專利名稱：具有抗凝血活性的n－(咪唑基丁基)苯磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-氨基-3-氯雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基作為取代基的，具有優(yōu)良的抗菌活性，良好的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和高安全性的吡啶并苯并噁嗪衍生物，以及含有該化合物的藥物，抗菌劑和抗菌用制劑。
背景技術(shù)：
自從諾氟沙星發(fā)現(xiàn)以來(lái)，喹諾酮類合成抗菌劑的抗菌活性，體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)被改善，作為對(duì)幾乎全身感染癥有效的化學(xué)治療劑，很多化合物被用于臨床。
近年來(lái)，對(duì)喹諾酮類抗菌藥低敏感性細(xì)菌不斷增加，這已成為臨床上的問(wèn)題。例如，對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌劑非敏感性的金黃色葡萄球菌(MRSA)的例子，對(duì)喹諾酮類合成抗菌藥以外的藥劑有耐受性的細(xì)菌，對(duì)于喹諾酮類合成抗菌劑也呈低敏感性的例子正在增加。因此，期望開(kāi)發(fā)在臨床上有效性更高的藥劑。
一方面，發(fā)現(xiàn)喹諾酮合成抗菌藥有與非甾體抗炎劑同時(shí)服用時(shí)會(huì)誘發(fā)痙攣的副作用，光毒性等的副作用，因此需要開(kāi)發(fā)具有更高安全性的喹諾酮類抗菌劑。
與發(fā)明有關(guān)的，記載了含有3-氯雜雙環(huán)[3.1.0]己胺衍生的具有取代基的喹諾酮羧酸衍生物的文獻(xiàn)有，例如，特開(kāi)昭64-56673和特開(kāi)平7-48367。在這些文獻(xiàn)中，盡管記載了下式表示的化合物，但這些公報(bào)中只記載了具有喹諾酮骨架的化合物，沒(méi)有記載后述的，本發(fā)明涉及的具有吡啶并苯并噁嗪骨架的化合物。

對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行的藥理學(xué)研究證實(shí)了它們的抗血栓形成活性及其作為治療活性物質(zhì)的優(yōu)越性。
1．測(cè)定對(duì)凝血酶的抑制常數(shù)(Ki)將下列物質(zhì)加入96孔微滴定板的各孔中25μl待測(cè)試化合物的溶液(研究了7種濃度)、50μl顯色底物(使用了兩種濃度，S2238ChromogenixTM)在pH7.5的Tris緩沖溶液(50mM Tris,100mMNaCl和0.1％BSA)中的溶液和25μl300U/ml的凝血酶溶液。用平板讀數(shù)器于405nm檢測(cè)釋放的4-硝基苯胺。
通過(guò)Dixon方法測(cè)定Ki。
本發(fā)明化合物是凝血酶的抑制劑，其Ki在0.001-100μM之間。
2．人凝血酶引起的體外大鼠血漿凝固將體重150-200g的雄性CD大鼠用待測(cè)試化合物或載體通過(guò)靜脈內(nèi)、口服或皮下途徑處理。然后用NembutalTM(60mg/kg；0.1ml/kg)麻醉動(dòng)物，從后眼眶靜脈竇抽取血液加到3.8％檸檬酸三鈉上(1體積/9體積血液)，以3600g室溫離心15分鐘制備血漿。然后將200μl血漿與200μl人凝血酶溶液一起于37℃保溫，人凝血酶的最終濃度為0.75NIH單位/ml，記錄凝血時(shí)間。抗凝劑的效果以使凝血時(shí)間增加100％的劑量表示。本發(fā)明的化合物在0.01-5mg/kg靜脈內(nèi)給藥劑量下可以抑制大鼠血漿的凝固。它們還可以通過(guò)口服和皮下給藥途徑產(chǎn)生作用。
本發(fā)明的化合物可用于涉及血栓形成的所有臨床適應(yīng)癥或可能發(fā)生血栓形成并發(fā)癥的疾病。
為此，開(kāi)將本發(fā)明化合物與適宜的賦形劑一起制成適于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)給藥的任何形式，例如片劑、糖衣丸、膠囊，包括硬明膠膠囊、用于口服或注射給藥的混懸液或溶液劑等。所有這些劑型所含的劑量可以通過(guò)單次或多次給藥每天向每位患者施用1-1000mg化合物。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物
其中R1和R’1彼此獨(dú)立地表示氫原子或鹵原子或(C1-C4)烷基，R2表示哌啶-1-基，所述哌啶-1-基在4位被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、腈、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、-COOR’和-CONR’R″基團(tuán)(R’是(C1-C4)烷基，R″是氫原子或(C1-C4)烷基)的基團(tuán)選擇性取代，或被=CYZ基團(tuán)[Y和Z彼此獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子和(C1-C4)烷基(選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)、氰基和-COOR’基團(tuán)，R’如上所定義]或
