專利名稱：新穎的含n－取代氨基甲酰基的氨基磺酸酯化合物及其制備的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥學(xué)上有用的含N-取代的氨基甲?；陌被撬狨セ衔?，更具體地，是N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇磺酸酯，包括其外消旋物和(R)-和(S)-旋光異構(gòu)體，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的預(yù)防和治療。本發(fā)明還涉及其制備方法。
以前領(lǐng)域的描述眾所周知，氨基磺酸酯化合物可作為用于控制各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂的藥物，特別是鎮(zhèn)癲癇藥。
與這一領(lǐng)域有關(guān)的這些化合物有，在J.Med.Chem.30，880-887(1987)中報道吡喃果糖氨基磺酸酯化合物并報道了其藥效。還知道有其他的藥學(xué)上有用的氨基磺酸酯。例如，在WO14827和美國專利4,792,569中分別揭示的吡喃山梨糖氨基磺酸酯和苯乙基氨基磺酸酯。
這些化合物可作為治療CNS疾病的有效治療藥，如鎮(zhèn)癲癇藥。對氨基磺酸酯化合物在CNS紊亂中的應(yīng)用已進(jìn)行了積極研究和開放，并將繼續(xù)進(jìn)行。
發(fā)明概述通過對氨基磺酸酯的2-芳基-1，3-丙二醇的衍生物的大量研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)引進(jìn)了N-取代氨基甲?；幕衔锟勺鳛镃NS紊亂的預(yù)防和治療的藥物。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供新穎的能有效用于CNS紊亂的預(yù)防和治療的含N-取代氨基甲?；陌被撬狨セ衔?。這些氨基磺酸酯化合物包括由下式I代表的外消旋體和其由下式II和III分別代表的(R)-和(S)-旋光異構(gòu)體
其中，Ar由下面的各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈、支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
因?yàn)橛墒絀代表的N，N’-取代氨基甲?；?-芳基丙醇氨基磺酸酯在苯甲基位置上有一個手性中心，所以可以是(R)-或(S)-旋光異構(gòu)體。在體內(nèi)，一種化合物的一種旋光異構(gòu)體會顯示較其他旋光異構(gòu)體更好的藥物效果，已報道過許多旋光效應(yīng)的例子。最近的動向是利用旋光異構(gòu)體開發(fā)新的藥品。因此，非常重要的一點(diǎn)是將一種化合物的外消旋混合物分離為各種旋光異構(gòu)體，并在藥物中應(yīng)用?；谶@一事實(shí)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)其(R)-和(S)-旋光異構(gòu)體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的預(yù)防和治療非常有效，特別可作為鎮(zhèn)癲癇藥、急性局部缺血發(fā)作和對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)。
本發(fā)明的另一個目的是提供N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯的外消旋物和其純的(R)-和(S)-旋光異構(gòu)體的制備方法。
本發(fā)明還有一個目的是提供用于制備式I代表的N，N’-氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯外消旋物，包括下面式IV代表的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯的中間體
其中，Ar，R1和R2按上面定義，由下面的式V代表的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇
其中Ar，R1和R2按上面的定義，由下面式VI代表的3-乙酸基2-芳基丙醇氨基磺酸酯
其中Ar，R3和R4按上面的定義，由下面的式VII代表的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯
其中，Ar，R3和R4按上面的定義；用于制備由式II代表的(R)-N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯的中間體包括由下面的式VIII代表的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯
其中，Ar，R1和R2按上面的定義，限制條件是R1和R2不能同時為氫原子，和由下面的式IX代表的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇
其中，Ar，R1和R2按上面的定義，限制條件是R1和R2不能同時為氫原子；用于制備式III代表的(S)-N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基-丙醇氨基磺酸酯的中間體包括由下面的式X代表的(S)-3-乙酸基-2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯
其中，Ar，R3和R4按上面的定義，由下面的式XI代表的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯
其中，Ar，R3和R4按上面的定義，由下面的式XII代表的(R)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇乙酸酯
其中，Ar，R1和R2按上面的定義，限制條件是R1和R2不能同時是氫原子，和由下面的結(jié)構(gòu)式XIII代表的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇
其中，Ar，R1和R2按上面的定義，限制條件是R1和R2不能同時是氫原子。
為完成上面的目標(biāo)，提供由式I代表的N，N’-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯
其中，Ar由下面的式表示；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
根據(jù)本發(fā)明，由下面的三種方法可以制備由式I代表的N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯化合物。
下面結(jié)合反應(yīng)路線詳細(xì)描述第一種方法。
首先，式XIV的3-乙酸基-2-芳基丙醇與羰基二咪唑在二氯甲烷溶液中反應(yīng)，得到式XV代表的3-咪唑甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯，未提純下，再與式XVI的取代胺反應(yīng)得到式IV的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯，反應(yīng)路線如下所示反應(yīng)路線I
其中，Ar，R1和R2均按上面的定義。
上述反應(yīng)的詳細(xì)條件如下；當(dāng)考慮收率和經(jīng)濟(jì)性時，作為原料的式XIV的化合物最好以約0.1-2.0摩爾對1.1-2.5當(dāng)量羰基二咪唑反應(yīng)。反應(yīng)路線I的前一個反應(yīng)最好在-5至40℃進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)在低于-5℃下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)程太慢。另一方面，如果在高于40℃下進(jìn)行，由于副反應(yīng)而使收率降低。在這一反應(yīng)中使用的溶劑包括低級鹵代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃。
