小(32-42％)。另一PARP抑制劑1，5-二羥基異喹啉(1mg/kg)使梗塞尺寸有可比程度的減小(38-48％)。Thiemermann等人“聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制活性減輕了心臟和骨骼肌的缺血性-再灌注損傷”，《美國國家科學(xué)院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94679-83(1997)。這一發(fā)現(xiàn)表明，使用PARP抑制劑可能預(yù)先搶救心臟或骨骼肌缺血組織。
PARP活化也顯示出提供由參與疾病例如中風(fēng)、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的谷氨酸(通過刺激NMDA受體)、活性氧中間體、淀粉樣β-蛋白、N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)及其活性代謝物N-甲基-4-苯基吡啶(MPP)引起的毒性神經(jīng)損傷的損傷指數(shù)。Zhang等人“聚(ADP-核糖)合成酶活化神經(jīng)毒性DNA損傷的早期指示劑”，《神經(jīng)化學(xué)雜志》(J.Neurochem.)，653，1411-14(1995)。人們繼續(xù)進行其它實驗來探索小腦粒細(xì)胞中PARP活化在體外和MPTP神經(jīng)中毒中的作用。Cosi等人“聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)回顧。一種老酶的新功能PARP參與神經(jīng)變性，PARP是可能的神經(jīng)保護劑的抑制劑”，《紐約科學(xué)院紀(jì)事》(Ann.N.Y.Acad.Sci.)，825366-79(1997)；和Cosi等人“在C57B1/6小鼠中，聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑保護免受MPTP誘導(dǎo)的紋狀體多巴胺和皮層去甲腎上腺素的減少”，《大腦研究》(Brain Res.)，729264-69(1996)。
據(jù)信，中風(fēng)后的神經(jīng)損傷和其它神經(jīng)變性過程是由于作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體以及其它亞受體的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的大量釋放所致。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，谷氨酸起占主導(dǎo)地位的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。當(dāng)神經(jīng)元失去氧時，其會釋放大量谷氨酸，在缺血性腦損傷例如中風(fēng)或心臟病發(fā)作期間可能會出現(xiàn)這種情況。谷氨酸的過量釋放又會引起N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、AMPA受體、卡因酸受體和MGR受體過度興奮(興奮毒性)。當(dāng)谷氨酸與這些受體結(jié)合時，這些受體中的離子通道就打開了，使得離子可以穿過細(xì)胞膜流動，例如Ca2+和Na+流到細(xì)胞內(nèi)，K+流到細(xì)胞外。這些離子的流動、尤其是Ca2+的流入會導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮。過度興奮的神經(jīng)元分泌更多的谷氨酸，這樣就產(chǎn)生了反饋環(huán)路或連鎖效應(yīng)，最終通過產(chǎn)生蛋白酶、脂肪酶和游離基而導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。據(jù)信，谷氨酸受體的過度活化與多種神經(jīng)疾病和癥狀有關(guān)，包括癲癇、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、精神分裂癥、慢性疼痛、低氧癥帶來的局部缺血和神經(jīng)元損失、低血糖癥、局部缺血、創(chuàng)傷、和神經(jīng)損傷。最近的研究還提出了強迫性障礙、尤其是藥物依賴性的谷氨酸過度反應(yīng)基礎(chǔ)。證據(jù)包括，在多種動物以及用谷氨酸或NMDA處理的大腦皮層培養(yǎng)物中的發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體拮抗劑能阻斷血管性中風(fēng)后的神經(jīng)損傷。Dawson等人“保擴大腦免受缺血性損傷”，《腦血管病》(Cerebrovascular Disease)，319-25(H.Hunt Batjer ed.，1997)。通過阻斷NMDA受體、AMPA受體、卡因酸受體和MGR受體來阻止興奮毒性的嘗試已被證明很困難，這是因為每種受體都有多個谷氨酸可結(jié)合的位點。許多能有效阻斷這些受體的組合物對動物也有毒性。這樣，對于谷氨酸異常沒有任何已知的有效治療。
NMDA受體的興奮又激活了神經(jīng)元一氧化氮合成酶(NNOS)，導(dǎo)致生成一氧化氮(NO)，一氧化氮更直接地介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用。已經(jīng)證實，用NOS抑制劑進行治療后，發(fā)生了抗NMDA神經(jīng)毒性的保護作用。參見Dawson等人的“在初生皮層培養(yǎng)物中，一氧化氮介導(dǎo)了谷氨酸的神經(jīng)毒性作用”，《美國國家科學(xué)院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，886368-71(1991)；和Dawson等人的“在初生腦培養(yǎng)物中，一氧化氮介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用的機理”《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.)，136，2651-61(1993)。在從對其NNOS進行過靶破壞的小鼠中提取的皮層培養(yǎng)物中，也發(fā)生了抗NMDA神經(jīng)毒性的保護作用。參見Dawson等人的“從神經(jīng)元一氧化氮合成酶缺乏的小鼠中提取的皮層培養(yǎng)物中的抗神經(jīng)毒性的作用”《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.)，168，2479-87(1996)。
已知在用NOS抑制劑治療的動物或?qū)NOS基因進行過破壞的小鼠中，血管性中風(fēng)后的神經(jīng)損傷明顯減輕了。Iadecola的“缺血性腦損傷中一氧化氮的清楚和模糊側(cè)面”，《神經(jīng)科學(xué)進展》(TrendsNeurosci.)，203，132-39(1997)；和Huang等人的“在神經(jīng)元一氧化氮合成酶缺乏的小鼠中腦缺血的影響”，《科學(xué)》(Science)，2651883-85(1994)。還參見Beckman等人的“一氧化氮、過氧化物和過亞硝酸鹽形成的病理性作用”，《生物化學(xué)會會刊》(Biochem.Soc.Trans.)，21330-34(1993)。一氧化氮或過亞硝酸鹽可導(dǎo)致能活化PARP的DNA損傷。對此觀點，Szabo等人在“在暴露于過亞硝酸鹽的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞毒性中，涉及DNA鏈斷裂、聚(ADP-核糖)合成酶的活化、和細(xì)胞能量耗盡”，《美國國家科學(xué)院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，931753-58(1996)中提供了其它支持證據(jù)。
Zhang等人在US 5,587,343(于1996年12月24日授權(quán))中論述了使用一些PARP抑制劑例如苯甲酰胺和1，5-二羥基異喹啉來阻止NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并因此來治療中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病。然而，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Zhang等人將神經(jīng)毒性分類為NMDA-介導(dǎo)的神經(jīng)毒性是錯誤的。將體內(nèi)神經(jīng)毒性分類為谷氨酸神經(jīng)毒性可能更適合。參見Zhang等人的“在神經(jīng)毒性作用中，一氧化氮活化聚(ADP-核糖)合成酶”，《科學(xué)》(Science)，263687-89(1994)。還參見Cosi等人的“在C57B1/6小鼠中，聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑保護免受MPTP誘導(dǎo)的紋狀體多巴胺和皮層去甲腎上腺素的減少”，《大腦研究》(Brain Res.)，729264-69(1996)。
已知PARP抑制劑通常會影響DNA修復(fù)。Cristovao等人在“聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑對由過氧化氫和γ-輻射誘導(dǎo)的DNA斷裂和細(xì)胞毒性的作用”，《制畸、致癌和突變》(Terato.，Carcino.，andMuta.)，16219-27(1996)中論述了在或不在PARP有效抑制劑3-氨基苯甲酰胺存在下，過氧化氫和γ-輻射對DNA鏈斷裂的作用。Cristovao等人在用過氧化氫處理的白細(xì)胞中觀察到了依賴于PARP的DNA鏈斷裂的恢復(fù)。
據(jù)報道，PARP抑制劑能有效地放射致敏缺氧腫瘤細(xì)胞，和有效地阻止腫瘤細(xì)胞從放療后DNA可能的致死性損傷中恢復(fù)過來，作者推測這是由于PARP抑制劑阻止了DNA修復(fù)所致。參見US 5,032,617、US5,215,738和US 5,041,653。
還存在PARP抑制劑可用于治療炎性腸病的證據(jù)。Salzman等人在“過亞硝酸鹽和聚(ADP-核糖)合成酶激活實驗性結(jié)腸炎的作用”，《日本生藥學(xué)雜志》(Japanese J.Pharm.)，75，Supp.I15(1997)中論述了PARP抑制劑預(yù)防或治療結(jié)腸炎的能力。通過將半抗原三硝基苯磺酸的50％乙醇溶液管腔內(nèi)給藥來在大鼠中誘導(dǎo)結(jié)腸炎。用3-氨基苯甲酰胺—一種特定的PARP活性抑制劑治療大鼠。對PARP活性的抑制減輕了炎癥反應(yīng)，并恢復(fù)了結(jié)腸末端的形態(tài)和能量狀態(tài)。還參見，Southan等人的“氨基烷基硫脲自發(fā)重排成巰基烷基胍，一類新的對誘導(dǎo)對磺氧基苯甲醚有選擇性的一氧化氮合成酶抑制劑”，《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharm.)，117619-32(1996)；和Szabo等人的“一氧化氮合成酶的巰基乙基胍和胍抑制劑與過亞硝酸鹽反應(yīng)并保護免受過亞硝酸鹽誘導(dǎo)的氧化損傷”，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，2729030-36(1997)。
還存在PARP抑制劑可用于治療關(guān)節(jié)炎的證據(jù)。Szabo等人在“聚(ADP-核糖)合成酶抑制劑在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中的保護作用”，《日本生藥學(xué)雜志》(Japanese J.Pharm.)，75，Supp.I1102(1997)中論述了PARP抑制劑預(yù)防或治療膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的能力。還參見Szabo等人的“在暴露于過亞硝酸鹽的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的細(xì)胞毒性中，涉及DNA鏈斷裂、聚(ADP-核糖)合成酶的活化、和細(xì)胞能量耗盡”，《美國國家科學(xué)院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，931753-58(1996年3月)；Bauer等人的“通過用5-碘-6-氨基-1，2-苯并吡喃酮(INH2BP)進行治療，與酶通道有關(guān)的生長改進，和Ras-轉(zhuǎn)化的牛內(nèi)皮細(xì)胞系腫瘤發(fā)生的明顯減少”，《國際腫瘤學(xué)雜志》(Intl.J.Oncol.)，8239-52(1996)；和Hughes等人的“通過使用非致有絲分裂抗-CD3單克隆抗體將T輔助細(xì)胞低反應(yīng)能力引入到自身免疫實驗?zāi)Ｐ椭小?，《免疫學(xué)雜志》(J.Immuno.)，1533319-25(1994)。
此外，PARP抑制劑可能用于治療糖尿病。Heller等人在“在胰島細(xì)胞中，聚(ADP-核糖)聚合酶基因的失活影響氧基團和一氧化氮毒性”，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，27019，11176-80(1995年5月)中討論了PARP消耗細(xì)胞NAD+并誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞死亡的傾向。Heller等人使用具有失活的PARP基因的小鼠細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)，置于破壞DNA的基團中后，這些突變細(xì)胞沒有表現(xiàn)出NAD+耗盡。還發(fā)現(xiàn)這些突變細(xì)胞抗NO毒性的能力更強了。
此外，據(jù)顯示，PARP抑制劑可用于治療內(nèi)毒素性休克或敗血癥性休克。Zingarelli等人在“在內(nèi)毒素性休克中，煙酰胺抗一氧化氮介導(dǎo)的延遲發(fā)作的血管衰竭的保護作用可能涉及聚ADP核糖合成酶”，《休克》(Shock)，5258-64(1996)中提出，在內(nèi)毒素性休克中，抑制由聚(ADP-核糖)合成酶啟動的DNA修復(fù)循環(huán)能提供抗血管衰竭的保護作用。Zingarelli等人發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素性休克中，煙酰胺能提供抗延遲發(fā)作的、NO介導(dǎo)的血管衰竭的保護作用。Zingarelli等人還發(fā)現(xiàn)，煙酰胺的作用可能與抑制由聚(ADP-核糖)合成酶啟動的、NO介導(dǎo)的消耗能量的DNA修復(fù)循環(huán)的活化有關(guān)。還參見，Cuzzocrea的“過亞硝酸鹽和聚(ADP-核糖)合成酶的活化在由酵母聚糖激活的血漿誘導(dǎo)的血管衰竭中的作用”，《英國藥理學(xué)雜志》(Brit.J.Pharm.)，122493-503(1997)。
PARP抑制劑的另一已知應(yīng)用是治療癌癥。Suto等人在“二氫異喹啉酮設(shè)計和一合成系列新的聚(ADP-核糖)聚合酶有效抑制劑的”，《抗癌藥物設(shè)計》(Anticancer Drug Des.)，7107-17(1991)中公開了合成多種不同PARP抑制劑的方法。此外，Suto等人在US 5177075中公開了用于增強電離放射和化療對腫瘤細(xì)胞的致死作用的幾種異喹啉化合物。Weltin等人在“聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑—6(5H)-菲啶酮對培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞的作用”，《腫瘤學(xué)研究》(Oncol.Res.)，69，399-403(1994)中論述，抑制PARP活性能減少腫瘤細(xì)胞的增殖，并且當(dāng)用烷化藥物與PARP抑制劑一起處理腫瘤細(xì)胞時，具有顯著的協(xié)同作用。
PARP抑制劑的另一應(yīng)用是治療外周神經(jīng)損傷、以及由其導(dǎo)致的稱為神經(jīng)病性疼痛的病理性疼痛綜合征、例如由常見的坐骨神經(jīng)慢性狹窄性損傷(CCI)引起的神經(jīng)病性疼痛、以及其中發(fā)生了特征為細(xì)胞質(zhì)和核質(zhì)色素過多(稱為“暗”神經(jīng)元)的脊髓背角經(jīng)觸突改變的神經(jīng)病性疼痛。參見Mao等人的《疼痛》(Pain)，72355-366(1991)。
PARP抑制劑還已被用于延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力，包括治療疾病例如皮膚衰老、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、老年黃斑變性、免疫衰退、AIDS、和其它免疫衰退疾?。缓陀糜诟淖兯ダ霞?xì)胞的基因表達(dá)。參見WO 98/27975。
下述文獻(xiàn)中描述了大量已知的PARP抑制劑Banasik等人，“聚(ADP-核糖)合成酶和單(ADP-核糖基)轉(zhuǎn)移酶的特定抑制劑”，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，2673，1569-75(1992)，和Banasik等人，“ADP-核糖基化反應(yīng)的抑制劑和活化劑”，《分子與細(xì)胞生物化學(xué)》(Molec.Cell.Biochem.)，138185-97(1994)。
然而，在上述方面，使用這些PARP抑制劑的途徑在有效性方面受到了限制。例如，正如Milam等人在“聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶抑制劑的合成對其它代謝過程的影響”，《科學(xué)》(Science)，223589-91(1984)中所論述的那樣，一些最眾所周知的PARP抑制劑在使用時有副作用。具體來說，PARP抑制劑3-氨基苯甲酰胺和苯甲酰胺不僅抑制了PARP的活性，還影響了細(xì)胞的存活力、葡萄糖代謝、和DNA合成。因此，從中可推斷出，下述事實可嚴(yán)重地限制這些PARP抑制劑的應(yīng)用即難以找到能抑制酶的同時又不產(chǎn)生其它代謝作用的劑量。
本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所選擇的氨基取代的化合物可抑制PARP的活性，并且可治療或預(yù)防由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷，和/或可改善神經(jīng)組織損傷、包括改善病灶性缺血和再灌注損傷所帶來的神經(jīng)組織損傷。抑制PARP活性通常可防止細(xì)胞損失能量，阻止神經(jīng)元的不可逆去極化，并因此提供神經(jīng)保護。雖然不希望因此受縛于理論，但是據(jù)信，除了產(chǎn)生游離基和NO以外，PARP活化作用可能在其它也許還未發(fā)現(xiàn)的興奮毒性機理中起共同作用。
