專利名稱：硝酸靈衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種可作為醫(yī)藥的硝酸靈衍生物及其前體。本發(fā)明所提供的硝酸靈衍生物及其前體，在作為針對(duì)視網(wǎng)膜變性病等的神經(jīng)網(wǎng)膜病變疾患的治療劑方面是有用的。
背景技術(shù)：
苯基叔丁基硝酸靈(PBN)等硝酸靈衍生物，向來一直是作為自旋截留劑(spin-traps)使用，其目的是由ESR(電子自旋共振)檢測(cè)自由基。在J.Org.Chem.,57,2624(1992)中即曾記載關(guān)於將各種取代基中的1個(gè)引入PBN分子內(nèi)而作成其衍生物之合成方法，以及其作為自旋截留劑的效果。
PBN等硝酸靈衍生物具有抗氧化劑的作用，已有報(bào)告指出其可作為針對(duì)與活性氧所造成障害有關(guān)的病癥(如起因於貧血、感染、炎癥、放射線危害及藥物中毒等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)及末梢器官的病變等)的治療劑使用(WO91/5552、WO92/22290、WO95/17876、J.Biol.Chem.,271,3097(1996))。然而，有關(guān)此類化合物對(duì)視網(wǎng)膜病變疾病是否有效，卻尚無研究報(bào)告。另一方面，則有文獻(xiàn)指出，由光所導(dǎo)致的網(wǎng)膜病變是與活性氧等自由基有密切關(guān)聯(lián)(A.M.Van Der Hagen,et al.,J.Am.Optom.Assoc.,64,871(1993))。
特開昭54-2324號(hào)公報(bào)記載一種可做為殺蟲劑的化合物的合成方法，其是用N-叔丁基-4-氯芐胺及N-叔丁基-2,4-二氯芐胺等作為其合成中間體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在於提供一種可作為神經(jīng)變性疾病(例如當(dāng)腦中風(fēng)、低血糖癥、心臟停止、圍產(chǎn)期假死及脊髓損傷時(shí)所引發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞病變、癲癇、杭廷頓氏舞蹈癥、帕金森氏癥、阿耳茨海默癥、糖尿病性神經(jīng)疾病、視網(wǎng)膜病變疾病等)的治療劑使用的新穎化合物。
此外，本發(fā)明的目的亦在於提供一種視網(wǎng)膜病變疾病(例如視網(wǎng)膜色素病變、老年性黃斑病變癥、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、青光眼、外傷性視網(wǎng)膜剝離等)的治療劑。
本案的發(fā)明人經(jīng)各種研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)硝酸靈衍生物可作為視網(wǎng)膜病變疾病等神經(jīng)病變疾病的治療劑，而其對(duì)應(yīng)胺類(即硝酸靈衍生物的還原體)於活體內(nèi)變換為硝酸靈衍生物時(shí)，亦可展現(xiàn)同等之有效性，由此而完成本發(fā)明。
本發(fā)明是關(guān)于[1]一種包含由式Ⅰ
所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類的視網(wǎng)膜病變疾病的治療劑；以及[2]一種由式2
所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
芳香族雜環(huán)基可為含有1-3個(gè)獨(dú)立且任意選自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元環(huán)或6元環(huán)芳香族雜環(huán)基。5元環(huán)芳香族雜環(huán)基可為具有1-3個(gè)獨(dú)立且任意選自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元環(huán)芳香族雜環(huán)基，其較佳的具體例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基等具有1或2個(gè)獨(dú)立且任意選自氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元環(huán)芳香族雜環(huán)基。6元環(huán)芳香族雜環(huán)基可為具有1-3個(gè)氮原子的6元環(huán)芳香族雜環(huán)基，具體言之如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三嗪基等。
雜環(huán)基可為芳香族雜環(huán)基及脂肪族雜環(huán)基等。脂肪族雜環(huán)基可為具有1-3個(gè)獨(dú)立且任意選自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元環(huán)或6元環(huán)脂肪族雜環(huán)基。5元環(huán)脂肪族雜環(huán)基可為具有1-3個(gè)獨(dú)立且任意選自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元環(huán)脂肪族雜環(huán)基，其較佳的具體例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧戊環(huán)基等具有1或2個(gè)選自氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元環(huán)脂肪族雜環(huán)基。6元環(huán)脂肪族雜環(huán)基可為具有1-3個(gè)獨(dú)立且任意選自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的6元環(huán)脂肪族雜環(huán)基，具體言之如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、二噁烷基等具有1或2個(gè)獨(dú)立且任意選自氮原子、硫原子及氧原子等原子的6元環(huán)脂肪族雜環(huán)基。
取代苯基及取代芳香族雜環(huán)基上的取代基可為鹵素原子、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基取代的氨甲酰基等，其可獨(dú)立地有1或多個(gè)取代。較佳的取代基有鹵素原子、氰基、硝基、三氟甲基等吸電子性取代基；更佳者為鹵素原子，而其中特佳為氟原子。
取代苯基中的取代基數(shù)可為1、2或3，較佳為1或2，而更佳為2。該取代基的較佳取代位置可為第4位，而在有多個(gè)取代基時(shí)則可為第2、4位。
烷基可為直鏈或支鏈且碳數(shù)在6以下的烷基，具體言之可為甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1,2-二甲基丙基、己基、3-乙基丁基等。
烷氧基可為直鏈或支鏈且碳數(shù)在6以下的烷氧基，具體言之可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、己氧基、3-乙基丁氧基等。
烷氧基烷氧基意指被烷氧基取代的烷氧基。
烷氧羰基意指被烷氧基取代的羰基。
鹵代烷基及鹵代烷氧基分別是指被1或多個(gè)鹵素原子取代的烷基或烷氧基，其中較佳例子各為三氟甲基及三氟甲氧基等。
於烷酰氧基及烷酰胺基中的烷酰基可為直鏈或支鏈且碳數(shù)在6以下的烷?；唧w言之可為甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；惗□；?、戊?；?、異戊?；⑷谆阴；?-甲基丁?；?、己?；?。
環(huán)烷基可為碳數(shù)3至8的環(huán)烷基，具體言之可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
於烷基取代氨甲?；校瑟?dú)立以1或2個(gè)烷基取代。
鹵素原子可為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；較佳為氟原子、氯原子、溴原子，而特佳則為氟原子。
環(huán)烷環(huán)可為碳數(shù)3至8的環(huán)烷環(huán)，具體言之可為環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)庚烷環(huán)、環(huán)辛烷環(huán)等。
二環(huán)烷環(huán)可為碳數(shù)7至10的二環(huán)烷環(huán)，具體言之可為二環(huán)[2.2.1]庚烷環(huán)、二環(huán)[2.2.2]辛烷環(huán)等。
三環(huán)烷環(huán)可為碳數(shù)7至13的三環(huán)烷環(huán)，具體言之如金剛烷環(huán)等。
取代烷基、取代環(huán)烷環(huán)、取代二環(huán)烷環(huán)及取代三環(huán)烷環(huán)中的取代基可為環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、烷酰胺基等，它們可各自獨(dú)立有1或數(shù)個(gè)取代。
式1中Ar及式2中Ar1的較佳具體例子包括2-噻吩基及式3