在由式XV的化合物制備式IV的化合物的反應(yīng)中，考慮到反應(yīng)速度和后處理，使用1.0-5.0當(dāng)量的取代胺。反應(yīng)在0-30℃下，在選自四氫呋喃和二氯甲烷的溶劑中進(jìn)行。
隨后，在堿性催化劑存在下，在醇類溶劑中，使式IV的3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇乙酸酯進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到下面式V的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇，如下列反應(yīng)路線II所示反應(yīng)路線II
其中，r，R1和R2分別按上面的定義。在酯基轉(zhuǎn)移中，式IV的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯的用量為0.1-2.0摩爾。在0-30℃，作為堿性催化劑，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氰化鉀的用量為0.1-1.0當(dāng)量。可使用的溶劑包括甲醇、乙醇和丙醇。當(dāng)考慮反應(yīng)收率和反應(yīng)完成后易于移除，優(yōu)選甲醇。必須注意的一點(diǎn)是要求反應(yīng)后，在反應(yīng)混合物中的堿性催化劑失活。如果留有活性的堿性催化劑，在后處理階段，會發(fā)生逆反應(yīng)，產(chǎn)物會回到原料。為使堿性催化劑失活，反應(yīng)后，應(yīng)在反應(yīng)混合物中加入合適的酸性物質(zhì)。較好的是1N的鹽酸或飽和的氯化銨溶液。
然后，式V的化合物在堿性催化劑存在下，與氨磺酰氯反應(yīng)，制備N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯。按反應(yīng)路線III進(jìn)行反應(yīng)路線III
其中，Ar，R1，R2，R3和R4按上面的定義。
式V代表的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇的用量為0.1-2.0摩爾。使用三乙胺、吡啶、安替比林或二異丙基乙胺作為堿性催化劑，合適的反應(yīng)溶劑包括酰胺溶劑，如二甲基甲酰胺、醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，優(yōu)選四氫呋喃和乙腈。反應(yīng)最好在-10至40℃下進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)溫度低于-10℃，反應(yīng)進(jìn)程太慢。另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，產(chǎn)生的未知的副產(chǎn)物會降低收率。當(dāng)考慮反應(yīng)進(jìn)程、易于后處理和經(jīng)濟(jì)性時，較好的堿性催化劑和氨磺酰氯的用量分別是2.0-4.0當(dāng)量和1.5-3.0當(dāng)量。
下面描述制備式I的化合物的第二種方法。
首先，在堿性催化劑存在下，在乙腈溶劑中，式XIV代表的3-乙酸基-2-芳基丙醇與氨磺酰氯反應(yīng)，得到式VI的3-乙酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯，如反應(yīng)路線IV所示反應(yīng)路線IV
其中，Ar，R3和R4各按上面的定義。
式XIV的3-乙酸基-2-芳基丙醇的用量為0.1-2.0摩爾?？墒褂萌野贰⑦拎?、安替比林或二異丙基乙胺作為堿性催化劑。合適的反應(yīng)溶劑包括酰胺類溶劑，如二甲基甲酰胺，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈。從易于從反應(yīng)中除去的角度，優(yōu)選四氫呋喃和乙腈。反應(yīng)最好在-10至40℃進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)在太低的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)太慢，另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，未知的副產(chǎn)物的產(chǎn)生會降低收率。當(dāng)考慮反應(yīng)進(jìn)程、易于后處理和經(jīng)濟(jì)性時，較好的堿性催化劑和氨磺酰氯的用量分別為2.0-4.0當(dāng)量和1.5-3.0當(dāng)量。
之后，使用一種堿性催化劑，在醇類溶劑中，使式VI代表的3-乙酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到式VII的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯，如反應(yīng)路線V中所示反應(yīng)路線V
其中，Ar，R3和R4各按上面的定義。
在這樣的酯基轉(zhuǎn)移中，式VI的3-乙酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯的用量為0.1-2.0摩爾。作為堿性催化劑，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氰化鉀的用量在0-30℃為0.1-1.0當(dāng)量?？墒褂玫娜軇┌状肌⒁掖己捅?。當(dāng)考慮反應(yīng)收率和反應(yīng)后易于除去，優(yōu)選甲醇。對第一種方法，要求反應(yīng)完成后，留在反應(yīng)混合物中的堿性催化劑失活。為這一點(diǎn)，最好使用1N鹽酸溶液或飽和氯化銨溶液。
在隨后的操作中，將獲得的式VII的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯在二氯甲烷溶劑中與羰基二咪唑反應(yīng)，得到式XVII代表的3-咪唑甲酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯，不經(jīng)提純，與式XVI的取代胺反應(yīng)制備式I的N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯，目標(biāo)化合物，如反應(yīng)路線VI所示反應(yīng)路線VI
其中，Ar，R1，R2，R3和R4各按上面的定義。
考慮到收率和經(jīng)濟(jì)性，最好使約0.1-2.0摩爾的式VII的化合物與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。反應(yīng)路線VI中的前一個反應(yīng)最好在-5至40℃下進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)在低于-5℃下進(jìn)行，反應(yīng)太慢。另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，由于副反應(yīng)，會使收率降低。這一反應(yīng)可使用的溶劑包括低級鹵代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，其中優(yōu)選二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃。
在從式XVII的化合物制備式I的化合物的反應(yīng)中，在0-30℃，在從四氫呋喃和二氯甲烷中選擇的溶劑中，取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。
在制備式I的化合物的第三種方法中，2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯在鹵代烴或醚烴溶劑中與式XVIII代表的異氰酸酯反應(yīng)，制備式I的N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯，如反應(yīng)路線VII所示反應(yīng)路線VII
其中，Ar，R1，R3和R4各按上面的定義。