用于藥物治療和其它應(yīng)用的一些相關(guān)化合物已經(jīng)被公開了。然而，這些化合物在結(jié)構(gòu)上是可以區(qū)別的，并且指導(dǎo)重點在其毒性特征的應(yīng)用。Fernandez等人在PCT申請WO 95/29895中公開了用作抗癌劑的異喹啉衍生物。Desilets等人在“近紅外吸收的設(shè)計和合成色素”，《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)，(1995)，733，319-35中公開了近紅外吸收的設(shè)計和合成色素的例如醋蒽綠和衍生物。Langlois等人在“合成作為新S-HT3受體拮抗劑的喹唑啉-2，4-二酮和萘二甲酰亞氨衍生物”，《歐洲藥物化學(xué)雜志》(Eur.J.Med.Chem.)，(1994)，2912，925-940中公開了一些喹唑啉二酮、苯并異喹啉酮和苯并異喹啉二酮的制備及其5-HT3受體拮抗劑活性。英國專利GB1545767(1975)公開了可用于抗炎癥并具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的苯并吡喃并異喹啉衍生物，并且還公開了僅用作制備這些獨特化合物的中間體的相關(guān)化合物。Kardos等人在德國專利D.R.P.282711中公開了結(jié)構(gòu)不同但是相關(guān)的氯化化合物。
因此，仍需要含有具有下述特征的PARP抑制劑的組合物所述PARP抑制劑能產(chǎn)生更有效以及更可靠的作用、尤其能更有效以及更可靠地治療由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷、并具有很少副作用。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及新的聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)抑制劑，和使用所述抑制劑影響動物神經(jīng)元活性的方法。本發(fā)明抑制劑可在動物中治療或預(yù)防由細(xì)胞死亡或損傷(壞死或凋亡造成的)、腦缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷或神經(jīng)變性疾?。槐景l(fā)明抑制劑可延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力，并因此可用于治療或預(yù)防與此有關(guān)的疾病；本發(fā)明抑制劑可改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；本發(fā)明抑制劑可放射致敏缺氧腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明化合物優(yōu)選可治療或預(yù)防由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷、和/或影響由NMDA毒性介導(dǎo)或不由NMDA毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活性。據(jù)信本發(fā)明化合物能不止阻礙谷氨酸神經(jīng)中毒和NO-介導(dǎo)的生物通道。此外，本發(fā)明化合物可治療或預(yù)防與PARP活化有關(guān)的其它組織損傷。
例如，本發(fā)明化合物可治療或預(yù)防由心臟缺血或再灌注損傷造成的心血管組織損傷。再灌注損傷是在例如心臟分流術(shù)終止時或者心搏停止期間，當(dāng)心臟一旦不能接受血液而開始再灌注時發(fā)生的。
本發(fā)明化合物還可用于延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力，并因此可用于治療或預(yù)防與此有關(guān)的疾病、和由細(xì)胞衰老誘導(dǎo)或加重的病癥，包括皮膚衰老、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、老年黃斑變性、免疫衰退、AIDS、和其它免疫衰退疾病，以及與細(xì)胞衰老和老化有關(guān)的其它疾病，和改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)。本發(fā)明化合物還可用于治療癌癥、放射致敏缺氧腫瘤細(xì)胞以使腫瘤細(xì)胞對放療更敏感、以及阻止腫瘤細(xì)胞從放療后DNA可能的致死性損傷中恢復(fù)過來，推測這是由于本發(fā)明化合物阻止了DNA修復(fù)所致。本發(fā)明化合物可預(yù)防或治療血管性中風(fēng)；治療或預(yù)防心血管疾病；治療其它病癥和/或障礙例如老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病(例如結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和/或急性疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克(例如內(nèi)毒素性休克)、和皮膚衰老。本發(fā)明化合物在體外抑制PARP的IC50優(yōu)選為約100uM或100uM以下，更優(yōu)選為約25uM或25uM以下。
具體來說，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；X是NR16、O、S、CR12R13、C＝O、一個鍵、-CR12＝CR13-、-C(R12R13)C(R14R15)-；或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基；附加條件是當(dāng)Y是CH或CCH3、在C1和C2之間有一雙鍵、且R1-R7是H時，則X不是O。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是其中X為O的式I化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案是式II化合物或其藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案是式III化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案是式IV化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、或R13獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案是式V化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案是式VI化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被-個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案是式VII化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R19；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案是式VIII化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、或R13獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
下面是本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物
附圖的簡要說明附

圖1表示的是，在未被治療動物和用劑量為10mg/kg的3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮治療的動物中，在代表性水平下、從耳間線開始測量的、沿喙尾軸的代表性的梗塞橫截面積的分布。
附圖2表示的是，將3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮腹膜內(nèi)給藥對梗塞體積的影響。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及化合物、含有所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物的方法、和制備所述化合物的方法，其中所述化合物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。本發(fā)明化合物可在動物中治療或預(yù)防由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)、腦缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷或神經(jīng)變性疾??；可延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力，并因此可用于治療或預(yù)防與此有關(guān)的疾病；可改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；可放射致敏缺氧腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明化合物優(yōu)選可治療或預(yù)防由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷、和/或影響由NMDA毒性介導(dǎo)或不由NMDA毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活性。據(jù)信本發(fā)明化合物能不止阻礙谷氨酸神經(jīng)中毒和NO-介導(dǎo)的生物通道。此外，本發(fā)明化合物可治療或預(yù)防與PARP活化有關(guān)的其它組織損傷。
例如，本發(fā)明化合物可治療或預(yù)防由心臟缺血或再灌注損傷造成的心血管組織損傷。再灌注損傷是在例如心臟分流術(shù)結(jié)束時或者心搏停止期間，當(dāng)心臟一旦不能接受血液而開始再灌注時發(fā)生的。
本發(fā)明化合物還可用于延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力，并因此可用于治療或預(yù)防與此有關(guān)的疾病、和由細(xì)胞衰老誘導(dǎo)或加重的病癥，包括皮膚衰老、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、老年黃斑變性、免疫衰退、AIDS、和其它免疫衰退疾病，以及與細(xì)胞衰老和老化有關(guān)的其它疾病，和改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)。本發(fā)明化合物還可用于治療癌癥、放射致敏缺氧腫瘤細(xì)胞以使腫瘤細(xì)胞對放療更敏感、以及阻止腫瘤細(xì)胞從放療后DNA可能的致死性損傷中恢復(fù)過來，推測這是由于本發(fā)明化合物阻止了DNA修復(fù)所致。本發(fā)明化合物可預(yù)防或治療血管性中風(fēng)；治療或預(yù)防心血管疾??；治療其它病癥和/或障礙例如老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病(例如結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和/或急性疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克(例如內(nèi)毒素性休克)、和皮膚衰老。
本發(fā)明化合物優(yōu)選作為PARP抑制劑以在動物中治療或預(yù)防由細(xì)胞死亡或損傷(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷；治療或預(yù)防由腦缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷或神經(jīng)變性疾病；延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力；改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；和放射致敏缺氧腫瘤細(xì)胞。
本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所選擇的PARP抑制劑可改善神經(jīng)組織損傷和心血管組織損傷，包括病灶性缺血、心肌梗塞和再灌注損傷所帶來的神經(jīng)組織損傷和心血管組織損傷。抑制PARP活性通常可防止細(xì)胞損失能量，阻止神經(jīng)元的不可逆去極化，并因此提供神經(jīng)保護。雖然不希望因此受縛于理論，但是據(jù)信，除了產(chǎn)生游離基和NO以外，PARP活化作用可能在其它也許還未發(fā)現(xiàn)的興奮毒性機理中起共同作用。本發(fā)明化合物在體外抑制PARP的IC50優(yōu)選為約100uM或100uM以下，更優(yōu)選為約25uM或25uM以下。
本發(fā)明優(yōu)選的PARP抑制劑包括式I化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；X是NR16、O、S、CR12R13、C＝O、一個鍵、-CR12＝CR13-、或-C(R12R13)C(R14R15)-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基；條件是當(dāng)Y是CH或CCH3、在C1和C2之間有一雙鍵、且R1-R7是H時，則X不是O。
優(yōu)選的式I化合物包括其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15為取代或未取代脂族基或碳環(huán)基團的式I化合物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15是雜環(huán)基的式I化合物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15是鹵素、羥基、硝基、1-哌啶、1-哌嗪、1-咪唑啉、OH、或三氟甲基的式I化合物；和式I化合物，其中R1、R2、或R3中的一個是分別具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基或芳烷基氫、鹵素、羥基、氨基、烷基氨基、雙鍵氧、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式I化合物包括其中R1、R2、或R3中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳烷基或芳基的式I化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式I化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是硝基或三氟甲基的式I化合物；其中R4、R5、R6、或R7中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式I化合物；式I化合物，其中R4、R5、R6、或R7中的一個是分別具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基或芳烷基氫、鹵素、羥基、氨基、烷基氨基、芳基、芳烷基、雙鍵氧、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中R4、R5、R6、或R7中的一個是鹵素、羥基、硝基、氨基、二甲基氨基、或三氟甲基的式I化合物。
優(yōu)選的式II化合物包括具有下述定義的式II化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式II化合物包括其中R1、R2、或R3中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式II化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式II化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是硝基或三氟甲基的式II化合物；其中R4、R5、R6、或R7中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式II化合物；式II化合物，其中R4、R5、R6、或R7中的一個是具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式II化合物還包括其中R4、R5、R6、或R7中的一個是鹵素、羥基、氨基、二甲基氨基、硝基、或三氟甲基的式II化合物。
優(yōu)選的式III化合物包括具有下述定義的式III化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式III化合物包括其中R1、R2、或R3中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式III化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式III化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是硝基或三氟甲基的式III化合物；其中R4、R5、R6、或R7中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式III化合物；式III化合物，其中R4、R5、R6、或R7中的一個是具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式III化合物還包括其中R4、R5、R6、或R7中的一個是鹵素、羥基、氨基、二甲基氨基、硝基、或三氟甲基的式III化合物。
優(yōu)選的式IV化合物包括具有下述定義的式IV化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12或R13獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式IV化合物包括其中R1、R2、或R3中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式IV化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式IV化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是硝基或三氟甲基的式IV化合物；其中R4、R5、R6、或R7中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式IV化合物；式IV化合物，其中R4、R5、R6、或R7中的一個是具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式IV化合物還包括其中R4、R5、R6、或R7中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式IV化合物。
優(yōu)選的式V化合物包括具有下述定義的式V化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式V化合物包括其中R1、R2、或R3中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式V化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式V化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是硝基或三氟甲基的式V化合物；其中R4、R5、R6、或R7中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式V化合物；式V化合物，其中R4、R5、R6、或R7中的一個是具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式V化合物還包括其中R4、R5、R6、或R7中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式V化合物。