(R6、R7及R8與前述定義相同)所表的基團(tuán)；更佳為2-噻吩基及式4

(R6與前述定義相同，R9為鹵素原子、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲?；蛲榛〈奔柞；?所表的基團(tuán)；而特佳為2-噻吩基及被2個(gè)鹵素原子於第2、4位取代的苯基。
式1及式2中的R1、R2及R3較佳為可被取代的烷基，更佳為烷基，而特佳則為甲基。
式1及式2中的W較佳可為-CH=N(O)-。
式1及式2中的n較佳可為0或1，特佳為0。
藥學(xué)上可接受的鹽類可為與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的加成鹽。其中無機(jī)酸可為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸及硫酸等；而有機(jī)酸則可為醋酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸及反丁烯二酸等。此外，式1或式2所表化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類中，亦包括它們的水合物等溶劑合物。而當(dāng)式1或式2化合物中存在有互變異構(gòu)體時(shí)，亦包括這些互變異構(gòu)體。另外，當(dāng)式1或式2化合物中存在有幾何異構(gòu)體時(shí)，亦包括它們的各種異構(gòu)體的混合物或單體。
式1或式2化合物可以例如下述的方法制造。
以下茲以式1化合物為代表，并將式1或式2中的W分為-CH2NH-及-CH=N(O)-兩種情況說明之Ⅰ．當(dāng)W為-CH2NH-時(shí)

(式中Ar、n、R1、R2、R3、R4及R5皆與前述同義。)將式5的醛與式6的胺於適當(dāng)有機(jī)溶劑中及適當(dāng)還原劑的存在下，進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)，即可得本發(fā)明的式7化合物(J.Org.Chem.,55,1736(1990))。還原性胺化反應(yīng)可利用硼氫化鈉、氫化氰硼鈉等硼氫化類試劑作為適當(dāng)還原劑來進(jìn)行，或籍由在鈀等金屬觸媒存在下的氫加成反應(yīng)等來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑可為甲醇、乙醇等醇系溶劑等。反應(yīng)溫度可在0℃至室溫的范圍內(nèi)。式5及式6化合物可由市面上購(gòu)得，或依常法輕易合成。Ⅱ.當(dāng)W為-CH=N(O)-時(shí)

(式中Ar、n、R1、R2、R3、R4及R5皆與前述同義。)將式5的醛與式8的羥胺於適當(dāng)有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，即可得本發(fā)明的式9化合物，并可視需要添加酸作為觸媒。有機(jī)溶劑可為甲苯、氯仿、醋酸乙酯、THF、乙醚、甲醇或乙醇等。而酸可為對(duì)甲苯磺酸、三氯乙酸、乙酸等質(zhì)子酸，三氯氧化磷、三氟化硼、氯化鋅等路易士酸等。反應(yīng)溫度可在室溫至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。
式8化合物可依常法輕易地合成(J.Org.Chem.,57,2624(1992))，例如N-羥基-叔丁基胺可將1,1-二甲硝基乙烷於醋酸存在下，用鋅進(jìn)行還原而得。此外，亦可令式8化合物於反應(yīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生，再直接進(jìn)行反應(yīng)。