如反應(yīng)路線VII所示，考慮到反應(yīng)進(jìn)程和經(jīng)濟(jì)性，原料，式VII的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯最好以約0.1-2.0摩爾的量與1.0-2.0當(dāng)量的異氰酸酯反應(yīng)。最好反應(yīng)在0-80℃下進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)在低于0℃下進(jìn)行，不能完成反應(yīng)。另一方面，如果反應(yīng)在高于80℃下進(jìn)行，由異氰酸本身的反應(yīng)產(chǎn)生太多的副產(chǎn)物。這一反應(yīng)可使用的溶劑包括低級鹵代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和芳烴溶劑，如苯和甲苯，其中優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯。
根據(jù)本發(fā)明，按下面描述的途徑制備式II的化合物。
按所示的反應(yīng)路線VIII，這一制備從(R)-3-乙酸基-2-芳基丙醇開始反應(yīng)路線VIII
其中，Ar，R1和R2各按上面的定義。
式XIX的(R)-3-乙酸基-2-芳基丙醇在二氯甲烷溶劑中與羰基二咪唑反應(yīng)，得到(S)-3-咪唑甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯，未經(jīng)提純，與式XVI的取代胺反應(yīng)，制備式VIII的(S)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇乙酸酯。
考慮到收率和經(jīng)濟(jì)性，原料，式XIX的化合物最好以約0.1-2.0摩爾的量與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。反應(yīng)路線VIII的前一個反應(yīng)最好在-5至40℃下進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)在低于-5℃下進(jìn)行，反應(yīng)太慢。另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，由于副反應(yīng)而使收率降低。這一反應(yīng)可使用的溶劑包括低級鹵代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，其中優(yōu)選二氯甲烷、氯仿和乙腈。
對從式XX的化合物制備式VIII的化合物的反應(yīng)，取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。這一反應(yīng)在0-30℃，在如四氫呋喃和二氯甲烷的溶劑中進(jìn)行。
然后，在堿性催化劑存在下，在醇類溶劑中，使式VIII的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，制備式IX的(S)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇，如反應(yīng)路線IX所示反應(yīng)路線IX
其中，Ar，R1和R2各按上面的定義。
在酯基轉(zhuǎn)移中，式VIII的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯的用量為0.1-2.0摩爾。作為堿性催化劑，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀或氰化鉀的用量在0-30℃為0.1-1.0當(dāng)量?？墒褂玫娜軇┌状?、乙醇和丙醇?？紤]到反應(yīng)收率和反應(yīng)完成后易于除去，優(yōu)選甲醇。
在制備式I的化合物的第一和第二種方法中，要求留在反應(yīng)混合物中的堿性催化劑反應(yīng)后應(yīng)失活。為達(dá)到這點(diǎn)，可選擇1N鹽酸溶液和飽和的氯化銨溶液。
然后，在堿性催化劑存在下，使式IX的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇與氨磺酰氯反應(yīng)，制備式II的N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯。這一反應(yīng)如反應(yīng)路線X所示反應(yīng)路線X
其中，Ar，R1，R2，R3和R4按上面的定義。
式IX代表的(S)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇的用量為0.1-2.0摩爾，而氨磺酰氯的量約1.0-3.0當(dāng)量?？墒褂萌野?、吡啶、安替比林或二異丙基乙胺作為堿性催化劑?？紤]到反應(yīng)進(jìn)程、易于后處理和經(jīng)濟(jì)性，較好的堿性催化劑的用量范圍為2.0-4.0當(dāng)量。可使用的溶劑包括酰胺類溶劑，如二甲基甲酰胺，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，其中優(yōu)選四氫呋喃和乙腈。最好反應(yīng)在-10至40℃進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)溫度維持在低于-10℃，反應(yīng)明顯很慢。另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，由于產(chǎn)生未知的副產(chǎn)物，而降低收率。
根據(jù)本發(fā)明，制備式III的化合物有兩種途徑。
在第一種途徑中，用式XIX的(R)-3-乙酸基-2-芳基丙醇為原料，如反應(yīng)路線XI所示反應(yīng)路線XI
其中，Ar，R3和R4各按上面的定義。
在堿性催化劑存在下，式XIX的(R)-3-乙酸基-2-芳基丙醇在乙腈溶劑中與氨磺酰氯反應(yīng)，得到式X的(S)-3-乙酸基-2-芳基丙二醇氨基磺酸酯。
式XIX的(R)-3-乙酸基-2-芳基丙醇的用量為0.1-2.0摩爾。使用三乙胺、吡啶、安替比林或二異丙基乙胺作為堿性催化劑?？紤]到反應(yīng)進(jìn)程、易于后處理和經(jīng)濟(jì)性，較好的堿性催化劑用量范圍為2.0-4.0當(dāng)量?？墒褂玫娜軇┌０奉惾軇?，如二甲基甲酰胺，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈。其中優(yōu)選四氫呋喃和乙腈。
最好在-10至40℃進(jìn)行反應(yīng)。例如，如果反應(yīng)在太低的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)太慢。另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，由于產(chǎn)生未知的副產(chǎn)物而會降低收率。
之后，用堿性催化劑，使式X的(S)-3-乙酸基-2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯在醇類溶劑中進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到式XI的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯，如反應(yīng)路線XVI所示反應(yīng)路線XVI
其中，Ar，R3和R4各按上面的定義。
在酯基轉(zhuǎn)移中，式X的(S)-3-乙酸基-2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯的用量約為0.1-2.0摩爾。作為堿性催化劑，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀或氰化鉀的用量在0-30℃時，為0.1-1.0當(dāng)量?？墒褂玫娜軇┌状?、乙醇和丙醇。考慮到反應(yīng)收率和反應(yīng)完成后易于除去，優(yōu)選甲醇。對制備式I的化合物的第一種方法，要求在反應(yīng)混合物中的堿性催化劑在完成酯基轉(zhuǎn)移后失活。對此可選擇1N鹽酸溶液和飽和氯化銨溶液。
有一個如反應(yīng)路線XIII中的后續(xù)步驟反應(yīng)路線XIII