優(yōu)選的式VI化合物包括具有下述定義的式VI化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式VI化合物包括其中R1、R2、或R3中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式VI化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式VI化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是硝基或三氟甲基的式VI化合物；其中R4、R5、R6、或R7中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式VI化合物；式VI化合物，其中R4、R5、R6、或R7中的一個是具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式VI化合物還包括其中R4、R5、R6、或R7中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式VI化合物。
優(yōu)選的式VII化合物包括具有下述定義的式VII化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式VII化合物包括其中R1、R2、或R3中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式VII化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式VII化合物；其中R1、R2、或R3中的一個是硝基或三氟甲基的式VII化合物；其中R4、R5、R6、或R7中的一個是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、或芳基的式VII化合物；式VII化合物，其中R4、R5、R6、或R7中的一個是具有1-5個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式VII化合物是其中R4、R5、R6、或R7中的一個是鹵素、羥基、硝基、或三氟甲基的式VII化合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式I化合物、和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本說明書所用術(shù)語“烷基”表示含有指定碳原子數(shù)目的支鏈或非支鏈飽和烴鏈。例如，除非另外指出，否則C1-C6直鏈或支鏈烷基烴鏈含有1-6個碳原子，并包括但不限于取代基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“鏈烯基”表示含有指定碳原子數(shù)目的支鏈或非支鏈不飽和烴鏈。例如，除非另外指出，否則C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基烴鏈含有至少有一個雙鍵的2-6個碳原子，并包括但不限于取代基例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。
“烷氧基”表示基團-OR，其中R是如上所定義的烷基。R優(yōu)選為具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈飽和烴鏈。
本說明書所用前綴“環(huán)-”是指特征是閉合環(huán)的結(jié)構(gòu)。
除非另外指出，否則“鹵素”是指氟、氯、溴、或碘部分。
“氨基”化合物包括胺(NH2)、以及包含具有1-6個碳原子的烷基的取代氨基。
“Ar”表示取代或未取代的芳基或雜芳基部分，尤其是環(huán)或稠合環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)，其中該環(huán)未取代或在1-5個位點被下述取代基取代鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、硫代羰基、酯基、硫酯基、氰基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、烷硫基、和磺酰基；其中所述環(huán)是5-8元環(huán)；其中所述雜環(huán)包含1-4個選自O(shè)、N、或S的雜原子；其中芳香胺或叔烷基胺選擇性地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。特別優(yōu)選的芳基或雜芳基部分包括但不限于苯基、芐基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、吡唑基、和噻吩基。
“苯基”包括苯基的所有可能同分異構(gòu)體，其可選擇性地被選自下述基團的取代基單取代或多取代氨基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、羰基、硫代羰基、酯基、硫酯基、烷氧基、鏈烯氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基烷基、巰基、烷硫基、磺?；?、羥基、鹵素、鹵代烷基、NR2，其中R2選自氫、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C3-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、和(C1-C4)-橋連烷基，其中所述橋連烷基形成從NR2的氮原子開始到所述烷基或鏈烯基鏈上其中一個碳原子為止的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選擇性地與Ar基團稠合。
本發(fā)明化合物具有一個或多個不對稱中心，因此可形成立體異構(gòu)體的混合物(外消旋或非外消旋)、或單一的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。通過使用旋光活性初始原料、通過在適當(dāng)合成階段將中間體的外消旋或非外消旋混合物拆分、或者通過將式I化合物拆分可獲得單一的立體異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)知道，單一立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物(外消旋或非外消旋)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式I化合物在原子1的S-立體異構(gòu)體是最優(yōu)選的，這是因為其活性更高。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式的不同化合物，并包括環(huán)狀異構(gòu)體例如(異)吲哚和環(huán)狀部分的其它異構(gòu)體形式?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是僅是原子空間排列不同的異構(gòu)體?！皩τ钞悩?gòu)體”是一對互相為不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。“非對映異構(gòu)體”是互相不是鏡像的立體異構(gòu)體?！巴庀旌衔铩北硎竞械攘繂我粚τ钞悩?gòu)體的混合物。“非外消旋混合物”表示含有不等量的單一對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明化合物可以以下述形式使用游離堿、可藥用鹽、可藥用水合物、可藥用酯、可藥用溶劑化物、可藥用前藥、可藥用代謝物、以及可藥用立體異構(gòu)體。這些形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。實際上，使用這些形式相當(dāng)于使用該中性化合物。
“可藥用鹽”、“水合物”、“酯”或“溶劑化物”是指具有所需藥理活性、沒有生物不利作用或其它不利作用的本發(fā)明化合物的鹽、水合物、酯、或溶劑化物?？墒褂糜袡C酸來制備鹽、水合物、酯、或溶劑化物，例如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、硫酸鹽、萘酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸酯、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘乙磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、甲苯磺酸鹽、和十一烷酸鹽。可使用無機酸來制備鹽、水合物、酯、或溶劑化物，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、和硫氰酸鹽。
適當(dāng)?shù)膲A性鹽、水合物、酯、或溶劑化物的實例包括氫氧化物、碳酸鹽、和碳酸氫鹽，銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽、和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽、鋁鹽、和鋅鹽。
還可以用有機堿形成鹽、水合物、酯、或溶劑化物。適于形成本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽、水合物、酯、或溶劑化物的有機堿包括無毒并強至足以形成鹽、水合物、酯、或溶劑化物的有機堿。為便于說明，這種有機堿可包括一烷基胺、二烷基胺、和三烷基胺，例如甲胺、二甲胺、三乙胺和二環(huán)己基胺；一羥基烷基胺、二羥基烷基胺、三羥基氨基胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺、和三乙醇胺；氨基酸例如精氨酸和賴氨酸；胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-芐基苯乙胺；(三羥基甲基)氨基乙烷等。參見，例如，“可藥用鹽”，《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)，661，1-19(1977)。因此，可用包括下述試劑在內(nèi)的試劑將堿性含氮基團季銨化低級烷基鹵例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、和丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴、和丁基溴、甲基碘、乙基碘、丙基碘、和丁基碘；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；長鏈鹵代物例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘、和硬脂基碘；芳烷基鹵例如芐基溴和苯乙溴。
堿性化合物的酸加成鹽、水合物、酯、或溶劑化物可這樣制得將游離堿形式的本發(fā)明PARP抑制劑溶于含有適當(dāng)酸或堿的水溶液或含水醇溶液或其它適當(dāng)溶劑中，并通過將溶液蒸發(fā)來分離出鹽?；蛘?，可將游離堿形式的本發(fā)明PARP抑制劑與酸反應(yīng)，以及將具有酸性基團的本發(fā)明PARP抑制劑與堿反應(yīng)，在有機溶劑中進行所述反應(yīng)，這樣可直接分離出鹽或通過將溶液濃縮來分離出鹽。
“可藥用前藥”是指，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才表現(xiàn)出其藥理作用的本發(fā)明化合物的衍生物。將藥物制成前藥的目的是改善化學(xué)穩(wěn)定性、改善患者的接受性和順應(yīng)性、改善生物利用度、延長作用時間、改善器官選擇性、改善可配制性(例如增強水溶性)、和/或降低副作用(例如毒性)?？捎帽绢I(lǐng)域已知方法容易地制得前藥，例如在《Burger’s藥用化學(xué)和藥物化學(xué)》(Burger’s Medicinal Chemistry and DrugChemistry)，第5版，第1卷，第172-178、949-982(1995)中描述的方法。例如，通過將一個或多個羥基或羧基轉(zhuǎn)化成酯，可將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成前藥。
“可藥用代謝物”是指已經(jīng)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化的藥物。進入體內(nèi)后，大多數(shù)藥物是可改變其物理性質(zhì)和生物作用的化學(xué)反應(yīng)的基質(zhì)。這些通常影響化合物極性的代謝轉(zhuǎn)化改變了藥物分布和從體內(nèi)排泄的方式。然而，在一些情況下，藥物的代謝是發(fā)揮其治療作用所必需的。例如，抗代謝類抗癌藥物被運輸?shù)桨┘?xì)胞中后，必須轉(zhuǎn)化成其活性形式。因為大多數(shù)藥物會經(jīng)過某種代謝轉(zhuǎn)化，所以在藥物代謝中起作用的生物化學(xué)反應(yīng)可能有很多并且是不同的。雖然其它組織也參與代謝，但是藥物代謝的主要位點是肝臟。
許多轉(zhuǎn)化的特征是，代謝產(chǎn)物的極性比其母藥大，雖然極性藥物有時會產(chǎn)生較小極性的產(chǎn)物。易于穿過細(xì)胞膜的具有高脂質(zhì)/水分配系數(shù)的物質(zhì)也從尿管中通過腎小管細(xì)胞容易地擴散回血漿中。因此，這類物質(zhì)具有低的腎清除率，并在體內(nèi)存留很長時間。如果藥物代謝成具有較小分配系數(shù)的極性更大的化合物，則其尿管重吸收作用將大大減弱。此外，陰離子和陽離子在近側(cè)腎小管和肝臟實質(zhì)細(xì)胞中特殊的分泌機制也影響高極性物質(zhì)。
作為具體實例，非那西丁(醋酰氧乙苯胺)和乙酰苯胺都是溫和的解熱鎮(zhèn)痛劑，但是在體內(nèi)分別轉(zhuǎn)化成極性更大和更有效的代謝物對羥基乙酰苯胺(撲熱息痛)，撲熱息痛現(xiàn)在使用的更廣泛。當(dāng)將一定劑量的乙酰苯胺對人給藥時，連續(xù)代謝物的濃度在血漿中依次達(dá)到峰值并減退。在第一個小時，乙酰苯胺是血漿中的主要成分。在第二個小時，乙酰苯胺的水平下降了，代謝物撲熱息痛的濃度達(dá)到了峰值。最終，幾小時后，血漿中的主要組分是惰性并且可從體內(nèi)排泄出去的另一代謝物。因此，一種或多種代謝物以及藥物本身的血漿濃度在藥理上可能是重要的。
在藥物代謝中涉及的反應(yīng)通常分為如表II所示的兩類。相I(或官能化)反應(yīng)一般包括(1)改變和產(chǎn)生新官能團的氧化和還原反應(yīng)和(2)將酯和酰胺裂解以釋放被屏蔽的官能團的水解反應(yīng)。這些變化通常是增加極性。
相II反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，其中藥物、或通常是藥物的代謝物與內(nèi)源性底物例如葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸偶合。
表II相I反應(yīng)(官能化反應(yīng))(1)通過肝臟微粒體P450系統(tǒng)的氧化脂族氧化作用芳族羥基化作用N-脫烷基化作用O-脫烷基化作用S-脫烷基化作用環(huán)氧化作用氧化脫氨作用形成亞砜脫硫作用
N-氧化作用和N-羥基化作用脫鹵作用(2)通過非微粒體機制的氧化醇和醛氧化嘌呤氧化氧化脫氨作用(單胺氧化酶和二胺氧化酶)(3)還原偶氮和硝基還原(4)水解酯和酰胺水解肽鍵水解環(huán)氧化物水化作用相II反應(yīng)(結(jié)合反應(yīng))(1)葡萄糖醛酸作用(2)乙?；饔?3)形成硫醇尿酸(4)硫酸鹽結(jié)合(5)N-甲基化、O-甲基化、和S-甲基化(6)硫化轉(zhuǎn)移作用本發(fā)明化合物表現(xiàn)出了藥理活性，因此可用作藥物。尤其是，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)活性。
應(yīng)當(dāng)知道，本發(fā)明化合物可能的互變異構(gòu)形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，下述化合物的互變異構(gòu)形式如下
有許多PARP抑制劑是已知的，因此可用已知初始原料由已知方法合成，可以商購獲得，或者可以通過在文獻(xiàn)中描述的用于制備相應(yīng)化合物的方法制得。參見，例如Suto等人，“二氫異喹啉酮設(shè)計和合成一系列新的聚(ADP-核糖)聚合酶有效抑制劑”，《抗癌藥物設(shè)計》(Anticancer Drug Des.)，7107-17(1991)，其中公開了合成多種不同PARP抑制劑的方法。
用于本發(fā)明組合物的PARP抑制劑在體外抑制聚(ADP-核糖)合成酶的IC50一般為100uM-0.08uM、優(yōu)選為50uM-0.8uM、更優(yōu)選為30uM-0.08uM、更優(yōu)選為10uM-0.8uM、更優(yōu)選為50uM-10uM、更優(yōu)選為30uM-10uM、更優(yōu)選為50uM-10uM、更優(yōu)選為30uM-5uM、甚至更優(yōu)選為40nM-0.8uM。例如，據(jù)Suto等人在上述文獻(xiàn)中報道，PARP抑制劑3，4-二氫-5-[4-(1-哌嗪基丁氧基)]-1(2H)-異喹啉酮抑制PARP的IC50為40nM。
有多種可用于制備本發(fā)明化合物的方法。下面通過反應(yīng)方案1-3和4-7來示范說明用于制備本發(fā)明(夾)氧雜蒽衍生物的兩種方法。
夾氧雜蒽環(huán)一般的取代方式可如式I所示。這種夾氧蒽原料衍生物在化學(xué)文獻(xiàn)中是已知的，并且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。在下文中陳述的反應(yīng)順序并不是制備該化合物所必須采用的精確反應(yīng)順序，也就是說，可將反應(yīng)順序以數(shù)種方式重排以制得目標(biāo)分子。
通過在二氧雜環(huán)己烷中用硼氫化鈉將9-甲酰胺還原可制得9-氨基甲基夾氧雜蒽(反應(yīng)方案1)?？刹扇∈褂脷浠X鋰或其它氫化硼的還原方法。所用溶劑也可以是DSISO、四氫呋喃、二乙醚、以及其它可使用的有機溶劑。反應(yīng)溫度通常為0℃-200℃。
反應(yīng)方案1
通過在加熱的甲苯溶液中用光氣將反應(yīng)方案1所得9-氨基甲基夾氧雜蒽上的氨基縮合，可制得9-異氰基甲基夾氧雜蒽(反應(yīng)方案2)。還可以使用其它溶劑，例如1，4-二氧雜環(huán)己烷、氯仿、或?qū)ο趸?。新形成的異氰基官能團在下一步反應(yīng)中作為弗瑞德-克來福特反應(yīng)的親電子試劑。包括N-羰基咪唑、N-羰基苯并三唑和N-甲酸乙酯在內(nèi)的其它官能團也可適用于這類反應(yīng)。在這種情況下，通過將9-氨基甲基夾氧蒽分別與羰基二咪唑、羰基二苯并三唑和氯甲酸乙酯反應(yīng)可形成這些官能團。
反應(yīng)方案2
在反應(yīng)方案3中，使用酸作為催化劑、通過分子內(nèi)弗瑞德-克來福特酰化作用可獲得所需夾氧雜蒽終產(chǎn)物，對于這類分子內(nèi)環(huán)加成反應(yīng)，可使用氯化鋅、氯化鋁、氯化鈦(IV)、鹽酸、三氟化硼合二乙醚、或乙酸，但是通常優(yōu)選使用多磷酸。