(式中Ar、n、R1、R2、R3、R4及R5皆與前述同義。)將式7的化合物以適當(dāng)氧化劑進(jìn)行氧化，即可得本發(fā)明的式9化合物(J.Org.Chem.,55,1736(1990))。氧化反應(yīng)可在鎢酸鈉等觸媒存在下，以過氧化氫等氧化劑來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑可為甲醇、乙醇等醇系溶劑等。反應(yīng)溫度可在0℃至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)，較佳為室溫。
式1或式2化合物皆可以常用方法純化，例如柱層析法、重結(jié)晶法等。重結(jié)晶的溶劑可為甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑、乙醚等醚類溶劑、醋酸乙酯等酯類溶劑、甲苯等芳香族溶劑、丙酮等酮類溶劑、己烷等烴類溶劑，以及水或它們的混合溶劑等。此外，式1或式2化合物可以常用方法制成其藥學(xué)上可接受的鹽類，亦可於其后進(jìn)一步進(jìn)行重結(jié)晶。
式1或式2化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類，可以經(jīng)口或非經(jīng)口的方式投予。換言之，可以常用的給藥劑型，如片劑、膠囊、糖漿、懸浮液等劑型行經(jīng)口投予，或以制成溶液、乳液、懸浮液等液體劑型作為注射劑來進(jìn)行投予。另亦可用栓劑行直腸投予。這些投予劑型可將一般的載體、賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等與有效成分一同調(diào)配，并依一般方法制造而得。使用注射劑型時(shí)，可再添加緩沖劑、助溶劑、等張劑等。投予量及投予次數(shù)雖依癥狀、年齡、體重、投予劑型等而有所差異，但在經(jīng)口投予時(shí)，一般而言成人每日可將1-1000毫克(較佳為10-500毫克)范圍的劑量以1次或分成數(shù)次投予；而在作成注射劑投予時(shí)，則可將0.1-500毫克(較佳為3-100毫克)范圍的劑量以1次或分成數(shù)次投予。
實(shí)施例下面茲以實(shí)施例來具體說明本發(fā)明；但它們并非用以限定本發(fā)明的范圍。實(shí)例1α-(2,4-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在2,4-二氟苯甲醛(608.9毫克，4.28毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(881.9毫克，8.55毫摩爾)、鋅(840.0毫克，12.8毫摩爾)的乙醇(15毫升)懸浮液中滴入醋酸(1.54克，25.6毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌一日。將反應(yīng)液冷卻至5℃，濾去醋酸鋅，并濃縮濾液后，將之進(jìn)行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=4/1)。產(chǎn)量852.5毫克(93％)1H-NMR(CDCl3)1.62(s,9H),6.80-6.88(m,1H),6.90-6.98(m,1H),7.79(s,1H),9.38-9.47(m,1H)實(shí)例2α-(2,4-二氯苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在2,4-二氯苯甲醛(462.1毫克，2.64毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(543.1毫克，5.27毫摩爾)、鋅(514.8毫克，7.88毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(944.8毫克，15.7毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌一日。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，濃縮濾液后，將之行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=5/1)。產(chǎn)量436.6毫克(67％)1H-NMR(CDCl3)1.62(s,9H),7.30-7.34(m,1H),7.43(d,1H,J=2.3Hz),8.04(s,1H),9.39(d,1H,J=8.9Hz)實(shí)例3α-(2-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在2-甲氧苯甲醛(622.4毫克，4.57毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(942.7毫克，9.14毫摩爾)、鋅(896.3毫克，13.7毫摩爾)的乙醇(15毫升)懸浮液中滴入醋酸(1.65克，27.5毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌一日。將反應(yīng)液冷卻至5℃，濾去醋酸鋅，再濃縮濾液后，將之進(jìn)行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=2/1)。產(chǎn)量877.2毫克(93％)1H-NMR(CDCl3)1.61(s,9H),3.87(s,3H),6.89(d,1H,J=8.3Hz),7.02(t,1H,J=7.9Hz),7.32-7.39(m,1H),8.05(s,1H),9.36(dd,1H,J=1.7,7.9Hz)實(shí)例4α-(2-氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在2-氟苯甲醛(332.3毫克，2.68毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(547.5毫克，5.31毫摩爾)、鋅(514.6毫克，7.87毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(940.2毫克，15.7毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌6.5小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，再濃縮濾液后，將之進(jìn)行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=4/1至2/1)。產(chǎn)量489.0毫克(93％)1H-NMR(CDCl3)1.63(s,9H),7.04-7.12(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.32-7.41(m,1H),7.87(s,1H),9.29-9.36(m,1H)實(shí)例5α-(3-氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在3-氟苯甲醛(327.5毫克，2.64毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(542.3毫克，5.26毫摩爾)、鋅(517.9毫克，7.92毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(946.2毫克，15.8毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌5小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，再濃縮濾液后，將之進(jìn)行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=2/1)。產(chǎn)量448.8毫克(87％)1H-NMR(CDCl3)1.62(s,9H),7.06-7.13(m,1H),7.32-7.41(m,1H),7.56(s,1H),7.77(d,1H,J=7.9Hz),8.33-8.39(m,1H)實(shí)例6α-(4-氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在4-氟苯甲醛(325.0毫克，2.62毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(542.3毫克，5.26毫摩爾)、鋅(516.0毫克，7.89毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(941.7毫克，15.7毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌4.5小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，再濃縮濾液后，將之進(jìn)行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=2/1至1/1)。產(chǎn)量432.1毫克(84％)1H-NMR(CDCl3)1.61(s,9H),7.10(dd,2H,J=8.7,8.7Hz),7.53(s,1H),8.31-8.36(m,2H)實(shí)例7α-(2,6-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在2,6-二氟苯甲醛(374.7毫克，2.64毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(541.6毫克，5.25毫摩爾)、鋅(517.0毫克，7.91毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(940.5毫克，15.7毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌5小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，再濃縮濾液后，將之進(jìn)行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=5/2至2/1)。