其中，Ar，R1，R2，R3和R4各按上面的定義。
在反應(yīng)路線XIII中，式XI的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯在二氯甲烷溶劑中與羰基二咪唑反應(yīng)，得到(S)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯，未提純下與式XVI的取代胺反應(yīng)，制備式III的N，N’-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯，即目標(biāo)化合物。
考慮到收率和經(jīng)濟(jì)性，最好約0.1-2.0摩爾的式XI的化合物與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。反應(yīng)路線XIII中的前一個反應(yīng)最好在-5至40℃進(jìn)行。例如，如果在低于-5℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)太慢。另一方面，如果在高于40℃下進(jìn)行反應(yīng)，由于副反應(yīng)而降低收率?？墒褂玫娜軇┌ǖ图夳u代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，其中優(yōu)選二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃。
在由式XXI的化合物制備式III的化合物的反應(yīng)中，在如四氫呋喃和二氯甲烷溶劑中，在0-30℃的溫度范圍下取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。
另外，根據(jù)本發(fā)明，還可以式XXII的(S)-3-乙酸基-2-芳基丙醇作為原料，制備式III的化合物，如反應(yīng)路線XIV所示反應(yīng)路線XIV
其中，Ar，R1和R2各按上面的定義。
式XXII的(S)-3-乙酸基-2-芳基丙醇在二氯甲烷溶劑中與羰基二咪唑反應(yīng)，得到式XXIII的(R)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯，未經(jīng)提純即與式XVI的取代胺反應(yīng)，得到式XII的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯。
考慮到收率和經(jīng)濟(jì)性，最好約0.1-2.0摩爾的式XXII的化合物與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。反應(yīng)路線XIV的前一個反應(yīng)最好在-5至40℃下進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)在低于-5℃下進(jìn)行，反應(yīng)太慢。另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，副反應(yīng)會降低收率?？墒褂玫娜軇┌ǖ图夳u代烴溶劑，如二氯甲烷和氯仿，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，其中優(yōu)選二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃。
在如四氫呋喃和二氯甲烷的溶劑中，在0-30℃，進(jìn)行由式XXIII與1.0-5.0當(dāng)量的取代胺反應(yīng)制備式XII的化合物。其后有一步如路線XV所示的步驟反應(yīng)路線XV
其中，Ar，R1和R2各按上面的定義。
使式XII的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，獲得式XIII的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇。這一反應(yīng)在堿性催化劑存在下，在醇類溶劑中進(jìn)行。
在酯基轉(zhuǎn)移中，式XII的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯的用量為0.1-2.0摩爾。作為堿性催化劑，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀或氰化鉀的用量在0-30℃為0.1-1.0當(dāng)量?？墒褂玫娜軇┌状肌⒁掖己捅?。考慮到反應(yīng)收率和易于在完成反應(yīng)后除去，優(yōu)選甲醇。對制備式I的化合物的第一和第二種方法，要求使用的堿性催化劑在酯基轉(zhuǎn)移后失活。為使堿性催化劑失活，較好的可使用1N鹽酸溶液或飽和的氯化銨溶液。
然后，式XIII的(R)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇在堿性催化劑存在下與氨磺酰氯反應(yīng)，得到式III的目標(biāo)化合物。此反應(yīng)如路線XVI所示反應(yīng)路線XVI
其中，Ar，R1，R2，R3和R4各按上面的定義。
式XIII代表的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇的用量為0.1-2.0摩爾，而氨磺酰氯的量約為1.0-3.0當(dāng)量?？墒褂萌野?、吡啶、安替比林或二異丙基乙胺作為堿性催化劑?？紤]到反應(yīng)進(jìn)程、易于后處理和經(jīng)濟(jì)性，較好的堿性催化劑的用量為2.0-4.0當(dāng)量?？墒褂玫娜軇┌０奉惾軇?，如二甲基甲酰胺，醚類溶劑，如乙醚和四氫呋喃，和乙腈，其中優(yōu)選四氫呋喃和乙腈。反應(yīng)最好在-10至40℃進(jìn)行。例如，如果反應(yīng)溫度低于-10℃，反應(yīng)太慢。另一方面，如果反應(yīng)在高于40℃下進(jìn)行，由于產(chǎn)生未知的副產(chǎn)物而降低了收率。
由下面的實(shí)施例能更好地理解本發(fā)明，但應(yīng)理解這些實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不應(yīng)解釋為是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例13-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入400毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解50克3-乙酸基-2-苯基丙醇，攪拌5分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入49.8克羰基二咪唑。由薄層色譜測定原料完全消失后，為進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)溶液中慢慢加入43.8毫升氨水。
為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需1小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入400毫升蒸餾水，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的液體混合物，獲得58.0克白色固體的3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率95％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.98(3H，s)3.28(1H，q)，4.28(4H，d)，5.21(2H，br)，7.27(5H，m)實(shí)施例23-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例1的相同操作，不同之處為以甲胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得58.9克無色液體的3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率91％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.95(3H，s)2.75(3H，d)，3.28(1H，q)，4.21(4H，d)，5.15(2H，br)7.27(5H，m)實(shí)施例33-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例1的相同操作，不同之處為以二甲胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得63.5克無色液體的3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率93％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.97(3H，s)2.78(6H，d)，3.34(1H，q)，4.17(2H，d)，4.39(2H，d)7.32(5H，m)