基團(tuán)(r=1-3)或=NOCH3基團(tuán)取代；或者，R2表示螺[(C3-C6)環(huán)烷基-1,4’-哌啶]-1-基；或在4位被直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基(選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)或(C3-C6)環(huán)烷基選擇性取代的1,2,3,6-四氫吡啶-1-基；或在4位被三氟甲基或=CF2基團(tuán)選擇性取代的六氫-1H-吖庚因-1-基；或七氫吖辛因-1-基；或八氫-1H-偶氮寧-1-基；或
基團(tuán)(A-B是-CONR″基團(tuán)，m=1-2,p=1-2)；或
基團(tuán)(Q是碳或氮原子，D是(C1-C4)烷基或-CH2CF3基團(tuán)，r=1-3)；R3表示直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基；或-COR5基團(tuán)，其中R5是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3、-(CH2)nOH(n=1-4)；或-SO2R6基團(tuán)；或-CONHR6基團(tuán)；或-SO2N(R6)2基團(tuán)，其中R6是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基；R4表示氫原子或鹵原子；A表示被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲?；?、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11、硝基、-NR10R11、NHCOR14和-NH(CH2)qOR10的取代基選擇性取代的苯基，其中R10和R11各自獨(dú)立地是氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基，q是0-6；或者，A表示選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基和噻唑基的雜環(huán)，所述基團(tuán)可以按照上述方式被取代；或環(huán)(C5-C8)烷基，外消旋體或?qū)τ丑w或?qū)τ丑w混合物的形式，呈游離酸或堿或可藥用加成鹽的形式。
2．權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1和R’1彼此獨(dú)立地表示氫原子或鹵原子或(C1-C4)烷基，R2表示哌啶-1-基，所述哌啶-1-基在4位被一個(gè)或多個(gè)選自直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、腈、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基和(C3-C6)環(huán)烷基的基團(tuán)選擇性取代，或被=CYZ基團(tuán)(Y和Z彼此獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子和(C1-C4)烷基)或=NOCH3基團(tuán)取代；或者，R2表示螺[(C3-C6)環(huán)烷基-1,4’-哌啶]-1-基；或在4位被直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基(選擇性地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代)選擇性取代的1,2,3,6四氫吡啶-1-基；或在4位被=CF2基團(tuán)選擇性取代的六氫-1H-吖庚因-1-基；或八氫-1H-偶氮寧-1-基；或
基團(tuán)(A-B是-CONR″基團(tuán)，m=1-2,p=1-2)；或
基團(tuán)(Q是碳或氮原子，D是(C1-C4)烷基或-CH2CF3基團(tuán)，r=1-3)；R3表示直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基；或-COR5基團(tuán)，其中R5是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nOH、-(CH2)nOCH3基團(tuán)；或-CONHR6基團(tuán)；A表示被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、和-NR10R11的取代基選擇性取代的苯基，其中R10和R11彼此獨(dú)立地是氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基；或者，A表示吡啶基或噻吩基，所述基團(tuán)可以按照上述方式被取代；或環(huán)(C5-C8)烷基。