產(chǎn)量488.2毫克(87％)1H-NMR(CDCl3)1.64(s,9H),6.93(dd,2H,J=8.2,8.2Hz),7.27-7.38(m,1H),7.58(s,1H)實(shí)例8α-(4-(1-咪唑基)苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在1,1-二甲硝基乙烷(261.2毫克，2.53毫摩爾)、鋅(247.0毫克，3.78毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(451.8毫克，7.52毫摩爾)，滴完后於室溫下攪拌30分。再度冷卻反應(yīng)液至5℃，於攪拌的同時(shí)滴入4-(1-咪唑基)苯甲醛(216.5毫克，1.26毫摩爾)，滴完后於室溫下攪拌一晚。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，并濃縮濾液后，將之進(jìn)行硅膠層析(氯仿/甲烷=10/1)。產(chǎn)量126.5毫克(41％)1H-NMR(CDCl3)1.64(s,9H),7.22(d,1H,J=1.0Hz),7.34(s,1H),7.45(d,2H,J=8.7Hz),7.61(s,1H),7.93(s,1H),8.44(d,2H,J=8.7Hz)實(shí)例9α-(2-吡啶基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在1,1-二甲硝基乙烷(545.5毫克，5.29毫摩爾)、鋅(516.6毫克，7.90毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(950.1毫克，15.8毫摩爾)，滴完后於室溫下攪拌20分。再度冷卻反應(yīng)液至5℃，於攪拌的同時(shí)滴入2-吡啶基甲醛(283.9毫克，2.65毫摩爾)，滴完后於室溫下攪拌一晚。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，并濃縮濾液后，將之行硅膠層析(醋酸乙酯)。產(chǎn)量307.1毫克(65％)1H-NMR(CDCl3)1.63(s,9H),7.26-7.31(m,1H),7.76-7.83(m,1H),7.93(s,1H),8.62-8.65(m,1H),9.20-9.24(m,1H)實(shí)例10α-(2-噻吩基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在噻吩-2-甲醛(296.7毫克，2.65毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(543.9毫克，5.27毫摩爾)、鋅(516.3毫克，7.90毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(946.6毫克，15.8毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌一日。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，并濃縮濾液后，將之行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=2/1)。產(chǎn)量373.9毫克(77％)1H-NMR(CDCl3)1.61(s,9H),7.14-7.17(m,1H),7.43-7.47(m,2H),8.04(s,1H)實(shí)例11α-(2-吡咯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在吡咯-2-甲醛(277.8毫克，2.92毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(601.1毫克，5.83毫摩爾)、鋅(572.5毫克，8.76毫摩爾)的乙醇(4.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(1.05克，17.5毫摩爾)，滴完后再於室溫下攪拌一日。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，并濃縮濾液后，將之行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=1/1-2/3)。產(chǎn)量421.6毫克(87％)1H-NMR(CDCl3)1.57(s,9H),6.30-6.33(m,1H),6.50-6.53(m,1H),6.93-6.94(m,1H),7.52(s,1H),12.01(brs,1H)實(shí)例12α-(4-吡唑基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在1,1-二甲硝基乙烷(546.0毫克，5.29毫摩爾)、鋅(515.5毫克，7.89毫摩爾)的乙醇(3.0毫升)懸浮液中滴入醋酸(950.0毫克，15.8毫摩爾)，滴完后於室溫下攪拌45分。再度冷卻反應(yīng)液至5℃，於攪拌的同時(shí)加入吡啶-4-甲醛(255.4毫克，2.66毫摩爾)，加完后於室溫下攪拌一晚。濾去反應(yīng)液中的醋酸鋅，并濃縮濾液后，將之行硅膠層析(氯仿/甲烷=10/1)。產(chǎn)量226.3毫克(51％)1H-NMR(CDCl3)1.60(s,9H),6.56(d,1H,J=2.0Hz),7.64(d,1H,J=2.0Hz),7.71(s,1H),8.43(brs,1H)實(shí)例13α-(2-苯基乙烯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造於5℃下及邊攪拌的同時(shí)，在肉桂醛(769.8毫克，5.82毫摩爾)、1,1-二甲硝基乙烷(1.20克，11.6毫摩爾)、鋅末(1.14克，17.4毫摩爾)的乙醇(30毫升)懸浮液中滴入醋酸(2.10克，35.0毫摩爾)，滴完后於室溫下攪拌3小時(shí)，再放置6日。冷卻反應(yīng)液至5℃，濾去醋酸鋅，并濃縮濾液后，將之行硅膠層析(己烷/醋酸乙酯=1/1-僅醋酸乙酯)。產(chǎn)量541.4毫克(46％)1H-NMR(CDCl3)1.56(s,9H),7.01(d,1H,J=15.8Hz),7.28-7.38(m,3H),7.43-7.58(m,4H)實(shí)例14N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺的制造1)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1-丙醇的合成將2-氨基-2-甲基-1-丙醇(921.2毫克，10.33毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，然后於30分內(nèi)滴入二-叔丁基二碳酸酯(Boc2O)(2.1045克，9.64毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液，滴完后使成室溫，并攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入飽和小蘇打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用硫酸鎂干燥之。餾去溶劑，即得粗制的標(biāo)題化合物(1.7204克，88％)。1H-NMR(CDCl3)4.63(br,s,1H),4.0(br,s,1H),3,59(d,J=6.3Hz,2H),1.43(s,9H),1.25(s,6H)2)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷的合成將60％氫化鈉(635.7毫克，15.89毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)懸浮液以冰冷方式使成0℃，再滴入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1-丙醇(1.5398克，8.14毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液，攪拌1.5小時(shí)。保持溶液於0℃，滴入碘化甲烷(0.50毫升，8.03毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液，再攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=5/1-0/1)純化之，即得標(biāo)題化合物(422毫克，26％)。1H-NMR(CDCl3)4.75(br,s,1H),3.37(s,3H),3,31(s,2H),1.43(s,9H),1.29(s,6H)3)2-氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷鹽酸鹽的合成在2-叔丁基羰基氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷(422毫克，2.08毫摩爾)的乙醚(5毫升)溶液中加入4N氯化氫-二噁烷(5毫升)，攪拌22小時(shí)。餾去反應(yīng)溶液的溶劑，即得粗制的標(biāo)題化合物(342.1毫克)。1H-NMR(CDCl3)8.32(brs,3H),3.42(s,5H),1.46(s,6H)4)N-(2,4-二氟苯亞甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺在所得2-氨基-2-甲基-1-甲氧丙烷鹽酸鹽的甲苯(7毫升)溶液中，加入2,4-二氟苯甲醛(310毫克，2.18毫摩爾)并加熱回流之，用Dean-Stark分水器脫水且同時(shí)攪拌1小時(shí)，然后再加入三乙胺(1.0毫升)，攪拌6小時(shí)。以過濾除去析出的鹽酸鹽，餾去反應(yīng)溶液的溶劑，即得粗制的標(biāo)題化合物(547.5毫克)。1H-NMR(CDCl3)8.51(s,1H),8.02(td,J=8.6,6.6Hz,1H),6.93-6.76(m,2H),3.39(s,2H),3.36(s,3H),1.27(s,6H)5)N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺將所得N-(2,4-二氟苯亞甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺的甲醇(7毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，加入硼氫化鈉(117.1毫克，3.09毫摩爾)，一邊緩緩回至室溫，一邊攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入飽和小蘇打水中，所析出的白色固體以加水的方式溶解之，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯/三乙胺=50/25/1)純化之，即得N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺(378.8毫克，95％,3步驟)。