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4-7舉例說明了制備本發(fā)明夾氧蒽衍生物的另一方法，其中在反應(yīng)方案4-7中的取代基X可以是O、S、或NH。
起始原料3-取代鄰苯二腈或3-取代鄰苯二甲酸可容易購得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知的方法制得。通過用無機酸例如硫酸或鹽酸將該芳腈水解，可將氰基形成鄰羰基(反應(yīng)方案4)。用氫氧化鈉水溶液將該腈水解，然后酸化，也可制得相應(yīng)的酸。
反應(yīng)方案4
用路易斯酸或多磷酸作為催化劑進行分子內(nèi)弗瑞德-克來福特?；?，可獲得夾氧蒽(X＝O)、吖啶(X＝NH)或噻噸(X＝S)骨架結(jié)構(gòu)(反應(yīng)方案5)。該反應(yīng)可以以由R取代基決定的區(qū)域選擇性方式進行。
反應(yīng)方案5
本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用任意常規(guī)方法將反應(yīng)方案5所得酸酯化。其中一種方法包括使用重氮甲烷(反應(yīng)方案6)。另一類似方法包括使用通過無機酸催化的甲醇。
反應(yīng)方案6
在反應(yīng)方案7中，通過用肼將反應(yīng)方案6所得酮酯縮合，可形成酞嗪環(huán)(Y＝NHN＝)。用催化劑將該酞嗪衍生物氫化可獲得酰肼(Y＝NHNH)。與之相似的是，當(dāng)將該酮酯與羥胺反應(yīng)時，會生成環(huán)化羥酸衍生物(Y＝NH-O)。通過在乙酸中用乙酸銨將該酮酯環(huán)加成，也可制得內(nèi)酰胺(Y＝NH)。也可用包括氨在內(nèi)的單氨化合物來代替乙酸銨。
反應(yīng)方案7
Nu＝肼乙酸銨羥胺使用本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明化合物可治療或預(yù)防由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷；可改善神經(jīng)組織損傷或心血管組織損傷，包括病灶性缺血、心肌梗塞和再灌注損傷所帶來的神經(jīng)組織損傷和心血管組織損傷；可治療由PARP活性引起或加重的各種疾?。豢裳娱L細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力；可改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；以及放射致敏細(xì)胞。抑制PARP活性通?？煞乐辜?xì)胞損失能量，阻止神經(jīng)元的不可逆去極化，并因此提供神經(jīng)保護。雖然不希望因此受縛于特別的理論，但是據(jù)信，除了產(chǎn)生游離基和NO以外，PARP活化作用可能在其它也許還未發(fā)現(xiàn)的興奮毒性機理中起共同作用。
出于上述原因，本發(fā)明還涉及用于下述內(nèi)容的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物以足以能抑制PARP活性的量給藥，來治療或預(yù)防由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷，影響不是由NMDA毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活性，影響由NMDA毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活性，治療由局部缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷、神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾?。恢委熁蝾A(yù)防血管性中風(fēng)；治療或預(yù)防心血管疾??；治療其它病癥和/或障礙例如老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病(例如結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和/或急性疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克(例如內(nèi)毒素性休克)、和皮膚衰老；延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力；改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；或放射致敏缺氧腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明還涉及治療動物疾病和病癥的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物對所述動物給藥。
本發(fā)明尤其涉及治療、預(yù)防或抑制動物神經(jīng)障礙的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物對所述動物給藥。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述神經(jīng)障礙選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓的物理性損傷、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、病灶性缺血、整體性缺血、再灌注損傷、脫髓鞘性疾病、和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙。另一優(yōu)選的實施方案是，再灌注損傷是血管性中風(fēng)。另一優(yōu)選的實施方案是，周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由急性感染性多神經(jīng)炎引起的。另一優(yōu)選的實施方案是，脫髓鞘性疾病是多發(fā)性硬化。另一優(yōu)選的實施方案是，涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、和肌萎縮性側(cè)索硬化。
另一優(yōu)選的方法是治療、預(yù)防或抑制動物心血管疾病例如心絞痛、心肌梗塞、心血管缺血、和與PARP活化有關(guān)的心血管組織損傷，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物對所述動物給藥。
本發(fā)明還涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、或VIII化合物在動物中治療、預(yù)防或抑制由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷、以及治療、預(yù)防或抑制神經(jīng)障礙中的應(yīng)用。
在特別優(yōu)選的實施方案中，所述神經(jīng)障礙選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓的物理性損傷、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、病灶性缺血、整體性缺血、再灌注損傷、脫髓鞘性疾病、和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙。
另一優(yōu)選的實施方案是，再灌注損傷是血管性中風(fēng)。另一優(yōu)選的實施方案是，周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由急性感染性多神經(jīng)炎引起的。另一優(yōu)選的實施方案是，脫髓鞘性疾病是多發(fā)性硬化。另一優(yōu)選的實施方案是，涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、和肌萎縮性側(cè)索硬化。
本發(fā)明還涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、或VIII化合物在制備用于在本說明書所述動物中治療任意疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用。
在特別的實施方案中，所述疾病或障礙是神經(jīng)障礙。
在特別優(yōu)選的實施方案中，所述神經(jīng)障礙選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓的物理性損傷、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、病灶性缺血、整體性缺血、再灌注損傷、脫髓鞘性疾病、和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙。另一優(yōu)選的實施方案是，再灌注損傷是血管性中風(fēng)。另一優(yōu)選的實施方案是，周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由急性感染性多神經(jīng)炎引起的。
另一優(yōu)選的實施方案是，脫髓鞘性疾病是多發(fā)性硬化。另一優(yōu)選的實施方案是，涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、和肌萎縮性側(cè)索硬化。
術(shù)語“預(yù)防神經(jīng)變性”包括，在新近被診斷出患有神經(jīng)變性疾病或有發(fā)展成新的神經(jīng)變性疾病的危險的患者中預(yù)防神經(jīng)變性的能力，和在已經(jīng)患有神經(jīng)變性疾病或具有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者中預(yù)防神經(jīng)變性進一步發(fā)展的能力。
本說明書所用術(shù)語“治療”包括，在動物、尤其是人中對疾病和/或病癥的任意治療，其包括(i)在可能易患有但還沒有被診斷出患有疾病和/或病癥的個體中預(yù)防該疾病和/或病癥的發(fā)生；(ii)抑制疾病和/或病癥，即阻止其發(fā)展；或(iii)緩減疾病和/或病癥，即使疾病和/病癥衰退。
本說明書所用術(shù)語“由局部缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷”包括神經(jīng)中毒，例如在血管性中風(fēng)和整體性以及病灶性缺血中觀察到的神經(jīng)中毒。本說明書所用術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、和亨廷頓氏病。
術(shù)語“局部缺血”涉及由于動脈血流堵塞而導(dǎo)致的局部組織貧血。整體性缺血是在流向整個腦部的血流停止一段時間的情況下發(fā)生的，例如整體性缺血可由心動停止引起。病灶性缺血是在腦部部分區(qū)域喪失其正常血液供應(yīng)的情況下發(fā)生的，例如病灶性缺血可由大腦血管血栓栓塞性阻塞、創(chuàng)傷性腦損傷、水腫、和腦瘤引起。
術(shù)語“心血管疾病”涉及心肌梗塞、心絞痛、血管或心肌缺血，并涉及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)病癥，包括心臟或血管系統(tǒng)的機能障礙或組織損傷，和尤其是但不限于涉及PARP活化的組織損傷。
本說明書所用術(shù)語“放射致敏劑”是指，以治療有效量給藥到動物體內(nèi)以增強欲放射致敏的細(xì)胞對電磁放射的敏感性、和/或促進能用電磁放射治療的疾病的治療的分子、優(yōu)選低分子量分子。能用電磁放射治療的疾病包括腫瘤形成性疾病、良性和惡性腫瘤、以及癌細(xì)胞。本發(fā)明也涉及本說明書未列出的其它疾病的電磁放射治療。本說明書所用術(shù)語“電磁放射”和“放射”包括但不限于波長為10-20-100米的放射。本發(fā)明的優(yōu)選方案采用下述電磁放射γ放射(10-20-10-13cm)、X-射線放射(10-11-10-9m)、紫外光放射(10nm-400nm)、可見光放射(400nm-700nm)、紅外線放射(700nm-1.0mm)、和微波放射(1mm-30cm)。影響神經(jīng)元活性的組合物和方法本發(fā)明化合物優(yōu)選抑制PARP活性，因此據(jù)信能用于在動物中治療神經(jīng)組織損傷，尤其是由大腦缺血和再灌注損傷引起的神經(jīng)組織損傷或神經(jīng)變性疾病。術(shù)語“神經(jīng)組織”是指構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的各組成部分，包括但不限于神經(jīng)元、神經(jīng)支持細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)、許旺細(xì)胞、包含在其中并給這些結(jié)構(gòu)供應(yīng)血液的血管組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦、腦干、脊髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)的連接點、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、和聯(lián)合結(jié)構(gòu)。此外，依據(jù)本發(fā)明，將治療有效量的本發(fā)明化合物和組合物給藥到動物中以影響神經(jīng)元活性、尤其是不是由NMDA神經(jīng)毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活性。這種神經(jīng)元活性可包括刺激損傷的神經(jīng)元、促進神經(jīng)元再生、預(yù)防神經(jīng)變性、以及治療神經(jīng)障礙。因此，本發(fā)明還涉及在動物中影響神經(jīng)元活性的方法，包括將有效量的式I化合物對所述動物給藥。
可用本發(fā)明方法治療的神經(jīng)障礙的實例包括但不限于三叉神經(jīng)痛；舌咽神經(jīng)痛；面神經(jīng)麻痹；重癥肌無力；肌肉營養(yǎng)不良；肌萎縮性側(cè)索硬化；進行性肌萎縮；進行性延髓性遺傳性肌肉萎縮；突出性、破裂性或脫出性無脊椎盤綜合征；頸椎關(guān)節(jié)強硬；神經(jīng)叢障礙；胸出口破壞綜合征；周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如由鉛、氨苯砜、蜱、卟啉癥、或急性感染性多神經(jīng)炎引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾?。话柎暮Ｄ喜?；亨廷頓氏病和帕金森氏病。術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”包括阿爾茨海默氏??；帕金森氏病和亨廷頓氏病。術(shù)語“神經(jīng)損傷”是指神經(jīng)組織的任意損傷或由其導(dǎo)致的殘疾或死亡。導(dǎo)致神經(jīng)損傷的原因可以是代謝、中毒、神經(jīng)中毒、醫(yī)源性原因、熱或化學(xué)因素、以及包括但不限于缺血、低氧、腦血管意外事故、創(chuàng)傷、手術(shù)、壓力、重力作用、出血、放射、血管痙攣、神經(jīng)變性疾病、感染、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、髓鞘形成/脫髓鞘病變、癲癇、認(rèn)知障礙、谷氨酸反常以及其繼發(fā)作用。
術(shù)語“神經(jīng)保護”是指減輕、阻止或改善神經(jīng)損傷的作用，和保護、恢復(fù)或復(fù)原遭受神經(jīng)損傷的組織的作用。
術(shù)語“預(yù)防神經(jīng)變性”包括，在被診斷出患有神經(jīng)變性疾病或有發(fā)展成新的神經(jīng)變性疾病的危險的患者中預(yù)防神經(jīng)變性的能力。該術(shù)語還包括在已經(jīng)患有神經(jīng)變性疾病或具有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者中預(yù)防神經(jīng)變性進一步發(fā)展的能力。
術(shù)語“治療”是指(i)在可能易患有但還沒有被診斷出患有疾病、障礙和/或病癥的動物中預(yù)防該疾病、障礙和/或病癥的發(fā)生；(ii)抑制疾病、障礙或病癥，即阻止其發(fā)展；或(iii)減輕疾病、障礙或病癥，即使疾病、障礙和/或病癥恢復(fù)。
本發(fā)明方法特別適用于治療選自下述疾病的神經(jīng)障礙由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病；頭部創(chuàng)傷，例如創(chuàng)傷性腦損傷；脊髓的物理性損傷；與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)，例如與低氧和腦損傷有關(guān)的血管性中風(fēng)，腦病灶性缺血、腦整體性缺血、和腦再灌注損傷；脫髓鞘性疾病，例如多發(fā)性硬化；和涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
術(shù)語“由局部缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷和神經(jīng)變性疾病”包括神經(jīng)中毒，例如在血管性中風(fēng)和整體性及病灶性缺血中發(fā)生的神經(jīng)組織損傷。治療其它與PARP有關(guān)的疾病本發(fā)明化合物、組合物和方法特別適用于治療或預(yù)防由細(xì)胞死亡或損傷(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷。
通過將有效量的本發(fā)明化合物給藥到動物中，本發(fā)明化合物、組合物和方法還可用于在動物中治療心血管疾病。本說明書所用術(shù)語“心血管疾病”是指可引起局部缺血或由心臟再灌注引起的疾病。其實例包括但不限于冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、由心動停止引起的心血管組織損傷、由心臟分流術(shù)導(dǎo)致的心血管組織損傷、心源性休克、和本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的相關(guān)病癥或涉及心臟或血管系統(tǒng)機能障礙或組織損傷的病癥、尤其是但不限于與PARP活化有關(guān)的組織損傷。
例如，據(jù)信本發(fā)明方法可用于在動物中治療心臟組織損傷，尤其是由心缺血導(dǎo)致或由再灌注損傷引起的損傷。本發(fā)明方法尤其可用于治療選自下述疾病的心血管疾病冠狀動脈疾病，例如動脈粥樣硬化；心絞痛；心肌梗塞；心肌缺血和心動停止；心臟旁路；和心源性休克。本發(fā)明方法特別有助于治療急性類型的上述心血管疾病。
此外，本發(fā)明方法可用于治療由細(xì)胞損傷或死亡(壞死或凋亡造成的)導(dǎo)致的組織損傷，由局部缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾?。活A(yù)防或治療血管性中風(fēng)；治療或預(yù)防心血管疾??；治療其它病癥和/或障礙例如老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病(例如結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、肌肉營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性和/或急性疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克(例如內(nèi)毒素性休克)、和皮膚衰老；延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞的增殖能力；改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；或放射致敏腫瘤細(xì)胞。