實(shí)施例43-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例1的相同操作，不同之處為以異丙胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得64.7克無色液體的3-N-異丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯。
收率90％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.11(6H，s)1.90(3H，s)，3.35(1H，m)，3.71(1H，br)，4.43(4H，d)4.64(1H，br)，7.35(5H，m)實(shí)施例53-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例1的相同操作，不同之處為以環(huán)丙胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得67.8克無色液體的3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率95％H-NMR(CDCl3，200 MHz)，ppm(δ)0.45-0.81(6H，m)2.01(3H，s)，2.52(1H，br)，3.37(1H，q)，4.45(4H，d)4.87(1H，br)，7.32(5H，m)實(shí)施例63-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例1的相同操作，不同之處為以嗎啉代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得72.8克無色液體的3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率92％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.00(3H，s)3.25-3.73(9H，br)，4.31(4H，d)，7.27(5H，m)實(shí)施例73-N-甲基氨基甲?；?2-(鄰氯苯基)丙醇乙酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入400毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解58.9克3-乙酸基-2-(鄰氯苯基)丙醇，攪拌5分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入49.8克羰基二咪唑。由薄層色譜測定原料完全消失后，為進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)溶液中慢慢加入60毫升甲胺溶液。
為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需1小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入400毫升蒸餾水，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的液體混合物，獲得68.5克無色液體的3-N-甲基氨基甲?；?2-(鄰氯苯基)丙醇乙酸酯。
收率93％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.05(3H，s)2.82(d，3H)，3.32(1H，q)，4.15-4.27(4H，m)，5.32(1H，br)，7.23-7.45(4H，m)實(shí)施例83-氨基甲酰基-2-苯基丙醇的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升甲醇。在溶劑中完全溶解71克實(shí)施例1中制備的3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中加入3.3克氰化鉀。攪拌下將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱到室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入300毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。加入200毫升蒸餾水和500毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
獲得的液體中加入300毫升的甲苯，并在冰箱內(nèi)儲藏24小時，生成51.5克白色固體的3-氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率88％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.58(1H，t)3.11(1H，q)，3.82(2H，d)，4.39(2H，d)，4.91(2H，br)，7.27(5H，m)
實(shí)施例93-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例8的相同操作，不同之處為以3-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯代替3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(3∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得58.3克白色固體的3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率93％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.52(3H，d)3.01(1H，q)，3.61(2H，t)，4.18(2H，m)4.75(1H，t)，6.89(1H，d)，7.28(5H，m)實(shí)施例103-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例8的相同操作，不同之處為以3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得60.9克無色液體的3-N，N’-二甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇。
收率91％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.61(6H，d)3.10(1H，q)，3.73(2H，d)，4.12(2H，d)，4.74(1H，t)7.34(5H，m)實(shí)施例113-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例8的相同操作，不同之處為以3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得63.3克白色固體的3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.00(6H，d)2.52(1H，d)，2.95(1H，t)，3.62(2H，d)，4.18(2H，m)4.74(1H，t)，6.91(1H，d)，7.28(5H，m)