1H-NMR(CDCl3)7.36(td,J=8.6,6.6Hz,1H),6.87-6.72(m,2H),4.72(s,1H),3.69(s,2H),3.36(s,3H),3.24(s,2H),1.13(s,6H)實(shí)例15α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]硝酸靈的制造將實(shí)例14所得的N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基]胺(378.8毫克，1.65毫摩爾)、鎢酸鈉2水合物(84.3毫克，0.256毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，再滴入31％過氧化氫(439.3毫克，4.00毫摩爾)，滴完后緩緩使成室溫，攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入飽和食鹽水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，再以硅膠層析法(甲苯/醋酸乙酯=5/1)純化之，得標(biāo)題化合物(204.8毫克，51％)。1H-NMR(CDCl3)9.43(td,J=8.7,6.9Hz,1H),7.77(s,1H),6.97-6.89(m,2H),6.84(ddd,J=11.2,8.7,2.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.36(s,3H),1.58(s,6H)實(shí)例16α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(甲氧基甲氧基甲基)甲基]硝酸靈的制造1)2-甲基-2-硝基-1-(甲氧基甲氧基)丙烷在2-甲基-2-硝基-1-丙醇(366.8毫克，3.08毫摩爾)、溴化鋰(60.8毫克，0.700毫摩爾)的二甲氧基甲烷(5毫升)溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸一水合物(56.3毫克，0.296毫摩爾)，攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入水中，以乙醚萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，再以硅膠層析法(己烷/乙醚=4/1)純化之，得標(biāo)題化合物(382.7毫克，76％)。1H-NMR(CDCl3)4.61(s,2H),3.81(s,2H),3.34(s,3H),1.61(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(甲氧基甲氧基甲基)甲基]硝酸靈將2,4-二氟苯甲醛(293.3毫克，2.06毫摩爾)、2-甲基-2-硝基-1-(甲氧基甲氧基)丙烷(382.7毫克，2.35毫摩爾)、鋅末(266毫克，4.07毫摩爾)的乙醇(5毫升)懸浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.46毫升，8.0毫摩爾)，滴完后緩緩回至室溫，再攪拌19小時(shí)。以硅藻土過濾反應(yīng)溶液，餾去溶劑后以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=4/1)純化之，得標(biāo)題化合物(361.9毫克，56％)。1H-NMR(CDCl3)9.43(td,J=8.7,6.9Hz,1H),7.79(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.84(ddd,J=11.2,8.7,2.6Hz,1H),4.61(s,2H),3.81(s,2H),3.33(s,3H),1.61(s,6H)實(shí)例17α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(乙酰氫基甲基)甲基]硝酸靈的制造1)2-甲基-2-硝基-1-乙酰氧基丙烷在2-甲基-2-硝基-1-丙醇(375.4毫克，3.15毫摩爾)、三乙胺(0.80毫克，5.74毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入無水醋酸(0.34毫升，3.60毫摩爾)，攪拌2.5小時(shí)。餾去反應(yīng)溶液的溶劑，再以硅膠層析法(己烷/乙醚=3/1)純化之，得標(biāo)題化合物(467.8毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3)4.40(s,2H),2.08(s,3H),1.62(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(乙酰氧基甲基)甲基]硝酸靈將2,4-二氟苯甲醛(428.2毫克，3.01毫摩爾)、2-甲基-2-硝基-1-乙酰氧基丙烷(467.8毫克，2.90毫摩爾)、鋅末(321.7毫克，4.92毫摩爾)的乙醇(5毫升)懸浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.57毫升，9.9毫摩爾)，滴完后緩緩回至室溫，再攪拌16小時(shí)。以硅藻土過濾反應(yīng)溶液，餾去溶劑后以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=2/1)純化之，得標(biāo)題化合物(380.8毫克，48％)。1H-NMR(CDCl3)9.41(td,J=8.7,6.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.00-6.91(m,1H),6.86(ddd,J=11.2,8.7,2.6Hz,1H),4.42(s,2H),2.05(s,3H),1.62(s,6H)實(shí)例18N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-叔丁基胺的制造1)N-(2,4-二氟苯亞甲基)-叔丁基胺在2,4-二氟苯甲醛(431.6毫克，3.04毫摩爾)的甲苯(5毫升)溶液中，加入叔丁基胺(0.63毫升，6.00毫摩爾)并加熱回流之，用Dean-Stark分水器脫水且同時(shí)攪拌1小時(shí)，然后再加入叔丁基胺(0.63毫升，6.00毫摩爾)，攪拌5小時(shí)。餾去反應(yīng)溶液之溶劑，即得標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)8.49(s,1H),8.02(td,J=8.6,6.6Hz,1H),6.93-6.76(m,2H),1.29(s,9H)2)N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-叔丁基胺將所得N-(2,4-二氟苯亞甲基)-叔丁基胺的甲醇(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，加入硼氫化鈉(138.3毫克，3.65毫摩爾)，一邊緩緩回至室溫一邊攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入飽和小蘇打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，以硅膠層析法(醋酸乙酯/乙醇/三乙胺=100/5/1)純化之，即得標(biāo)題化合物(504.2毫克，83％,2步驟)。1H-NMR(CDCl3)7.41-7.31(m,1H),6.86-6.73(m,2H),3.73(s,2H),1.42(br,1H),1.17(s,9H)實(shí)例19α-(3,4-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造將3,4-二氟苯甲醛(289.1毫克，2.03毫摩爾)、2-甲基-2-硝基丙烷(413.5毫克，4.01毫摩爾)、鋅末(399毫克，6.10毫摩爾)的乙醇(5毫升)懸浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.69毫升，12.0毫摩爾)，滴完后緩緩回至室溫，再攪拌2.5小時(shí)后放置一晚。以硅藻土過濾反應(yīng)溶液，餾去溶劑后以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=10/1)純化之，得標(biāo)題化合物(394.2毫克，91％)。1H-NMR(CDCl3)8.58(ddd,J=12.5,8.2,2.0Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.52(s,1H),7.18(dt,J=10.1,8.4Hz,1H),1.61(s,9H)實(shí)例20α-(2,5-二氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造將2,5-二氟苯甲醛(291.5毫克，2.05毫摩爾)、2-甲基-2-硝基丙烷(427.3毫克，4.14毫摩爾)、鋅末(407.3毫克，6.23毫摩爾)的乙醇(5毫升)懸浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.69毫升，12.0毫摩爾)，滴完后緩緩回至室溫，再攪拌2小時(shí)后放置一晚。以硅藻土過濾反應(yīng)溶液，餾去溶劑后以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=10/1)純化之，得標(biāo)題化合物(393毫克，90％)。