此外，本發(fā)明方法可用于治療癌癥以及放射致敏腫瘤細(xì)胞。術(shù)語“癌癥”應(yīng)廣義解釋。本發(fā)明化合物可以是“抗癌劑”，該術(shù)語也包括“抗腫瘤細(xì)胞生長劑”和“抗腫瘤劑”。例如，本發(fā)明方法可用于在癌癥中治療癌癥和放射致敏腫瘤細(xì)胞，所述癌癥有，例如ACTH-生成性腫瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、結(jié)腸直腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細(xì)胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細(xì)胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
本說明書所用術(shù)語“放射致敏劑”是指，以治療有效量給藥到動物體內(nèi)以增強欲放射致敏的細(xì)胞對電磁放射的敏感性、和/或促進能用電磁放射治療的疾病的治療的分子、優(yōu)選低分子量分子。能用電磁放射治療的疾病包括腫瘤形成性疾病、良性和惡性腫瘤、以及癌細(xì)胞。本發(fā)明也涉及本說明書未列出的其它疾病的電磁放射治療。本說明書所用術(shù)語“電磁放射”和“放射”包括但不限于波長為10-20-100米的放射。本發(fā)明的優(yōu)選方案采用下述電磁放射γ放射(10-20-10-13cm)、X-射線放射(10-11-10-9m)、紫外光放射(10nm-400nm)、可見光放射(400nm-700nm)、紅外線放射(700nm-1.0mm)、和微波放射(1mm-30cm)。
已知放射致敏劑能增強癌細(xì)胞對電磁放射的毒性作用的敏感性。在文獻(xiàn)中已提出了放射致敏劑作用方式的數(shù)種機理，包括低氧細(xì)胞放射致敏劑(例如2-硝基咪唑化合物、和苯并三嗪二氧化物化合物)促進低氧組織的再氧合作用和/或催化損害性氧基團的生成；非低氧細(xì)胞放射致敏劑(例如鹵代嘧啶)可模擬DNA堿基并優(yōu)先摻入到癌細(xì)胞的DNA中，因此就促進了DNA分子的放射誘導(dǎo)的斷裂和/或阻止正常DNA修復(fù)機制；和已經(jīng)假定的放射致敏劑在疾病治療中的各種其它可能作用機制。
許多癌癥治療方案通常會采用通過X-射線電磁放射激活的放射致敏劑。由X-射線激活的放射致敏劑的實例包括但不限于甲硝唑、米索硝唑、去甲米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲烈霉素C、RSU 1096、SR 4233、EO9、RB 6145、煙酰胺、5-溴去氧尿苷(BUdR)、5-碘去氧尿苷(IUdR)、溴去氧胞苷、氟去氧尿苷(FUdR)、羥基脲、順鉑、以及它們的治療有效類似物和衍生物。
癌癥的光動力療法(PDT)采用可見光作為致敏劑的放射活化子。光動力放射致敏劑的實例包括但不限于血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、NPe6、錫初卟啉SnET2、pheoborbide-a、細(xì)菌葉綠素-a、萘菁、酞菁、酞菁鋅、以及它們的治療有效類似物和衍生物。
放射致敏劑可與治療有效量的一種或多種其它化合物聯(lián)合給藥，所述其它化合物包括但不限于促進放射致敏劑滲入到靶細(xì)胞的化合物；控制治療劑、營養(yǎng)物、和/或氧向靶細(xì)胞流動的化合物；作用于腫瘤的具有或不具有額外放射性的化療劑；或能有效治療癌癥或其它疾病的其它化合物?？膳c放射致敏劑聯(lián)合使用的其它治療劑的實例包括但不限于5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、5’-氨基-5’-去氧胸腺嘧啶核苷、氧、卡波金、紅細(xì)胞輸液、全氟化碳(例如Fluosol-DA)、2，3-DPG、BW12C、鈣離子通道阻斷劑、己酮可可堿、抗血管生成化合物、肼酞嗪、和L-BSO?？膳c放射致敏劑聯(lián)合使用的化療劑的實例包括但不限于阿霉素、喜樹堿、卡鉑、順鉑、柔紅霉素、docetaxel、阿霉素、干擾素(α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素)、白介素-2、伊立替康、紫杉醇、托泊替堪、以及它們的治療有效類似物和衍生物。
本發(fā)明化合物還可以用于放射致敏腫瘤細(xì)胞。
術(shù)語“治療”是指(i)在可能易患有但還沒有被診斷出患有疾病、障礙和/或病癥的動物中阻止該疾病、障礙和/或病癥的發(fā)生；(ii)抑制疾病、障礙或病癥，即阻止其發(fā)展；和(iii)緩減疾病、障礙或病癥，即使疾病、障礙和/或病癥衰退。本發(fā)明藥物組合物本發(fā)明還涉及含有(i)治療有效量的式I、II、II、IV、V、VI、VII、或VIII化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式I化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式II化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式III化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式IV化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式V化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式VI化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式VII化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實施方案是含有(i)治療有效量的式VIII化合物和(ii)可藥用載體的藥物組合物。
上述涉及優(yōu)選實施方案的應(yīng)用和本發(fā)明化合物給藥的討論也適用于本發(fā)明藥物組合物。
本說明書所用術(shù)語“可藥用載體”是指任意載體、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、輔料、載體、遞送體系、乳化劑、崩解劑、吸收劑、保存劑、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。
出于這些目的本發(fā)明組合物可以以含常規(guī)無毒可藥用載體的制劑形式口服給藥、非胃腸道給藥、吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、頰給藥、陰道給藥、心室內(nèi)給藥、通過植入儲藥裝置給藥、或通過其它方便適宜的劑型給藥。本說明書所用術(shù)語“非胃腸道給藥”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
當(dāng)非胃腸道給藥時，本發(fā)明組合物通常呈單位劑量、無菌注射劑型(溶液劑、懸浮劑或乳劑)，所述無菌注射劑型優(yōu)選通過可藥用載體與受者的血液等滲。這種無菌注射劑型的實例是無菌注射水懸浮液或油脂性懸浮液。這些懸浮液可依據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)用合適的懸浮劑或濕潤劑與懸浮液配制成。無菌注射劑型還可以是在無毒非胃腸道可接受稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的上述非胃腸道可接受載體或溶劑有水、鹽水、林格溶液、葡萄糖溶液、等滲氯化鈉溶液、和Hank’s溶液。此外，無菌固定油也是常用的溶劑或懸浮劑。出于該目的，可使用任意溫和型固定油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯、玉米油、棉籽油、花生油、和芝麻油。脂肪酸例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、和油酸及其甘油酯衍生物，包括橄欖油和蓖麻油、尤其是它們的聚氧乙烯變型可用于制備注射劑。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
對于所有可預(yù)知的需要，無菌鹽水是優(yōu)選的載體，并且化合物的水溶性通常強到能制成溶液。載體可含有少量添加劑，例如能增強溶解性、等滲性、和化學(xué)穩(wěn)定性的物質(zhì)，例如抗氧化劑、緩沖劑和保存劑。
適于經(jīng)鼻給藥或頰給藥的制劑(例如自推進粉末分散制劑)可包含約0.1％-約5％重量、例如1％重量的活性組分。本發(fā)明這種人醫(yī)藥用制劑包含和其可藥用載體活性組分聯(lián)合的以及可選擇性地含有的其它治療組份。
當(dāng)口服給藥時，通常用本領(lǐng)域已知的常規(guī)裝置和技術(shù)將本發(fā)明組份配制成單位劑型，例如片劑、扁囊劑、粉劑、粒劑、珠粒劑、咀嚼錠劑、膠囊、液體制劑、水懸浮液或溶液、或類似劑型。這種制劑通常包含固體、半固體、或液體載體。載體的實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、礦物油、可可脂、可可油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯脫水山梨醇一月桂酸酯、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明組合物優(yōu)選以含有單劑量或均分劑量本發(fā)明抑制劑的膠囊或片劑給藥。優(yōu)選將本發(fā)明組合物以呈單劑量或均分劑量形式的無菌溶液、懸浮液或乳劑給藥。片劑可含有載體例如乳糖和玉米淀粉、和/或潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊可含有稀釋劑，包括乳糖和干燥的玉米淀粉。
通過將活性組分選擇性地與一種或多種輔助組分一起壓制或模制可制得片劑。通過將選擇性地混有下述組分的活性組分以自由流動形式例如粉末和顆粒在適當(dāng)機器中壓制可制得壓制片粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、或分散劑。通過將粉末狀活性組分與用惰性液體稀釋劑潤濕的適當(dāng)載體在合適的機器中模鑄可制得模制片。
本發(fā)明化合物還可以以栓劑形式直腸給藥。這類組合物可這樣制得將藥物與在室溫下呈固體、但是在直腸溫度下呈液體并因此將在直腸中熔化以釋放藥物的適當(dāng)非刺激性賦形劑混合。這類材料包括可可脂、蜂蠟、和聚乙二醇。
本發(fā)明組合物和方法還可以采用緩釋技術(shù)。因此，例如，可將本發(fā)明化合物混合到聚合物基質(zhì)中在數(shù)天期間內(nèi)緩釋?？蓪⒈景l(fā)明組合物模制成適于在長時間內(nèi)提供有效濃度的本發(fā)明PARP抑制劑、同時又無需頻繁重復(fù)給藥的固體植入劑。這類緩釋膜是本領(lǐng)域眾所周知的。特別優(yōu)選透皮釋放體系。為了實現(xiàn)緩釋，本發(fā)明可使用的常用聚合物的其它實例包括，可外用或內(nèi)用的不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和乳酸二羥基乙酸共聚物。如果不比其它聚合物釋放體系例如上述聚合物體系的釋放周期短，則一些水凝膠例如聚(羥基乙基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)也可以使用。
在優(yōu)選的實施方案中，這種緩釋載體是具有適當(dāng)時間釋放特性和釋放動力學(xué)的固體生物可降解聚合物或固體生物可降解聚合物的混合物。然后可將本發(fā)明組合物模制成適于在長時間內(nèi)提供有效濃度的本發(fā)明化合物、同時又無需頻繁重復(fù)給藥的固體植入劑。可將本發(fā)明組合物以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的適當(dāng)方式混合到所述生物可降解聚合物或聚合物混合物中，可將本發(fā)明組合物與生物可降解聚合物形成均勻基體，或者可將本發(fā)明組合物以某種方式裝入所述聚合物膠囊中，或者可將本發(fā)明組合物模制成固體植入劑。
在一個實施方案中，使用上述生物可降解聚合物或聚合物混合物來形成軟“儲庫”，其中該軟“儲庫”含有本發(fā)明藥物組合物，并可作為可流動液體來給藥例如注射給藥，但仍保持足夠粘性以將藥物組合物維持在注射位點周圍的局部區(qū)域內(nèi)。根據(jù)所選的聚合物及其分子量，所形成的該軟“儲庫”的降解時間可以從數(shù)天到數(shù)年不等。通過使用注射劑型的聚合物組合物，甚至連切口的需要都可以免去。不論怎樣，柔性或可流動“儲庫”將適應(yīng)其在體內(nèi)所占據(jù)的空間的形狀，以使對周圍組織造成的創(chuàng)傷最小。本發(fā)明藥物組合物以治療有效量使用，并且其用量取決于所需釋放特性、致敏作用所需的藥物組合物濃度、以及為了治療藥物組合物必須釋放的時間。
本發(fā)明組合物中含有治療有效量的本發(fā)明PARP抑制劑。本發(fā)明組合物可以是無菌的，和/或含有輔料例如保存劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、或潤滑劑、助溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、和/或緩沖劑。此外，本發(fā)明組合物還可以含有其它有療效價值的物質(zhì)?？梢罁?jù)常規(guī)的混合、制粒、或包衣方法制得本發(fā)明組合物，并且組合物可含有約0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性組分。
為了有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶部位，當(dāng)外周給藥時，本發(fā)明化合物應(yīng)當(dāng)迅速地穿過血腦屏障。對于不能穿過血腦屏障的化合物，可通過心室內(nèi)給藥途徑或其它適于對腦給藥的遞送系統(tǒng)將化合物有效地給藥。
化合物劑量優(yōu)選包括含有有效量活性化合物的藥物劑量單位。有效量是指，通過將一個或多個該藥物劑量單位給藥，能足以抑制PARP并由此產(chǎn)生有益作用的量。該劑量優(yōu)選是能足以防止或減輕血管性中風(fēng)或其它神經(jīng)變性疾病的量。
對于醫(yī)藥應(yīng)用，為達(dá)到治療效果所需活性組分的量將隨具體化合物、給藥途徑、接受治療的哺乳動物、和進行治療的具體障礙或疾病的不同而不同。對于患有或可能患有前文所述任意病癥的哺乳動物，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的適當(dāng)系統(tǒng)劑量是約0.1mg/kg-約100mg/kg活性化合物，最優(yōu)選為約-約10mg/kg。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，對于任意具體患者，具體劑量水平將取決于多種因素，例如所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、聯(lián)合用藥、進行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度、以及給藥方式。
應(yīng)當(dāng)理解，為了預(yù)防或治療所針對的病癥，普通醫(yī)師或獸醫(yī)師將很容易確定出并在處方上注明本發(fā)明化合物的有效量。為了進行治療，醫(yī)師或獸醫(yī)師可使用靜脈注射藥團，然后進行靜脈內(nèi)輸注并重復(fù)給藥，非胃腸道給藥或口服給藥同樣適合。雖然本發(fā)明活性組分可單獨給藥，但是優(yōu)選將其以制劑形式給藥。
當(dāng)制備本發(fā)明組合物劑型時，還可以將本發(fā)明化合物與常規(guī)賦形劑混合，所述賦形劑有，例如粘合劑，包括明膠、預(yù)凝膠化淀粉等；潤滑劑，例如氫化植物油、硬脂酸等；稀釋劑，例如乳糖、甘露糖、和蔗糖；崩解劑，例如羧甲基纖維素和羥乙酸淀粉鈉；懸浮劑，例如聚維酮、聚乙烯醇等；吸收劑，例如二氧化硅；保存劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、和苯甲酸鈉；表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等；著色劑，例如F.D.& C.染料和色淀；調(diào)味劑；和甜味劑。
本發(fā)明涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、或VIII化合物在制備用于在動物中治療本說明書所述疾病或障礙的藥物中的應(yīng)用。PARP測定測定PARP抑制劑化合物的IC50的適宜方法是使用購自Trevigan(Gaithersburg，MD)的純化的人重組體PARP的PARP測試法，該方法如下該PARP酶分析是在冰上在由下述組分構(gòu)成的100微升混合物中進行的100mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28mM NaCl、0.1mg/ml的青魚精子DNA(將1mg/ml儲備液在0.15％過氧化氫溶液中活化10分鐘)、3.0微摩爾[3H]煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(470mci/mmol)、7微克/ml的PARP酶、和不同濃度的測試化合物。將該混合物在25℃培養(yǎng)以啟動反應(yīng)。培養(yǎng)15分鐘后，加入500微升冰冷的20％(w/v)三氯乙酸來中止反應(yīng)。將沉淀轉(zhuǎn)移到玻璃纖維濾器(Packard Unifilter-GF/B)上，并要乙醇洗滌3次。將濾器干燥后，用閃爍計數(shù)器測定放射性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在該抑制分析中，本發(fā)明化合物能有效地抑制該酶的活性，其IC50為幾個NM-20M。
使用重250-300g、用4％氟烷麻醉的雄性Wistar大鼠進行病灶性大腦缺血實驗。用1.0-1.5％氟烷維持麻醉直至手術(shù)結(jié)束。將大鼠置于溫暖環(huán)境中，以防止手術(shù)期間體溫下降。切一個頸前中線切口。將右側(cè)頸總動脈(CCA)露置，并與迷走神經(jīng)分離。用絲縫線沿著CCA接近心臟處打結(jié)。然后將頸外動脈(ECA)露置，并用絲縫線結(jié)扎。在CCA中穿刺，并把小導(dǎo)管(PE10，Ulrich & Co.，St-Gallen，Switzerland)輕輕地插到頸內(nèi)動脈(ICA)腔中。不閉塞翼突腭動脈。用絲縫線將該導(dǎo)管打結(jié)。然后將4-0尼龍縫線(Braun Medical，Crissier，Switzerland)置于導(dǎo)管腔內(nèi)，往里推直至頂端將腦前動脈阻塞。從ECA的起端開始計，導(dǎo)管在ICA中進展的長度約19mm。通過加熱將導(dǎo)管堵塞來使縫線保持在該位置。將1cm導(dǎo)管和尼龍縫線突出來，這樣可以將縫線抽出以進行再灌注。然后用傷口夾將皮膚切口夾上，在大鼠從麻醉中蘇醒過來期間將其維持在溫暖環(huán)境中。2小時后，將大鼠重新麻醉，去除傷口夾以將切口重新暴露。將導(dǎo)管切斷，把縫線拔出。然后通過加熱將導(dǎo)管再次封閉，把傷口夾夾在切口上。大鼠可自由獲得食物和水，讓它們存活24小時。用CO2將大鼠處死并斷頭。立即將腦取出，用干冰冷凍并在-80℃儲存。然后在-19℃通過冷切法把腦切成0.02mm厚切片，每20片切片中取一片。依據(jù)Nissl法用甲酚紫將切片染色。在光學(xué)顯微鏡下觀測每一切片，根據(jù)發(fā)生形態(tài)改變的細(xì)胞來確定梗塞區(qū)域面積。在該模型中測試不同劑量的化合物。在缺血發(fā)生前或發(fā)生后不同時間，將化合物以單次劑量或多次劑量腹膜內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在該測試中，本發(fā)明化合物的保護作用為20％-80％。