實(shí)施例123-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例8的相同操作，不同之處為以3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得65.6克白色固體的3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率93％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.35-0.55(4H，m)，2.52(1H，s)，3.01(1H，t)，3.61(2H，d)，4.25(2H，m)4.76(1H，t)，7.14(1H，d)，7.28(5H，m)實(shí)施例133-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例8的相同操作，不同之處為以3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(3∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得71.4克白色固體的3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率90％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.82(1H，br)3.15(1H，q)，3.27-3.60(8H，br)，3.79(2H，d)4.35(2H，d)，7.25(5H，m)實(shí)施例143-N-甲基氨基甲酰基-2-(鄰氯苯基)丙醇的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升甲醇。在溶劑中完全溶解85.7克實(shí)施例7的3-N-甲基氨基甲?；?2-(鄰氯苯基)丙醇乙酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入3.3克氰化鉀。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱到室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入300毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。加入200毫升蒸餾水和500毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
獲得的液體中加入500毫升甲苯，并在冰箱中儲藏24小時，得到65.8克白色固體的3-N-甲基氨基甲?；?2-(鄰氯苯基)丙醇。
收率90％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.48(3H，d)2.56(1H，t)，3.13(1H，q)，3.87-4.12(4H，br)，5.60(1H，br)，7.25-7.42(4H，m)實(shí)施例153-氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的2000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入1200毫升提純的乙腈。在溶劑中完全溶解97.5克實(shí)施例8的3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇和121.3毫升的吡啶，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入115.5克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在相同溫度下進(jìn)行反應(yīng)，并由薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的乙腈。然后，加入600毫升蒸餾水和600毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
獲得的液體中加入500毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，得到116.5克白色固體的3-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率85％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.35(1H，q)4.16(2H，d)，4.34(2H，d)，6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s)實(shí)施例163-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例15的相同操作，不同之處為以3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
在獲得的濃縮反應(yīng)混合物中加入500毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得126.7克白色固體的3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率88％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.54(3H，d)
3.35(1H，q)，4.29(4H，m)，6.98(1H，br)7.29(5H，s)，7.53(2H，s)實(shí)施例173-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例15的相同操作，不同之處為以3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
在獲得的濃縮反應(yīng)混合物中加入500毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得1 25.3克白色固體的3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率83％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.84(6H，d)3.38(1H，q)，4.39(4H，m)，4.93(2H，s)7.21(5H，d)實(shí)施例183-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例15的相同操作，不同之處為以3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
在獲得的濃縮反應(yīng)混合物中加入500毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得1 34.3克白色固體的3-N-異丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率85％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.01(6H，m)，3.32(1H，m)3.55(1H，q)，4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)7.34(5H，s)，7.56(2H，s)實(shí)施例193-N-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例15的相同操作，不同之處為以3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
在獲得的濃縮反應(yīng)混合物中加入500毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得135.0克白色固體的3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率86％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.3 5-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)，3.35(1H，q)，4.15-4.36(4H，m)，7.15(1H，br)