1H-NMR(CDCl3)9.16-9.08(m,1H),7.84(d,J=1.3Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),1.62(s,9H)實(shí)例21α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(羥甲基)甲基]硝酸靈的制造1)N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)甲基]胺在2,4-二氟苯甲醛(1.42克，10.0毫摩爾)的甲苯(30毫升)溶液中，加入1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲基-2-丙基胺(2.03克，10.0毫摩爾)并加熱回流之，用Dean-Stark分水器脫水且同時(shí)攪拌6小時(shí)。餾去反應(yīng)溶液的溶劑，將殘留物制成甲醇(10毫升)溶液，以冰冷方式使成0℃后，加入過剩的硼氫化鈉，緩緩回至室溫，同時(shí)并攪拌之直到希夫堿(Schiffbase)消失為止。將反應(yīng)溶液加入1N-氫氧化鈉水溶液中，以甲苯萃取，再用飽和食鹽水沖洗有機(jī)層后，以MgSO4干燥之。餾去溶劑，即得粗制的標(biāo)題化合物(2.92克，92％,2步驟)。1H-NMR(CDCl3)7.40-7.14(m,1H),6.86-6.72(m,2H),3.67(d,2H,J=9.0Hz),3.42(s,2H),1.91-61(br,1H),1.10(s,6H),0.94(s,9H),0.08(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)甲基1硝酸靈將N-(2,4-二氟苯基甲基)-N-[二甲基(甲氧基甲基)甲基1胺(2.0克，6.08毫摩爾)、鎢酸鈉2水合物(0.080克，0.24毫摩爾)之甲醇(10毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，再滴入31％過氧化氫(2毫升)，滴完后緩緩使成室溫，攪拌一晚。將反應(yīng)溶液加入飽和食鹽水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，再以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=5/1)純化之，得標(biāo)題化合物(1.53克，73％)。1H-NMR(CDCl3)9.41(td,1H,J=8.7,6.9Hz),7.77(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.83(ddd,1H,J=11.2,8.7,2.6Hz),3.79(s,2H),1.56(s,6H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)3)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(羥甲基)甲基]硝酸靈將α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)甲基]硝酸靈(688.3毫克，2.00毫摩爾)的THF(20毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，謹(jǐn)慎地加入氟化氫吡啶(1毫升)。緩緩回至室溫，攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入飽和小蘇打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，析出的白色結(jié)晶以己烷沖洗，即得標(biāo)題化合物(317.3毫克，69％)。1H-NMR(CDCl3)9.35(td,1H,J=8.7,6.9Hz),7.73(s,1H),7.01-6.92(m,1H),6.87(ddd,1H,J=11.2,8.7,2.6Hz),3.94(t,1H,J=5.9Hz),3.80(d,2H,J=5.9Hz),1.61(s,6H)實(shí)例22α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(芐氧甲基)甲基1硝酸靈的制造1)2-甲基-2-硝基-1-芐氧丙烷在2-甲基-2-硝基-1-丙醇(2.3975克，20.13毫摩爾)、氧化銀(I)(4.6385克，20.02毫摩爾)的二甲基甲酰胺(25毫升)懸浮液中加入芐基溴(2.65毫升，22.28毫摩爾)，攪拌48小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液，將濾液加入5％硫酸氫鉀水溶液，以醋酸乙酯/甲苯=1/1萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，再以硅膠層析法(僅用甲苯)純化之，得標(biāo)題化合物(639.4毫克，15％)。1H-NMR(CDCl3)7.38-7.25(m,5H),4.54(s,2H),3.72(s,2H),1.59(s,6H)2)α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(芐基甲基)甲基]硝酸靈將2,4-二氟苯甲醛(443.7毫克，3.12毫摩爾)、2-甲基-2-硝基-1-芐氧丙烷(639.4毫克，3.06毫摩爾)、鋅末(326.4毫克，4.99毫摩爾)的乙醇(6毫升)懸浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.57毫升，9.9毫摩爾)，滴完后緩緩回至室溫，再攪拌7小時(shí)。以硅藻土過濾反應(yīng)溶液，餾去溶劑后以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=10/1-4/1)純化之，得標(biāo)題化合物(468.8毫克，48％)。1H-NMR(CDCl3)9.43(td,1H,J=8.9,6.9Hz),7.82(s,1H),7.38-7.25(m,5H),6.99-6.80(m,2H),4.54(s,2H),3.73(s,2H),1.59(s,6H)實(shí)例23α-(2,4-二氟苯基)-N-[二甲基(3,3-亞乙二氧基-1-丙基)甲基]硝酸靈的制造將2,4-二氟苯甲醛(290.6毫克，2.04毫摩爾)、2-(3-甲基-3-硝基丁基)-1,3-二氧戊環(huán)(776.8毫克，4.11毫摩爾)、鋅末(402.7毫克，6.16毫摩爾)的乙醇(5毫升)懸浮液以冰冷方式使成0℃后，滴入醋酸(0.69毫升，12.0毫摩爾)，滴完后緩緩回至室溫，再攪拌10小時(shí)后放置一晚。以硅藻土過濾反應(yīng)溶液，餾去溶劑后以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=4/1-1/1)純化之，得標(biāo)題化合物(419.4毫克，69％)。1H-NMR(CDCl3)9.41(td,1H,J=8.6,6.9Hz),7.72(s,1H),6.96-6.88(m,1H),6.84(ddd,1H,J=11.2,8.6,2.6Hz),4.86(t,1H,d=4.6Hz),3.99-3.81(m,4H),2.05-1.98(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.59(s,61)實(shí)例24α-(2-氟-4-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造1)2,4-二氟苯甲酸甲酯將2,4-二氟苯甲酸(1.5808克，10.00毫摩爾)的甲醇(15毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，滴入亞硫酰氯(1.46毫升，20.02毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液，滴完后緩緩回至室溫，攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入飽和小蘇打水中，以乙醚萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，以硅膠層析法(己烷/乙醚=5/1)純化之，即得標(biāo)題化合物(1.6743克，97％)。1H-NMR(CDCl3)7.99(td,1H,J=8.2,6.6Hz),6.98-6.84(m,2H),3.93(s,3H)2)2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯及4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯將2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.5249克，8.76毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，加入甲醇鈉(28％甲醇溶液)(1.9860克，10.29毫摩爾)。緩緩回至室溫，攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，以硅膠層析法(己烷/乙醚=10/1)純化之，即得標(biāo)題化合物的2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯(618.2毫克，38％)及4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯(442.2毫克，27％)。2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)7.90(t,1H,J=8.7Hz),6.72(ddd,1H,J=8.7,2.3,0.7Hz),6.64(dd,1H,J=12.5,2.3Hz),3.90(s,3H),3.85(s,3H)4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)7.86(dd,1H,J=9.1,6.8Hz),6.71-6.64(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)3)2-氟-4-甲氧苯甲醇在氫化鋰鋁(71.6毫克，1.89毫摩爾)的四氫呋喃(3毫升)懸浮液中滴入2-氟-4-甲氧苯甲酸甲酯(273.3毫克，1.48毫摩爾)的四氫呋喃(3毫升)溶液，攪拌0.5小時(shí)。於反應(yīng)液中滴入水四氫呋喃混合溶液后，再加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，即得粗制的標(biāo)題化合物的(240.4毫克，＞99％)。