用重300-350g、通過腹膜內(nèi)注射150mg/kg劑量的氯胺酮進行麻醉的Sprague-Dawley大鼠進行心臟缺血/再灌注損傷模型實驗。使用Harvard嚙齒動物通風(fēng)機，用富含氧氣的房間空氣給大鼠進行氣管內(nèi)培養(yǎng)和換氣。利用插到頸動脈和股靜脈中的聚乙烯導(dǎo)管來分別監(jiān)視動脈血壓和進行流體給藥。通過調(diào)節(jié)呼吸速率來將動脈pCO2維持在35-45mmHg。通過正中胸骨切開術(shù)來打開大鼠胸腔，切開心包，用膠乳膜篷將心臟罩住。血液動力學(xué)數(shù)據(jù)是從手術(shù)結(jié)束時至少穩(wěn)定15分鐘后、在基線獲得的。將LAD(左前降枝)冠狀動脈結(jié)扎40分鐘，然后再灌注120分鐘。再灌注120分鐘后，將LAD動脈再封閉，把0.1ml化單星藍(lán)染料快速濃注到左心房以測定缺血危險區(qū)域。然后用氯化鉀使心臟停止跳動。將心臟切成5個2-3mm厚的橫切片，稱重每一切片。將切片在1％氯化三苯基四唑溶液中培養(yǎng)，以觀察危險區(qū)域內(nèi)的梗塞的心肌。通過合計每一左心室切片的值來計算梗塞大小，并且以梗塞危險區(qū)域所占左心房的分?jǐn)?shù)來表示。在該模型中測試不同劑量的化合物。在缺血發(fā)生前或發(fā)生后不同時間，將化合物以單次劑量或多次劑量腹膜內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在該測試中，本發(fā)明化合物保護局部缺血/再灌注損傷的作用為10％-40％。
作為所證實的它們抑制PARP的結(jié)果，本發(fā)明化合物在體外能保護免受局部缺血誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元變性，因此可用于治療由大腦缺血導(dǎo)致的障礙，例如中風(fēng)、敗血癥性休克、或CNS變性障礙。本發(fā)明化合物還可用于保護創(chuàng)傷后的脊髓。作為在大鼠中進行的局部缺血/再灌注損傷實驗的結(jié)果，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療心臟病發(fā)作、心動停止、心臟旁路、糖尿病、或損傷危險的方法，包括將有效量的用于抑制PARP的本發(fā)明化合物以單位劑型給藥。
實施例實施例1制備9-氨基甲基夾氧雜蒽
在10℃、攪拌下，用10分鐘將乙酸(3.0g，50mmol)的二氧雜環(huán)己烷(10ml)溶液加到硼氫化鈉(1.89g，50mmol)和9-夾氧蒽甲酰胺(2.25g，10mmol)的二氧雜環(huán)己烷(20ml)懸浮液中，將該反應(yīng)混合物回流攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮至干，用水將過量試劑分解，用氯仿萃取溶液。把萃取液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將氯仿層真空蒸發(fā)，通過硅膠柱色譜法(以9∶1的乙酸乙酯∶甲醇作為洗脫液)純化所得殘余物，獲得了白色固體(1.6g，7.6mmol)，收率為76.2％。實施例2制備夾氧蒽基-9-甲基異氰酸酯
在室溫、攪拌下，將三光氣(97.9mg，0.33mmol)加到9-氨基甲基夾氧雜蒽(2.11g，10mmol)(見實施例1)的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(150ml)溶液中。將該溶液加熱回流4小時，然后冷卻至室溫。向該溶液中加入乙醚(200ml)和水(100ml)。將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(2×50ml)和鹽水(200ml)洗滌。合并有機層，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，獲得了油狀殘余物(2.38g)，無需進一步純化即用于下一步反應(yīng)。實施例3制備[1]1，11b-二氫苯并吡喃并[4，3，2-de]異喹啉-3-酮
將多磷酸(12g)在置于油浴中的500ml燒杯中加熱至90℃。在90℃、手工攪拌下將實施例2的夾氧蒽基-9-甲基異氰酸酯(2.37g，10mmol)分批加到該液體酸中。將該混合物攪拌3分鐘，然后再加入100g多磷酸。將混合物劇烈攪拌4分鐘，同時將溫度維持在90℃。將該混合物冷卻至60℃，加入40g碎冰直至多磷酸完全水解，分離出棕色固體。通過真空過濾來收集固體，然后用氯仿重結(jié)晶，獲得了所需產(chǎn)物(1.5g，6.33mmol)，收率為63％。實施例4制備3-苯氧基苯-1，2-二甲酸
在攪拌和冷卻下，將45g(24ml)濃硫酸小心地加到15ml水中來制備60g 75％的硫酸。將實施例3產(chǎn)物和所得硫酸置于裝配有滴液漏斗、機械攪拌器、和回流冷凝器的0.5升三頸燒瓶中。將該溶液在油浴中加熱至約120℃，在攪拌下，用0.2小時加入亞硝酸鹽(22g，100mmol)。繼續(xù)攪拌1小時，同時將溫度維持在120℃。然后將反應(yīng)溫度升至150℃，將該溶液再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并倒入冰冷的水中。通過過濾收集沉淀出的酸。將所得酸粗產(chǎn)物溶于過量的10％氫氧化鈉溶液，通過多孔玻璃漏斗將不溶物趁熱濾出。用稀硫酸將濾液酸化。用布氏漏斗收集固體酸，并在空氣中干燥。獲得了酸粗產(chǎn)物(15g，78mmol)，收率為78％。實施例5制備9-酮基夾氧蒽-1-甲酸
將12g多磷酸在置于油浴中的500ml燒杯中加熱至90℃。在100℃、手工攪拌下將實施例4的二酸(2.58g，10mmol)分批加到該液體酸中。將該混合物攪拌3分鐘，然后再加入100g多磷酸。將混合物劇烈攪拌4分鐘，同時將溫度維持在90℃。將該混合物冷卻至60℃，加40g碎冰直至多磷酸完全水解，分離出黃色油狀物。將混合物用二氯甲烷萃取(3×150ml)，合并萃取液，依次用水、5％氫氧化鈉水溶液、水洗滌，直至洗滌液呈中性。用硫酸鎂將有機層干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去。通過硅膠柱將所得殘余物純化，獲得了所需產(chǎn)物，為固體(1.68g，7.0mmol)，收率為70％。實施例6制備9-酮基夾氧雜蒽-1-甲酸甲酯
將2.14g N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰氨溶于30ml乙醚中，并在冰中冷卻。加入0.4g氫氧化鉀在10ml 96％ 醇中的溶液。如果有沉淀形成，再加入乙醇直至沉淀物剛好溶解。5分鐘后，將重氮甲烷的乙醚溶液用水浴蒸餾。該乙醚溶液含有0.32-0.35g重氮甲烷。將實施例5的9-酮基夾氧蒽-1-甲酸(1.29g，5mmol)溶于無水甲醇，冷卻至0℃，將該重氮甲烷乙醚溶液以小批量分批加入的方式加入直至不再產(chǎn)生氣體。該溶液呈淺黃色。將溶劑真空除去，獲得了所需酯，為澄清油狀物(1.36g，5mmol)，收率為100％。實施例7制備[1]1，2，3，11b-四氫苯并吡喃并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮和[2H]苯并吡喃并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮
和合成[2H]苯并吡喃并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮在室溫下，將無水肼的乙醇(1ml)溶液滴加到實施例6酯(1.36g，5mmol)的無水乙醇(10ml)溶液中。將該溶液回流過夜，冷卻至室溫。加入冰冷的水(100ml)，分離出生成的灰色固體。通過真空過濾收集該固體，并用水洗滌，獲得了[2H]苯并吡喃并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮。合成[1]1，2，3，11b-四氫苯并吡喃并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮將所得固體溶于冰醋酸(100ml)，將該溶液置于氫化罐內(nèi)。加入鈀(10％鈀碳，500mg)。將該氫化罐的壓力設(shè)置為2000psi，并攪拌20小時。用凹槽濾紙將混合物過濾以除去催化劑。將濾液中的溶劑真空除去，獲得了黃色固體，用氯仿重結(jié)晶，獲得了所需產(chǎn)物(0.95g，4.0mmol)，收率為80％。實施例8制備[1]1，10b-二氫苯并吡喃并[4，3，2-de]異二氫吲哚-1-酮
將乙酸銨(115mg，1.5mmol)、冰醋酸(1.5ml)和實施例6的9-酮夾氧蒽-1-甲酸甲酯(272mg，1.0mmol)的混合物回流6小時。將該溶液置于氫化罐內(nèi)，再加入乙酸(10ml)。加入鈀(10％鈀碳，100mg)。將該氫化罐的壓力設(shè)置為2000psi，并攪拌20小時。用凹槽濾紙將混合物過濾以除去催化劑。將濾液中的溶劑真空除去，獲得了固體，用氯仿重結(jié)晶，獲得了所需產(chǎn)物(66mg，0.3mmol)，收率為30％。實施例9制備[2]3，11b-二氫夾氧蒽并[1，9-de][1，2]噁嗪-3-酮
在室溫下，將無水肼的乙醇(1ml)溶液滴加到實施例6酯(1.36g，5mmol)的無水乙醇(10ml)溶液中。將該溶液回流過夜，冷卻至室溫。加入冰冷的水(100ml)，分離出生成的棕色固體。通過真空過濾收集該固體，并用水洗滌。
將該固體異羥肟酸的乙酸(100ml)溶液置于高壓罐中，加入5ml沉降的阮內(nèi)鎳催化劑，將蓋子固定緊，通入氫氣直至壓力為1000psi。啟動機械攪拌裝置，將反應(yīng)進行過夜。用凹槽濾紙將混合物過濾以除去催化劑(不能讓催化劑變干，因為其易燃)。將濾液中的溶劑除去，獲得了棕色固體，用氯仿重結(jié)晶，得到了所需產(chǎn)物(0.24g，1.0mmol)，收率為25％。實施例10制備[1]1，3，11b-三氫苯并吡喃并[4，3，2-de]異喹啉-1，3-二酮
如實施例9所述。實施例11所選化合物的大約IC50數(shù)據(jù)通過使用購自Trevigan(Gaithersburg，MD)的純化的人重組PARP的PARP測定法，來測定數(shù)種化合物在PARP抑制方面的IC50，該方法如下該PARP酶分析是在冰上在由下述組分構(gòu)成的100微升混合物中進行的10mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28mM NaCl、0.1mg/ml的青魚精子DNA(將1mg/ml儲備液在0.15％過氧化氫溶液中活化10分鐘)、3.0微摩爾[3H]煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(470mci/mmol)、7微克/ml的PARP酶、和不同濃度的測試化合物。將該混合物在25℃培養(yǎng)以啟動反應(yīng)。培養(yǎng)15分鐘后，加入500微升冰冷的20％(w/v)三氯乙酸來中止反應(yīng)。將沉淀轉(zhuǎn)移到玻璃纖維濾器(Packard Unifilter-GF/B)上，并要乙醇洗滌3次。將濾器干燥后，用閃爍計數(shù)器測定放射性。
采用上述PARP測試方法，獲得了下述化合物的大約IC50值
對于本發(fā)明氨基取代的化合物，獲得了類似IC50值。實施例12DPQ在大鼠中對病灶性腦缺血的神經(jīng)保護作用在雄性Long-Evans大鼠中，通過將右遠(yuǎn)側(cè)MCA(大腦中動脈)燒灼，并將兩側(cè)頸總動脈暫時閉塞90分鐘，來產(chǎn)生病灶性腦缺血。對大鼠進行的所有操作都得到了University Institutional AnimalCare和Use Committee of the University of Pennsylvania的批準(zhǔn)。本實驗共使用42只得自Charles River的大鼠(體重230-340g)。在手術(shù)前，將大鼠禁食過夜，是其可自由攝取水。
在MCA閉塞前2小時，用超聲器將不同量(對照，n＝14；5mg/kg，n＝7；10mg/kg，n＝7；20mg/kg，n＝7；和40mg/kg，n＝7)的化合物3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮(“DPQ”)溶于二甲亞砜(DMSO)中。將所得溶液以1.28ml/kg的體積腹膜內(nèi)注射到14只大鼠中。
然后用氟烷(對于吸入為4％，對于手術(shù)為0.8％-1.2％)將大鼠在70％一氧化氮和30％氧氣的混合物中麻醉。用直腸探針監(jiān)視體溫，并用由溫血毯控制器(Harvard Apparatus Limited，Kent，U.K.)調(diào)控的加熱毯將體溫維持在37.5±0.5℃。將導(dǎo)管(PE-50)插入尾動脈，持續(xù)監(jiān)視并用Grass多波動記錄儀(Model 7D，GrassInstruments，Quincy，Massachusetts)記錄動脈血壓。從尾動脈導(dǎo)管中采集欲進行血液氣體分析(動脈pH，PaO2和PaCO2)的血樣，用血液氣體分析器(ABL 30，Radiometer，Copenhagen，Denmark)進行測定。動脈血樣是在MCA閉塞30分鐘后采集的。
將大鼠的頭部置于趨實體框架中，在右側(cè)眼角和外耳道之間切一個右頂骨切口。使用不斷地用生理鹽水冷卻的牙鉆，在由右MCA供血的皮層上，在矢狀縫側(cè)4mm且冠狀縫尾5mm處鉆一個3mm鉆孔。將硬腦脊膜和薄內(nèi)骨層小心地置于位于沒有大血管的組織區(qū)域的探針上。用顯微操作器將流動探針(頂端直徑為1mm，纖維分離為0.25mm)放到顱部鉆孔的底部。通過用牙科粘固粉固定在頭顱上的探針夾持器將探針固定。用激光多普勒流量計(Flolab，Moor，Devon，U.K.，andPeriflux 4001，Perimed，Stockholm，Sweden)持續(xù)監(jiān)視右頂皮質(zhì)中的微血管血流。
按照Chen等人在“大鼠病灶性缺血性中風(fēng)模型可再生的廣泛皮層梗塞”，《中風(fēng)》(Stroke)17738-43(1986)和/或Liu等人在“結(jié)合聚乙二醇的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶還原缺血性腦損傷”，《美國生理學(xué)雜志》(Am.J.Physiol.)256H589-93(1989)中描述的方法，通過將右MCA燒灼，并將兩側(cè)頸總動脈(CCA)暫時閉塞，來產(chǎn)生病灶性腦缺血，上述兩篇文獻(xiàn)都引入本發(fā)明以作參考。
具體來說，將兩側(cè)CCA分離，把用聚乙烯(PE-10)導(dǎo)管制得的環(huán)小心地套在CCA上以備隨后進行遠(yuǎn)端閉塞。用牙鉆將先前切開以放置激光多普勒探針的切口伸展，以在融合點觀察顴弓向嘴側(cè)末端，將覆在MCA上面的硬腦脊膜切開。通過附在顯微操作器上的精細(xì)不銹鋼鉤將MCA遠(yuǎn)離其與大腦下靜脈交叉的一側(cè)抬起，然后將兩側(cè)CCA閉塞，用電凝固器將MCA燒灼。用一小片Gelform將鉆孔蓋住，將傷口縫合以使腦溫在正?；蚪７秶鷥?nèi)。
閉塞90分鐘后，將頸動脈環(huán)取下來，取出尾動脈導(dǎo)管，將所有傷口縫合。把硫酸慶大霉素(10mg/ml)涂敷在傷口上以防止感染。不再進行麻醉，大鼠蘇醒后將其放回籠子。讓大鼠可隨意攝取食物和水。
MCA閉塞2小時后，將與預(yù)治療中相同劑量的PARP抑制劑對大鼠給藥。MCA閉塞24小時后，通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(150mg/kg)將大鼠處死。將腦從頭顱中小心地取出，并在冰冷的人造CSF中冷凍5分鐘。用嚙齒動物腦型片(RBM-4000C，ASI Instruments，Warren，Michigan)將冷凍的腦在冠狀平面中以2mm間隔切成切片。在37℃，把腦切片在含有2％氯化2，3，5-三苯基四唑(TTC)的硫酸鹽緩沖鹽水中培養(yǎng)10分鐘。在該染色切片的后面進行彩色照相，用基于計算機的圖象分析儀(NIH Image 1.59)來分析所得照片，以確定在每一橫斷面水平上的損傷面積。為了避免由于水腫帶來的人為誤差，依據(jù)Swanson等人的方法，通過將中風(fēng)區(qū)域?qū)?cè)的大腦半球面積減去中風(fēng)區(qū)域同側(cè)的大腦半球面積來計算損傷面積，參見Swanson等人，“測定腦梗塞體積的半自動法”，《大腦血流代謝雜志》(J.Cereb.BloodFlow Metabol.)10290-93(1990)，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。通過將腦切片的損傷體積加和來計算梗塞總體積。
通過將右MCA遠(yuǎn)側(cè)部分燒灼，和把兩側(cè)CCA暫時閉塞，使得在每一測試大鼠的右MCA區(qū)域中連續(xù)地產(chǎn)生了被很好確認(rèn)的皮層梗塞。如附圖1所示，如在每一組通過TTC染色所測定的那樣，損傷區(qū)域的分布有顯著一致性。
在附圖1中，在代表水平下沿喙尾軸的梗塞橫截面積分布是從耳間線開始度量、并且在未治療動物和用10mg/kg的3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮治療的動物中測定的。損傷面積以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。給出了10mg治療組和對照組之間的顯著性差異(p＜0.02，p＜0.01，p＜0.001)。5mg/kg和20mg/kg曲線大約位于對照曲線和10mg/kg曲線之間的一半處，而40mg/kg曲線則接近于對照曲線。為清楚起見，將該5、20和40mg/kg曲線省略。
與對照組(165.2±34.0mm3)相比，在5mg/kg治療組(106.7±23.2mm3，p＜0.001)、10mg/kg治療組(76.4±16.8mm3，p＜0.001)和20mg/kg治療組(110.2±42.0mm3，p＜0.01)中，PARP抑制作用導(dǎo)致?lián)p傷體積顯著下降。數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。采用方差分析(ANOVA)來確定各組間的顯著性差異，然后作個體間差異的學(xué)生t檢驗。
在對照組和40mg/kg治療組(135.6±44.8mm3)之間沒有顯著性差異。然而，如附圖2所示，在5mg/kg治療組和10mg/kg治療組之間(p＜0.02)、以及在10mg/kg治療組和40mg/kg治療組之間(p＜0.01)有顯著性差異。