7.29(5H，s)，7.52(2H，s)實(shí)施例203-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例15的相同操作，不同之處為以3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
在獲得的濃縮反應(yīng)混合物中加入500毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得163.6克白色固體的3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率95％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)3.05(1H，q)3.20-3.50(8H，br)，4.15(4H，m)，4.43(2H，s)7.13(5H，m)實(shí)施例213-N-甲基氨基甲?；?2-(鄰氯苯基)丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的2000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入1200毫升提純乙腈。在溶劑中完全溶解121.8克實(shí)施例14的3-N-甲基氨基甲?；?2-(鄰氯苯基)丙醇和121.3毫升的吡啶，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入113.5克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在相同溫度下進(jìn)行反應(yīng)，并用薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)混合物中完全除去乙腈。然后，加入600毫升蒸餾水和600毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
獲得的液體中加入500毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，得到143.6克白色固體的3-N-甲基氨基甲?；?2-(鄰氯苯基)丙醇氨基磺酸酯。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.53(3H，d)3.32(1H，q)，4.33(4H，m)，6.53(1H，br)，7.35(4H，m)，7.62(2H，s)實(shí)施例223-乙酸基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑矗酝耆懦鰺績?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入300毫升提純的乙腈。在溶劑中完全溶解50克3-乙酸基-2-苯基丙醇和61毫升的吡啶，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入59.6克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在相同溫度下進(jìn)行反應(yīng)，并由薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去乙腈。然后，加入300毫升蒸餾水和300毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮液體混合物，獲得60.1克白色固體的3-乙酸基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯。
收率87％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.95(3H，s)3.36(1H，q)，4.28(4H，d)，7.28(5H，s)，7.53(2H，s)實(shí)施例232-苯基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升甲醇。在溶劑中完全溶解27.3克實(shí)施例22制備的3-乙酸基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入3.3克氰化鉀。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱到室溫。為測定反應(yīng)終點(diǎn)，可用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測其進(jìn)程。大約需1小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入50毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。然后，加入200毫升蒸餾水和200毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
固體用50毫升二氯甲烷清洗并提純，獲得19克2-苯基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯。
收率81％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.12(1H，q)3.61(2H，d)，4.24(2H，m)，4.86(1H，t)，7.15(5H，m)，7.46(2H，s)
實(shí)施例243-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入300毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解23.3克實(shí)施例23制備的2-苯基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入19.4克羰基二咪唑。攪拌下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫。為測定反應(yīng)終點(diǎn)，可用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測其進(jìn)程。大約需15分鐘可完成反應(yīng)。原料完全消耗后，在室溫?cái)嚢柘?，用一個注射器慢慢加入47毫升甲胺水溶液。約2小時完全終止反應(yīng)。
然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去剩余的溶劑。加入200毫升蒸餾水和200毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
固體用150毫升乙醚清洗并在冰箱中儲藏24小時，獲得24.4克3-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率85％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.54(3H，d)3.35(1H，q)，4.29(4H，m)，6.89(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(2H，s)實(shí)施例253-氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例24的相同操作，不同之處為以氨水代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得27.0克白色固體的3-氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率80％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.35(1H，q)4.1 