1H-NMR(CDCl3)7.29(t,1H,J=8.6Hz),6.69(dd,1H,J=8.6,2.6Hz)、6.63(dd,1H,J=11.7,2.6Hz),4.68(d,2H,J=5.0Hz),3.80(s,3H),1.65(t,1H,J=5.0Hz)4)2-氟-4-甲氧苯甲醛於2-氟-4-甲氧苯甲醛(346.9毫克，2.22毫摩爾)的DMSO(8毫克)溶液中加入三乙胺(0.92毫升，6.60毫摩爾)，在見其發(fā)熱的同時(shí)慢慢地加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物(1.0501克，6.60毫摩爾)，攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入5％硫酸氫鉀水溶液中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=5/1)純化之，即得標(biāo)題化合物(301毫克，88％)。1H-NMR(CDCl3)10.21(s,1H),7.83(t,1H,J=8.7Hz),6.79(ddd,1H,J=8.3,2.3,0.7Hz),6.65(dd,1H,J=12.2,2.3Hz),3.88(s,3H)5)α-(2-氟-4-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸靈用2-氟-4-甲氧苯甲醛(301毫克，1.95毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(373.9毫克，85％)。1H-NMR(CDCl3)9.34(t,1H,J=9.1Hz),7.75(s,1H),6.74(dd,1H,J=9.1,2.6Hz),6.64(dd,1H,J=13.0,2.6Hz),3.84(s,3H),1.61(s,9H)實(shí)例25α-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造1)4-氟-2-甲氧苯甲醇在氫化鋰鋁(94.6毫克，2.49毫摩爾)的THF(3毫升)懸浮液中滴入實(shí)例23-2所得的4-氟-2-甲氧苯甲酸甲酯(442.2毫克，2.40毫摩爾)的THF(3毫升)溶液，攪拌1小時(shí)。於反應(yīng)液中滴入水-THF混合溶液后，再加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，即得粗制的標(biāo)題化合物(310.8毫克，83％)。1H-NMR(CDCl3)7.23(dd,1H,J=8.6,6.6Hz),6.68-6.59(m,2H),4.64(d,2H,J=6.3Hz),3.86(s,3H),2.13(t,1H,J=6.3Hz)2)4-氟-2-甲氧苯甲醛於4-氟-2-甲氧苯甲醇(310.8毫克，1.99毫摩爾)的DMSO(7毫升)溶液中加入三乙胺(0.84毫升，6.03毫摩爾)，在見其發(fā)熱的同時(shí)慢慢地加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物(938.6毫克，5.90毫摩爾)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入5％硫酸氫鉀水溶液中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=5/1)純化之，即得標(biāo)題化合物(293.3毫克，96％)。1H-NMR(CDCl3)10.36(d,1H,J=0.8Hz),7.86(dd,1H,J=8.6,6.9Hz),6.73(tdd,1H,J=8.6,2.3,0.8Hz),6.69(dd,1H,J=10.6,2.3Hz),3.93(s,3H)3)α-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-叔丁基硝酸靈用4-氟-2-甲氧苯甲醛(293.3毫克，1.90毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(405.7毫克，95％)。1H-NMR(CDCl3)9.44(dd,1H,J=8.9,7.3Hz),7.95(s,1H),6.71(td,1H,J=8.9,2.3Hz),6.60(dd,1H,J=10.8,2.3Hz),3.87(s,3H),1.54(s,9H)實(shí)例26α-(4-三氟甲基苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造用4-三氟甲基苯甲醛(343.7毫克，1.97毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(445.2毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3)8.39(d,2H,J=8.4Hz),7.66(d,2H,J=8.4Hz),7.62(s,1H),1.63(s,9H)實(shí)例27α-(4-溴苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造用4-溴苯甲醛(372.2毫克，2.01毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(492.1毫克，96％)。1H-NMR(CDCl3)8.17(dd,2H,J=6.8,1.7Hz),7.54(dd,2H,J=6.8,2.0Hz),7.51(s,1H),1.61(s,9H)實(shí)例28α-(4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造用對(duì)一甲氧基苯甲醛(274.9毫克，2.02毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(412.4毫克，98％)。1H-NMR(CDCl3)8.29(d,2H,J=9.1Hz),7.47(s,1H),6.93(d,2H,J=9.1Hz),3.85(s,3H),1.61(s,9H)實(shí)例29α-(4-三氟甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造用4-(三氟甲氧基)-苯甲醛(293.2毫克，1.54毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(353.9毫克，88％)。1H-NMR(CDCl3)8.36(d,2H,J=9.2Hz),7.56(s,1H),7.25(d,2H,J=9.2Hz),1.62(s,9H)實(shí)例30α-(4-氰基苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造將4-氰基苯甲醛(392.9毫克，3.00毫摩爾)、叔丁基胺(227.3毫克，3.10毫摩爾)的1,2-二氯乙烷(10毫升)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.8567克，4.04毫摩爾)，攪拌3小時(shí)后加入醋酸(0.17毫升，2.95毫摩爾)，再攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入飽和小蘇打水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，即得粗制的標(biāo)題化合物(595.3毫克)。1H-NMR(CDCl3)7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.4Hz),3.79(s,2H),1.17(s,9H)實(shí)例31α-(4-氰基苯基)-N-叔丁基硫酸靈的制造將實(shí)例30所得的N-(4-氰基苯甲基)-N-叔丁基胺(595.3毫克)、鎢酸鈉2水合物(105.7克，0.320毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液以冰冷方式使成0℃，再滴入31％過氧化氫(786.2毫克，7.17毫摩爾)，滴完后緩緩使成室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入水中，以醋酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥之。餾去溶劑，再以硅膠層析法(己烷/醋酸乙酯=2/1-1/1)純化之，得標(biāo)題化合物(272.3毫克，45％,2步驟)。1H-NMR(CDCl3)8.37(d,2H,J=8.6Hz),7.68(d,2H,J=8.6Hz),7.62(s,1H),1.62(s,9H)實(shí)例32α-(2-氯-4-氟苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造用2-氯-4-氟苯甲醛(316.6毫克，2.00毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(387.8毫克，84％)。1H-NMR(CDCl3)9.48(dd,1H,J=8.9,6.6Hz),8.02(s,1H),7.17(dd,1H,J=8.3,2.6Hz),7.10-7.01(m,1H),1.63(s,9H)實(shí)例33α-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造用4-氟-2-三氟甲基苯甲醛(286.2毫克，1.49毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(310.8毫克，79％)。1H-NMR(CDCl3)9.57(dd,1H,J=8.9,5.8Hz),7.88(s,1H),7.42(dd,1H,J=8.9,3.0Hz),7.35-7.26(m,1H),1.61(s,9H)實(shí)例34α-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-N-叔丁基硝酸靈的制造用2-氟-4-三氟甲基苯甲醛(291.3毫克，1.52毫摩爾)進(jìn)行與實(shí)例1相同的反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(347.2毫克，87％)。1H-NMR(CDCl3)9.46(t,1H,J=7.6Hz),7.89(s,1H),7.48(d,1H,J=7.6Hz),7.34(d,1H,J=10.9z),1.63(s,9H)以下茲列出實(shí)例1至34所得各化合物的構(gòu)造圖