3．權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1表示(C1-C1)烷基并且R’1表示氫原子，R2表示在4位被直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基或=CF2基團(tuán)取代的哌啶-1-基，R3表示-COR5基團(tuán)并且其中的R5是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基，A表示按照以上方式選擇性取代的噻吩基或環(huán)(C5-C8)烷基。
4．權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，中心氨基酸部分的優(yōu)選構(gòu)型是[S]
5．制備權(quán)利要求1所述式(Ⅰa)化合物的方法
其中，R1、R’1、R2、R4和A如權(quán)利要求1所定義，R5是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基或-(CH2)nCF3基團(tuán)(n=1-4)，該方法的特征在于，將式(Ⅱ)化合物
其中R1和R’1分別表示氫原子或(C1-C4)烷基，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
其中R4和A如權(quán)利要求1所定義，R5是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基或-(CH2)nCF3基團(tuán)(n=1-4)，生成式(Ⅳ)化合物，
然后將式(Ⅳ)化合物在酸性介質(zhì)中處理。
6．制備權(quán)利要求1所述式(Ⅰa)化合物的方法
其中，R1、R’1、R2、R4和A如權(quán)利要求1所定義，R5是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、(CH2)nCF3或-(CH2)nOH基團(tuán)(n=1-4)，該方法的特征在于，將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)
其中R4和A如權(quán)利要求1所定義，R5如上所定義，生成式(Ⅵ)的化合物，
然后將式(Ⅵ)的化合物在酸性介質(zhì)中處理。
7．制備式(Ⅰa)化合物的方法，其特征在于，將式(Ⅶ)化合物
其中，R1、R’1、R2、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，與式(Ⅷ)的化合物反應(yīng)，ASn(R)3(Ⅷ)其中R表示(C1-C4)烷基，A如權(quán)利要求1所定義，由此生成式(Ⅸ)的化合物，
然后將式(Ⅸ)的化合物于回流溫度下在酸性介質(zhì)中加熱。
8．制備式(Ⅰb)化合物的方法，
其中，R1、R’1、R2、R4和A如權(quán)利要求1所定義，R3表示-COR5基團(tuán)，其中R5是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3或-(CH2)nOP基團(tuán)(P是保護(hù)基，n=1-4)；-SO2R6基團(tuán)；-CONHR6基團(tuán)或-SO2N(R6)2基團(tuán)，其中R6是直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基，該方法的特征在于，將式(Ⅱ)化合物
其中R1和R’1分別表示氫原子或(C1-C4)烷基，與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，
其中A和R4如權(quán)利要求1所定義，由此生成式(Ⅺ)化合物，
然后將式(Ⅺ)化合物與式R5COCl的酰氯或式R6NCO的異氰酸烷基酯或式R6SO2Cl的磺酰氯或式(R6)2NSO2Cl的氨基磺酰氯反應(yīng)生成式(Ⅻ)的化合物，
然后將式(Ⅻ)化合物在酸性介質(zhì)中處理。
9．制備式(Ⅰc)化合物的方法，
其中R12表示直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基，該方法的特征在于，將式(Ⅱ)化合物與式(ⅩⅣ)化合物反應(yīng)，
其中R12表示直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基，A和R4如權(quán)利要求所定義，由此生成式(ⅩⅤ)的化合物，
然后將式(ⅩⅤ)化合物在酸性介質(zhì)中處理。
10．藥物，其特征在于含有權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物。
11．藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物以及可藥用賦形劑。
全文摘要
R
文檔編號(hào)C07D233/54GK1238765SQ9719998
公開(kāi)日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月22日
發(fā)明者J·M·阿爾滕布爾格, G·拉薩勒, V·馬丁, D·加爾蒂爾 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司