在附圖2中，通過圖示描述了將3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮腹膜內(nèi)給藥對梗塞體積的影響。梗塞體積以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。給出了治療組和對照組之間的顯著性差異(p＜0.01，p＜0.001)。不清楚的是，為什么高劑量(40mg/kg)的該PARP抑制劑3，4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮卻具有較小神經(jīng)保護作用。該U-形劑量-反應(yīng)曲線預(yù)示該化合物可能具有雙重作用。
然而，總的說來，在大鼠病灶性腦缺血模型中，將該抑制劑體內(nèi)給藥使得梗塞體積顯著減小。該實驗結(jié)果表明，PARP活化在腦缺血中的腦損傷發(fā)病機理中起重要作用。
如下表2所示，在對照組和治療組中，動脈血液氣體值(PaO2，PaCO2和pH)在生理范圍內(nèi)，并且5個測試組間的這些參數(shù)無顯著性差異。在手術(shù)處理完成后、剛好閉塞前，測定“穩(wěn)態(tài)”MABP；在閉塞期間，測定“缺血”MABP作為平均MABP。見下表III表III
*＝與穩(wěn)態(tài)值的顯著性差異，p＜0.05。**＝與穩(wěn)態(tài)值的顯著性差異，p＜0.01。
這5個測試組間的任意生理參數(shù)，包括在MCA和CCA閉塞前的平均動脈血壓(MABP)都沒有任何顯著性差異。雖然在5個測試組中閉塞后MABP都有顯著性增高，但是各組間在閉塞期間的MABP無任何顯著性差異。
因為用激光多普勒流量計測得的血流量值是以任意單位表示的，所以僅報告相對于基準(zhǔn)(閉塞前)的百分變化。右MCA和兩側(cè)CCA閉塞使右頂皮層中的相對血流量顯著下降，相對于基準(zhǔn)，對照組(n＝5)下降了20.8±7.7％，5mg/kg治療組(n＝7)下降了18.7±7.4％，10mg/kg治療組(n＝7)下降了21.4±7.7％，40mg/kg治療組(n＝7)下降了19.3±11.2％。在這4組間，血流量對閉塞的反應(yīng)無任何顯著性差異。此外，在任一組中，在整個閉塞期間，血流量沒有表現(xiàn)出任何顯著性變化。
解除頸動脈閉塞后，在所有動物的右MAC區(qū)域都觀察到血流恢復(fù)得很好(有時充血)。除了衍生自氧的游離基以外，缺血組織的再灌注還導(dǎo)致形成NO和過亞硝酸鹽。所有這些游離基都顯示出可引起DNA鏈斷裂及活化PARP。
本實施例提供了本發(fā)明化合物能有效地抑制PARP活性的證據(jù)。實施例13在大鼠中測試對病灶性腦缺血的神經(jīng)保護作用使用重250-300g、用4％氟烷麻醉的雄性Wistar大鼠進行病灶性大腦缺血實驗。用1.0-1.5％氟烷維持麻醉直至手術(shù)結(jié)束。將大鼠置于溫暖環(huán)境中，以防止手術(shù)期間體溫下降。
切一個頸前中線切口。將右側(cè)頸總動脈(CCA)露置，并與迷走神經(jīng)分離。用絲縫線沿著CCA接近心臟處打結(jié)。然后將頸外動脈(ECA)露置，并用絲縫線結(jié)扎。在CCA中穿刺，并把小導(dǎo)管(PE10，Ulrich& Co.，St-Gallen，Switzerland)輕輕地插到頸內(nèi)動脈(ICA)腔中。不閉塞翼突腭動脈。用絲縫線將該導(dǎo)管打結(jié)。然后將4-0尼龍縫線(Braun Medical，Crissier，Switzerland)置于導(dǎo)管腔內(nèi)，往里推直至頂端將腦前動脈阻塞。從ECA的起端開始計，導(dǎo)管在ICA中進展的長度約19mm。通過加熱將導(dǎo)管堵塞來使縫線保持在該位置。將1cm導(dǎo)管和尼龍縫線突出來，這樣可以將縫線抽出以進行再灌注。然后用傷口夾將皮膚切口夾上。
在大鼠從麻醉中蘇醒過來期間將其維持在溫暖環(huán)境中。2小時后，將大鼠重新麻醉，去除傷口夾以將切口重新暴露。將導(dǎo)管切斷，把縫線拔出。然后通過加熱將導(dǎo)管再次封閉，把傷口夾夾在切口上。大鼠可自由獲得食物和水，讓它們存活24小時。用CO2將大鼠處死并斷頭。
立即將腦取出，用干冰冷凍并在-80℃儲存。然后在-19℃通過冷切法把腦切成0.02mm厚切片，每20片切片中選取一片進行進一步實驗。依據(jù)Nissl法用甲酚紫將所選切片染色。在光學(xué)顯微鏡下觀測每一染色切片，根據(jù)發(fā)生形態(tài)改變的細(xì)胞來確定梗塞區(qū)域面積。
在該模型中測試不同劑量的化合物。在缺血發(fā)生前或發(fā)生后不同時間，將化合物以單次劑量或多次劑量腹膜內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對局部缺血的保護作用為20％-80％。實施例14在大鼠中對心臟缺血/再灌注損傷的作用通過腹膜內(nèi)注射150mg/kg劑量的氯胺酮將重300-350g的Sprague-Dawley雌性大鼠進行麻醉。使用Harvard嚙齒動物通風(fēng)機，用富含氧氣的房間空氣給大鼠進行氣管內(nèi)培養(yǎng)和換氣。利用插到頸動脈和股靜脈中的聚乙烯導(dǎo)管來分別監(jiān)視動脈血壓和進行流體給藥。通過調(diào)節(jié)呼吸速率來將動脈pCO2維持在35-45mmHg。通過正中胸骨切開術(shù)來打開大鼠胸腔，切開心包，用膠乳膜篷將心臟罩住。血液動力學(xué)數(shù)據(jù)是從手術(shù)結(jié)束時至少穩(wěn)定15分鐘后、在基線獲得的。將LAD(左前降枝)冠狀動脈結(jié)扎40分鐘，然后再灌注120分鐘。再灌注120分鐘后，將LAD動脈再封閉，把0.1ml化單星藍(lán)染料快速濃注到左心房以測定缺血危險區(qū)域。
然后用氯化鉀使心臟停止跳動，將心臟切成5個2-3mm厚的橫切片。稱重每一切片，將切片在1％氯化三苯基四唑溶液中培養(yǎng)，以觀察危險區(qū)域內(nèi)的梗塞的心肌。通過合計每一左心室切片的值來計算梗塞大小，并且以梗塞危險區(qū)域所占左心房的分?jǐn)?shù)來表示。
在該模型中測試不同劑量的本發(fā)明化合物。在缺血發(fā)生前或發(fā)生后不同時間，將化合物以單次劑量或一系列多次劑量腹膜內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在該測試中，本發(fā)明化合物抗局部缺血/再灌注損傷的保護作用為10％-40％。因此，本發(fā)明化合物能在體外抗局部缺血誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元變性。實施例15視保護網(wǎng)膜缺血將式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物以單劑量或一系列均分劑量立即對剛被診斷出患有急性視網(wǎng)膜缺血的患者非胃腸道給藥，給藥是通過間斷或連續(xù)靜脈內(nèi)給藥來進行的。初期治療后，根據(jù)患者所呈現(xiàn)出的神經(jīng)癥狀，患者可選擇性地接受呈另一非胃腸道給藥劑型的相同或不同本發(fā)明化合物。本發(fā)明者們預(yù)計，由于給藥本發(fā)明化合物，隨后能顯著阻止神經(jīng)組織損傷，并且患者的神經(jīng)癥狀可顯著減輕，同時剩余較少殘留的中風(fēng)后神經(jīng)作用。此外，還預(yù)計能阻止或降低視網(wǎng)膜缺血的復(fù)發(fā)。實施例16治療視網(wǎng)膜缺血患者剛被診斷出患有急性視網(wǎng)膜缺血。醫(yī)師或護士立即將式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物以單劑量或一系列均分劑量對該患者非胃腸道給藥。該患者還通過間斷或連續(xù)給藥來接受相同或不同PARP抑制劑，其中給藥是通過植入包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物的生物可相容、生物可降解聚合基質(zhì)釋放系統(tǒng)，或通過在硬膜下插入泵來直接將化合物給藥到腦梗塞區(qū)域來進行的。本發(fā)明者們預(yù)計，該患者將以比不給藥本發(fā)明化合物要快的速度從昏迷中蘇醒過來。還預(yù)計該治療能減輕患者殘留神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度。此外，還預(yù)計可降低視網(wǎng)膜缺血的復(fù)發(fā)。實施例17保護血管性中風(fēng)將式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物以單劑量或一系列均分劑量立即對剛被診斷出患有急性血管性中風(fēng)的患者非胃腸道給藥，給藥是通過間斷或連續(xù)靜脈內(nèi)給藥來進行的。初期治療后，根據(jù)患者所呈現(xiàn)出的神經(jīng)癥狀，患者可選擇性地接受呈另一非胃腸道給藥劑型的相同或不同本發(fā)明化合物。本發(fā)明者們預(yù)計，由于給藥本發(fā)明化合物，隨后能顯著阻止神經(jīng)組織損傷，并且患者的神經(jīng)癥狀可顯著減輕，同時剩余較少殘留的中風(fēng)后神經(jīng)作用。此外，還預(yù)計能阻止或降低視網(wǎng)膜缺血的復(fù)發(fā)。實施例18治療血管性中風(fēng)患者剛被診斷出患有急性多發(fā)性血管性中風(fēng)并且昏迷。醫(yī)師或護士立即將式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物以單劑量或一系列均分劑量對該患者非胃腸道給藥。由于患者處于昏迷狀態(tài)，該患者還通過間斷或連續(xù)給藥來接受相同或不同PARP抑制劑，其中給藥是通過植入包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物的生物可相容、生物可降解聚合基質(zhì)釋放系統(tǒng)，或通過在硬膜下插入泵來直接將化合物給藥到腦梗塞區(qū)域來進行的。本發(fā)明者們預(yù)計，該患者將以比不給藥本發(fā)明化合物要快的速度從昏迷中蘇醒過來。還預(yù)計該治療能減輕患者殘留神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度。此外，還預(yù)計可降低視網(wǎng)膜缺血的復(fù)發(fā)。實施例19預(yù)防心臟再灌注損傷患者被診斷出患有有生命危險的心肌病，并需要心臟移植。給該患者維持體外氧合監(jiān)視(ECMO)直至找到捐獻(xiàn)的心臟。
將捐獻(xiàn)的心臟移植，對該患者進行移植手術(shù)，在手術(shù)期間將患者置于心肺泵上。在患者的循環(huán)從心肺泵轉(zhuǎn)到其新心臟之前的特定時間內(nèi)，將本發(fā)明化合物對該患者心內(nèi)給藥，因此就在新心臟開始獨立于體外心肺泵跳動時阻止了心臟再灌注損傷。實施例20敗血癥性休克分析將測試化合物1-羧基萘-1-甲酰胺以60、20、6和2mg/kg的日劑量通過腹膜內(nèi)(IP)注射對數(shù)組重18-20g的C57/BL雄性小鼠連續(xù)給藥3天。先用脂多糖(LPS，購自E.Coli，LD.，20mg/小鼠，靜脈注射)加半乳糖胺(20mg/小鼠，靜脈注射)攻擊每只小鼠。攻擊30分鐘后，將第一次劑量的測試化合物在適當(dāng)載體中給藥，第二次和第三次劑量分別在24小時后第2天和第3天給藥，其中僅存活的小鼠接受第二次或第三次劑量的測試化合物。在3天的實驗期間，攻擊后每12小時記錄一次死亡率。1-羧基萘-1-甲酰胺所提供的抗敗血癥性休克導(dǎo)致的死亡的保護作用約為40％。根據(jù)這些結(jié)果，預(yù)計本發(fā)明其它化合物抗死亡的保護作用將超過35％。實施例21抑制PARP活性患者剛被診斷出患有需要給藥PARP抑制劑的疾病。醫(yī)師或護士將式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物以單劑量或一系列均分劑量對該患者非胃腸道給藥。該患者可通過間斷或連續(xù)給藥來接受相同或不同PARP抑制劑，其中給藥是通過植入包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物的生物可相容、生物可降解聚合基質(zhì)釋放系統(tǒng)，或通過在硬膜下插入泵來直接將化合物給藥到所需治療區(qū)域來進行的。預(yù)計該治療可部分或完全減輕該疾病，并且該疾病將不會復(fù)發(fā)。實施例22進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有由物理性損傷或病癥導(dǎo)致的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。實施例23進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有急性感染性多神經(jīng)炎。實施例24進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有創(chuàng)傷性腦損傷。實施例25進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出脊髓受到物理性損傷。實施例26進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)。實施例27進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有病灶性缺血。實施例28進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有整體性缺血。實施例29進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有再灌注損傷。實施例30進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有脫髓鞘性疾病。實施例31進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有多發(fā)性硬化。實施例32進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有涉及神經(jīng)變性的神經(jīng)障礙。實施例33進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有阿爾茨海默氏病。實施例34進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有帕金森氏病。實施例35進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有肌萎縮性側(cè)索硬化。實施例36
進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有心血管疾病。實施例37進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有心絞痛。實施例38進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有心肌梗塞。實施例39進行例如在實施例21中描述的治療，其中患者被診斷出患有與PARP活化有關(guān)的心血管組織損傷。實施例40體外放射致敏將人前列腺癌細(xì)胞系PC-3s鋪在6孔培養(yǎng)皿中，在補充有10％FCS的RPMI 1640單層培養(yǎng)基中生長。把細(xì)胞維持在37℃、5％CO2和95％空氣環(huán)境中。在以一個次致死量水平進行放射前，給細(xì)胞接受一定劑量(0.1mM-0.1uM)的三種不同本發(fā)明式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑。對于所有治療組，都將6孔培養(yǎng)皿在室溫下暴露于具有0.5mm Cu/1mm的Seifert 250kv/15mA輻照器中。通過對0.4％錐蟲藍(lán)的排斥來測定細(xì)胞的生存能力。用顯微鏡來目測評價染色排斥作用，通過將存活細(xì)胞數(shù)目減去染色排斥細(xì)胞數(shù)目再除以細(xì)胞總數(shù)目來計算存活細(xì)胞數(shù)。通過放射后摻入的3H-胸腺嘧啶核苷的量來計算細(xì)胞增殖速率。所用PARP抑制劑表現(xiàn)出了對這些細(xì)胞的放射致敏作用。實施例41體內(nèi)放射致敏在進行放療以治療癌癥前，將有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物對患者給藥。本發(fā)明化合物或藥物組合物起放射致敏劑作用，并使腫瘤對放療更敏感。實施例42改變衰老細(xì)胞mRNA中基因表達(dá)的測試將處于群體倍增(PDL)94的人成纖維BJ細(xì)胞鋪在常規(guī)生長培養(yǎng)基中，然后將培養(yǎng)基變成低血清培養(yǎng)基，以反映出Linskens等人在《核酸研究》(Nucleic acid Res.)23163244-3251中描述的生理條件。實驗補充有0.5％胎牛血清的DMEM/199培養(yǎng)基。每天用本發(fā)明式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑處理細(xì)胞，共處理13天。使用和不使用被用來將PARP抑制劑給藥的溶劑來處理對照細(xì)胞。使用未處理的老的和年輕的對照細(xì)胞作為比較。依據(jù)在PCT申請WO 96/13610中描述的技術(shù)從處理細(xì)胞和對照細(xì)胞中制備RNA，并作RNA印跡。分析對衰老相關(guān)基因呈特異性的探針，比較處理細(xì)胞和對照細(xì)胞。在分析實驗結(jié)果時，將最低水平的基因表達(dá)任意地設(shè)為1基底以進行比較。與皮膚衰老特別有關(guān)的3個基因是膠原、膠原酶和彈性蛋白。West，《皮膚科文獻(xiàn)》(Arch.Derm)13087-95(1994)。與對照細(xì)胞相比，在用式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑處理的細(xì)胞中，彈性蛋白的表達(dá)顯著增加。與衰老細(xì)胞相比，年輕細(xì)胞中彈性蛋白的表達(dá)高出很多，因此，用式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑處理后，使得衰老細(xì)胞中彈性蛋白的表達(dá)水平改變到與年輕細(xì)胞相似的水平。同樣，用式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑處理后，在膠原和膠原酶的表達(dá)中也發(fā)現(xiàn)了有益效果。實施例43改變衰老細(xì)胞中基因表達(dá)蛋白的測試將處于PDL 95-100的約105個BJ細(xì)胞鋪在15cm培養(yǎng)皿中并讓其生長。生長培養(yǎng)基是補充有10％胎牛血清的DMEM/199。將細(xì)胞每天用式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑(100ug/1ml培養(yǎng)基)處理24小時。將細(xì)胞用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌，然后用4％多聚甲醛滲透5分鐘，然后用PBS洗滌，用100％冷甲醇處理10分鐘。除去甲醇，將細(xì)胞用PBS洗滌，然后用10％血清處理以阻斷非特異性抗體結(jié)合。把約1ml適當(dāng)?shù)氖惺劭贵w溶液(稀釋1∶500，Vector)加到細(xì)胞中，將該混合物培養(yǎng)1小時。用PBS將細(xì)胞沖洗和洗滌3次。加入次生抗體—具有生物素標(biāo)記的山羊抗鼠IgG(1ml)和1ml含有與堿性磷酸酶結(jié)合的氯霉抗生物素蛋白的溶液以及1mlNBT試劑(Vector)。將細(xì)胞洗滌，用比色法測定基因表達(dá)。