實(shí)施例1

實(shí)施例2

實(shí)施例3

實(shí)施例4

實(shí)施例5

實(shí)施例6

實(shí)施例7

實(shí)施例8

實(shí)施例9

實(shí)施例10

實(shí)施例11

實(shí)施例12

實(shí)施例13

實(shí)施例14

實(shí)施例15

實(shí)施例16

實(shí)施例17

實(shí)施例18

實(shí)施例19

實(shí)施例20

實(shí)施例21

實(shí)施例22

實(shí)施例23

實(shí)施例24

實(shí)施例25

實(shí)施例26

實(shí)施例27

實(shí)施例28

實(shí)施例29

實(shí)施例30

實(shí)施例31

實(shí)施例32

實(shí)施例33

實(shí)施例34
已知當(dāng)白化病大鼠經(jīng)白色光連續(xù)照射一定時(shí)間時(shí)，其視網(wǎng)膜外顆粒細(xì)胞將會(huì)病變脫落(L.M.Rapp,et al.,New York:Plenum,135(1980))?？衫没洞藢?shí)驗(yàn)的連續(xù)光照射所引起的視網(wǎng)膜病變模式(大鼠)中的視網(wǎng)膜保護(hù)作用，來評(píng)價(jià)式1或式2化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類的效用。茲以下述試驗(yàn)具體例示本發(fā)明的效用。實(shí)例35對(duì)於白色光連續(xù)照射所引發(fā)病變的藥理效果購(gòu)入8周齡的SD雄性大鼠(日本Charles River)，明暗循環(huán)(8∶00-20∶00為明期)飼養(yǎng)一周后，於白色光連續(xù)照射病變裝置內(nèi)飼養(yǎng)2日?！赴咨膺B續(xù)照射病變裝置」是一內(nèi)部全鏡面、長(zhǎng)1020毫米、寬425毫米、高520毫米的以丙烯醛板制作而成、裝有蓋子的飼育箱。由此裝置的上部以白色螢光燈連續(xù)照射24小時(shí)；此時(shí)，裝置內(nèi)的平均照度為174.2 foot candle。在飼養(yǎng)2日后，將大鼠置入暗室中，使其適應(yīng)暗處1-4小時(shí)。於戊巴比妥的麻醉下，將大鼠固定於腦固定裝置，在眼中點(diǎn)入散瞳劑，於角膜、前額中央、耳朵下部裝上電極，以ERG(electroretinogram)測(cè)定其對(duì)一定強(qiáng)度光刺激的反應(yīng)電位，并由來自視網(wǎng)膜外顆粒細(xì)胞(光受體細(xì)胞)的ERGα波振幅來評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜的病變程度。於大鼠置入病變裝置之前及其第二日的同一時(shí)刻，將測(cè)試物質(zhì)腹腔投予，以評(píng)價(jià)其保護(hù)效果。
前述實(shí)驗(yàn)中，是用4只大鼠，并將本發(fā)明化合物懸浮或溶解於5％甲基纖維素(MC)溶液中，以50毫克/公斤的用量腹腔內(nèi)投予大鼠2次。同樣地，MC投予組是腹腔內(nèi)投予0.5％MC，而對(duì)照組則是用經(jīng)12小時(shí)明暗循環(huán)飼育的大鼠。茲以％回復(fù)度表示對(duì)病變的回復(fù)程度，將實(shí)驗(yàn)結(jié)果示於表1。
％回復(fù)度=(a-c)÷(b-c)×100a測(cè)試化合物投予組的α波振幅b對(duì)照組的α波振幅cMC投予組的α波振幅表1化合物 ％回復(fù)度(平均值±S.E.M.)個(gè)數(shù)PBN 15.4+6.38實(shí)例1化合物 105.0±8.0 4實(shí)例2化合物 36.4±5.2 4實(shí)例10化合物 22.2±8.1 4實(shí)例18化合物 24.8±5.3 4實(shí)例26化合物 40.1±7.2 4實(shí)例27化合物 58.0±14.7 4實(shí)例36實(shí)例18化合物於活體內(nèi)向?qū)嵗?化合物的代謝購(gòu)入6周齡的Wistar雄性大鼠(日本Charles River)，於恒溫恒濕下預(yù)飼養(yǎng)1周。將實(shí)例18的化合物懸浮於0.5％MC溶液中成10毫克/毫升，在輕劑量乙醚麻醉下行腹腔內(nèi)投予(50毫克/公斤，5毫升/公斤，n=3)。於投予后30分及6小時(shí)，在乙醚麻醉下，自下行主動(dòng)脈進(jìn)行全采血。用セパラピツド管(裝有血清分離劑的凝固促進(jìn)型施皮茨)離心之，得到血清后，以反相高速液體層析法分析該血清中實(shí)例18化合物與實(shí)例1化合物的濃度(微克/毫升)。其結(jié)果示於表2表230分鐘 6小時(shí)后實(shí)例18化合物的濃度 13.92.14實(shí)例1化合物的濃度 0.421.67產(chǎn)業(yè)上的利用性根據(jù)本發(fā)明，可提供一種針對(duì)視網(wǎng)膜病變疾病的治療劑；此外，本發(fā)明亦提供一種可作為神經(jīng)病變疾病的治療劑的有用的新潁化合物。
權(quán)利要求
1．一種視網(wǎng)膜病變疾病的治療劑，其包含由式
[式中，Ar表示任選取代的苯基或任選取代的芳香族雜環(huán)基；n表0、1或2；W表-CH2NH-或-CH=N(O)-；R1、R2及R3各自獨(dú)立，表示任選取代的烷基、羧基或烷氧羰基；但R1、R2及R3中任二者可相互結(jié)合而與和它們相結(jié)合的碳原子一同形成環(huán)烷環(huán)，或R1、R2及R3三者可相互結(jié)合而與和它們相結(jié)合的碳原子一同形成二環(huán)烷環(huán)或三環(huán)烷環(huán)；其中該環(huán)烷環(huán)、該二環(huán)烷環(huán)或該三環(huán)烷環(huán)可以被取代；R4及R5各自獨(dú)立，表示氫原子或任選取代的烷基]所表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的包含所記載化合物或其藥學(xué)上可接受鹽類的視網(wǎng)膜病變疾病治療劑，其中取代苯基及取代芳香族雜環(huán)基上的取代基為鹵素原子、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨甲?；蛲榛〈奔柞；?；而取代烷基、取代環(huán)烷環(huán)、取代二環(huán)烷環(huán)及取代三環(huán)烷環(huán)中的取代基則為環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基或烷酰胺基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的包含所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類的視網(wǎng)膜病變疾病治療劑，其中n為0。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)中任一項(xiàng)的視網(wǎng)膜病變疾病治療劑，其中Ar為2-噻吩基，或?yàn)榭梢员?至3個(gè)鹵素原子取代的苯基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)中任一項(xiàng)的視網(wǎng)膜病變疾病治療劑，其中Ar為2-噻吩基、2,4-二氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2,6-二氟苯基或2,4-二氯苯基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5項(xiàng)中任一項(xiàng)的視網(wǎng)膜病變疾病治療劑，其中R1、R2及R3各自獨(dú)立，表示任選取代的烷基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6項(xiàng)中任一項(xiàng)的視網(wǎng)膜病變疾病治療劑，其中W為-CH=N(O)-。
8．一種由下式所表的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽類
式中，n、W、R1、R2、R3、R4及R5與權(quán)利要求1中所述意義相同；Ar1表示任選取代的5元環(huán)芳香族雜環(huán)基，或由式
(R6表鹵素原子、三氟甲基、氰基或硝基；R7表氫原子或取代基；R8表取代基；)所示的取代基；但當(dāng)W為-CH2NH-時(shí)，Ar1不為二氯苯基。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽類，其中取代5元環(huán)芳香族雜環(huán)基上的取代基、R7及R8上的取代基為鹵素原子、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲?；蛲榛〈奔柞；欢〈榛?、取代環(huán)烷環(huán)、取代二環(huán)烷環(huán)及取代三環(huán)烷環(huán)上的取代基則為環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基或烷酰胺基。
10．根據(jù)權(quán)利要求8或9的化合物或其藥學(xué)可接受鹽類，其中n為0。
11．根據(jù)權(quán)利要求8-10的化合物或其藥學(xué)可接受鹽類，其中Ar為2-噻吩基，或?yàn)橛墒?br> (R6與權(quán)利要求8中所述意義相同；R9表鹵素原子、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲?；蛲榛〈奔柞；?所表的基團(tuán)。
12．根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽類，其中Ar為2-噻吩基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基或2,4-二氯苯基。
13．根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽類，其中R1、R2及R3各自獨(dú)立，表示任選取代的烷基。
14．根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽類，其中W為-CH=N(O)-。
全文摘要
一種由式[式中，Ar代表任選取代的苯基或任選取代的芳香族雜環(huán)基；n代表0、1或2；W代表－CH
文檔編號(hào)C07C219/06GK1238759SQ97180100
公開日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月26日
發(fā)明者池田和仁, 龍野徹, 小河宏城, 增本秀治, 藤林達(dá)也, 永田龍 申請(qǐng)人:住友制藥株式會(huì)社