監(jiān)測在用式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑處理的衰老細(xì)胞中的4個衰老特異性基因—膠原I、膠原III、膠原酶和γ干擾素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，γ干擾素表達(dá)下降了，其它三個基因的表達(dá)水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)可辨別的改變，這表明，式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIIIPARP抑制劑可改變衰老特異性基因的表達(dá)。實施例44延長細(xì)胞的壽命和增強細(xì)胞增殖能力為了證實本發(fā)明方法在延長細(xì)胞壽命和增強細(xì)胞增殖能力方面的有效性，將人成纖維細(xì)胞系(處于群體倍增(PDL)23的W138或處于PDL71的BJ細(xì)胞)融解并置于T75燒瓶中，讓其在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基(DMEM/M199加10％胎牛血清)中生長約1周，期間細(xì)胞融合了，因此易于將該培養(yǎng)物再分。在將培養(yǎng)物再分時，抽吸出培養(yǎng)基，將細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌，然后接受胰蛋白酶作用。用計數(shù)器將細(xì)胞計數(shù)，并以10個細(xì)胞/cm2的密度鋪在6孔組織培養(yǎng)皿中，其中所述培養(yǎng)皿中裝有補充有10％胎牛血清的DMEM/199培養(yǎng)基和不同量(0.10uM和1mM在DMEM/M199培養(yǎng)基中的100X儲備液)的本發(fā)明式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII PARP抑制劑。該操作每7天重復(fù)1次，直至細(xì)胞看上去停止分裂。在培養(yǎng)物中，未處理(對照)細(xì)胞40天后達(dá)到衰老并停止分裂。用10uM 3-AB處理的細(xì)胞看上去效果很小或沒有效果，與之相反的是，用100um 3-AB處理的細(xì)胞的壽命延長了，用1mM 3-AB處理的細(xì)胞其壽命顯著增加了并且細(xì)胞增殖能力顯著增強了。在培養(yǎng)物中，用1mM 3-AB處理的細(xì)胞在60天后仍繼續(xù)分裂。實施例45式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物在大鼠中對慢性狹窄性損傷(CCI)的神經(jīng)保護作用通過腹膜內(nèi)注射50mg/kg戊巴比妥鈉將體重為300-350g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。通過將大鼠一側(cè)的坐骨神經(jīng)暴露并切割5-7mm長神經(jīng)片段，用4條松弛的結(jié)扎線在1.0-1.5mm處將其封閉來進行神經(jīng)結(jié)扎，然后植入鞘內(nèi)導(dǎo)管，并通過在小腦延髓池的切口將用硫酸慶大霉素沖洗過的聚乙烯(PE-10)試管插到蛛網(wǎng)膜下。將該導(dǎo)管尾端輕輕地穿入腰部膨大，用牙科粘固粉把口端固定在嵌入頭顱中的螺釘上，用傷口夾把皮膚傷口夾上。
通過爪-收回測試來評價對輻射熱的熱痛覺過敏。將大鼠置于在3mm厚玻璃盤上的塑料圓柱上，其中從置于大鼠后爪足底表面正下方的電燈泡中發(fā)射輻射熱。爪-收回潛伏期是用從輻射熱刺激開始到大鼠后爪收回的時間來表示。
通過將大鼠置于籠子中來評價機械痛覺過敏，其中該籠子的底部是用多孔金屬薄片制成的，并有很多小方孔。用插入籠子底部的安全大頭針的尖端刺大鼠后爪的足底中表面后，記錄爪-收回的時間。
將大鼠置于類似于前述測試的籠子中來評價機械-異常性疼痛，將von Frey細(xì)絲以屈曲壓力為0.07-76g的上升順序施加到大鼠后爪的足底中表面。把von Frey細(xì)絲垂直施加到皮膚上，并慢慢地壓低直至其彎曲。閾壓力反應(yīng)定義為，在一系列細(xì)絲中，在5次施力中引起至少一次明顯的爪-收回的第一個細(xì)絲。
單側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎8天后，與進行了假手術(shù)的大鼠比較，在大鼠脊髓后角、尤其是層片I-II中觀察兩側(cè)暗神經(jīng)元。在該模型中測試不同劑量的不同式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CCI大鼠中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物既減輕了暗神經(jīng)元的發(fā)生率，也減輕了神經(jīng)病性疼痛的發(fā)生率。
根據(jù)由此描述的本發(fā)明，很明顯，相同方式可以以多種方式變化。這種變化不應(yīng)當(dāng)被理解為背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍，所有這些改變都包括在本發(fā)明權(quán)利要求所限定的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；X是NR16、O、S、CR12R13、C＝O、一個鍵、-CR12＝CR13-、-C(R12R13)C(R14R15)-；或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基；條件是當(dāng)Y是CH或CCH3、在C1和C2之間有一雙鍵、且R1-R7是H時，則X不是O。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是O。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物在體外抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的IC50為100uM或低于100uM。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物在體外抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的IC50為25uM或低于25uM。
6.式II化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
7.式III化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
8.式IV化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、或R13獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
9.式V化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
10.式VI化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、或R10獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
11.式VII化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
12.式VIII化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、或R13獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
13.藥物組合物，其中含有(i)治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；X是NR16、O、S、CR12R13、C＝O、一個鍵、-CR12＝CR13-、-C(R12R13)C(R14R15)-；或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基；和(ii)可藥用載體。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述載體是單劑量或均分劑量的無菌溶液、懸浮液或乳液。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述載體是包含單劑量或均分劑量的所述化合物的膠囊或片劑。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述載體包含生物可降解聚合物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述生物可降解聚合物能長時間釋放式I化合物。
18.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述載體是固體植入物。
19.用于抑制PARP活性、治療或預(yù)防疾病或障礙、改變基因表達(dá)、或放射敏化的權(quán)利要求13的藥物組合物。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述疾病或障礙不是由NMDA毒性介導(dǎo)的。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述疾病或障礙選自由壞死或凋亡造成的細(xì)胞損傷或死亡導(dǎo)致的組織損傷，神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或疾病，由局部缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾病，血管性中風(fēng)，心血管疾病，老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病、肌肉營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克、和皮膚衰老，涉及細(xì)胞壽命和增殖能力的疾病或障礙，以及由細(xì)胞衰老引起或加重的疾病或病癥。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述神經(jīng)障礙選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓的物理性損傷、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、和脫髓鞘性疾病。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由急性感染性多神經(jīng)炎引起的。
24.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述脫髓鞘性疾病是多發(fā)性硬化。
25.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
26.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述癌癥選自ACTH-生成性腫瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、結(jié)腸直腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細(xì)胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細(xì)胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
27.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述腸病是結(jié)腸炎。
28.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述腸病是局限性回腸炎。
29.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述心血管疾病選自心血管組織損傷、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心絞痛和心源性休克。
30.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述敗血癥性休克是內(nèi)毒素性休克。
31.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述由細(xì)胞衰老引起或加重的疾病選自皮膚衰老、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、老年黃斑變性、免疫衰退、和AIDS。
32.抑制PARP活性、治療或預(yù)防疾病或病癥、改變基因表達(dá)、或放射致敏的方法，包括將治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物給藥
其中Y是鹵代烷基、烷基-CO-G、COG、一個直接鍵、C＝O、O、NR11、或CR8；G是NR11R16、OR9、SR9、或R10；Z是O、S、或NR11；X是NR16、O、S、CR12R13、C＝O、一個鍵、-CR12＝CR13-、-C(R12R13)C(R14R15)-；或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R12、R13、R14、或R15獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、硝基、亞硝基、羧基、或芳烷基；R9為氫、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；R11或R16獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、芳基、氨基、烷基氨基、羧基、或芳烷基；其中所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和芳烷基獨立地被一個或多個選自下述基團的取代基取代C3-C8環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和具有一個或多個獨立地選自下述基團的取代基的芳基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基或C2-C4鏈烯氧基、苯氧基和芐氧基。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述化合物是
34.權(quán)利要求32的方法，其中將化合物以單劑量或均分劑量以無菌溶液、懸浮液或乳液形式給藥。
35.權(quán)利要求32的方法，其中將化合物以包含單劑量或均分劑量的所述化合物的膠囊或片劑形式給藥。
36.權(quán)利要求32的方法，其中將化合物與生物可降解聚合物一起給藥。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述生物可降解聚合物能長時間釋放式I化合物。
38.權(quán)利要求32的方法，其中將化合物與固體植入物一起給藥。
39.權(quán)利要求32的方法，其中所述疾病或障礙不是由NMDA毒性引起的。
40.權(quán)利要求32的方法，其中所述疾病或障礙選自由壞死或凋亡造成的細(xì)胞損傷或死亡導(dǎo)致的組織損傷，神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或疾病，由局部缺血和再灌注損傷導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾病，血管性中風(fēng)，心血管疾病，老年黃斑變性、AIDS和其它免疫衰退疾病、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及重復(fù)性衰老的骨骼肌變性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰退、炎性腸病、肌肉營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克、和皮膚衰老，涉及細(xì)胞壽命和增殖能力的疾病或障礙，以及由細(xì)胞衰老引起或加重的疾病或病癥。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述神經(jīng)障礙選自由物理性損傷或病癥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓的物理性損傷、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、和脫髓鞘性疾病。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由急性感染性多神經(jīng)炎引起的。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述脫髓鞘性疾病是多發(fā)性硬化。
44.權(quán)利要求40的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
45.權(quán)利要求40的方法，其中所述癌癥選自ACTH-生成性腫瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、結(jié)腸直腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因肉瘤、膽囊癌、毛細(xì)胞白血病、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞型)、惡性腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細(xì)胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌和維爾姆斯瘤。
46.權(quán)利要求40的方法，其中所述腸病是結(jié)腸炎。
47.權(quán)利要求40的方法，其中所述腸病是局限性回腸炎。
48.權(quán)利要求40的方法，其中所述心血管疾病選自心血管組織損傷、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心絞痛和心源性休克。
49.權(quán)利要求40的方法，其中所述敗血癥性休克是內(nèi)毒素性休克。
50.權(quán)利要求40的方法，其中所述由細(xì)胞衰老引起或加重的疾病選自皮膚衰老、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、肌肉營養(yǎng)不良、老年黃斑變性、免疫衰退、和AIDS。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、水合物、前藥、或它們的混合物,含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物以及使用式(Ⅰ)化合物的方法,其中:Y是鹵代烷基、烷基－CO－G、COG、一個直接鍵、C=O、O、NR
文檔編號C07D237/32GK1277613SQ98810582
公開日2000年12月20日 申請日期1998年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月3日
發(fā)明者J·H·李, J·張, P·F·杰克森, K·M·麥林 申請人:吉爾福特藥品有限公司