6(2H，d)，4.34(2H，d)，6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s)，1.98(3H，s)，3.28(1H，q)實(shí)施例263-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例24的相同操作，不同之處為以二甲胺代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得27.0克白色固體的3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率80％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.84(6H，d)3.38(1H，q)，4.39(4H，m)，4.93(2H，s)，7.21(5H，d)實(shí)施例273-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例24的相同操作，不同之處為以異丙胺代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得26.0克白色固體的3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率82％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.01(6H，m)3.32(1H，m)，3.55(1H，q)，4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)，7.34(5H，s)實(shí)施例283-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例24的相同操作，不同之處為以環(huán)丙胺代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得27.0克白色固體的3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率88％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)，3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)，7.15(1H，br)，7.29(5H，s)實(shí)施例293-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例24的相同操作，不同之處為以嗎啉代替甲胺。
在獲得的液體中加入500毫升乙醚并在冰箱中儲藏24小時，獲得32克3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率93％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.05(1H，q)3.20-3.50(8H，br)，4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m)
實(shí)施例303-N-苯基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入300毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解23.3克實(shí)施例20制備的2-苯基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在室溫時，在其中慢慢加入14.3克異氰酸苯酯。攪拌下，將產(chǎn)生的溶液緩慢加熱到40℃，以進(jìn)行反應(yīng)。
為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需6小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器從溶液中除去剩余的二氯甲烷。加入100毫升蒸餾水和100毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的液體混合物，獲得24.5克的3-N-苯基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率70％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)3.46(1H，m)4.41(4H，m)，5.05(2H，br)，7.05(1H，br)，7.31(10H，m)實(shí)施例31(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解50克(R)-3-乙酸基-2-苯基丙醇，攪拌5分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入49.8克羰基二咪唑。由薄層色譜測定原料完全消失后，為進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)溶液中慢慢加入43.8毫升氨水。
為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入500毫升蒸餾水，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的液體混合物，獲得56.2克的(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率92％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.98(3H，s)3.28(1H，q)，4.28(4H，d)，5.21(2H，br)，7.27(5H，m)
實(shí)施例32(S)-3-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例31的相同操作，不同之處為以甲胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離濃縮反應(yīng)混合物，獲得58.2克無色液體的(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率90％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.95(3H，s)2.75(3H，d)，3.28(1H，q)，4.21(4H，d)，5.15(1H，br)7.27(5H，m)實(shí)施例33(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例31的相同操作，不同之處為以二甲胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離濃縮反應(yīng)混合物，獲得62.8克無色液體的(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率92％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.97(3H，s)2.78(6H，d)，3.34(1H，q)，4.17(2H，d)，4.39(2H，d)7.32(5H，m)實(shí)施例34(S)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯重復(fù)實(shí)施例31的相同操作，不同之處為以異丙胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離濃縮反應(yīng)混合物，獲得66.9克無色液體的(S)-3-N-異丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯。
收率93％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.11(6H，m)1.90(3H，s)，3.35(1H，m)，3.71(1H，br)，4.43(4H，d)4.64(1H，br)，7.35(5H，m)實(shí)施例35(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例31的相同操作，不同之處為以環(huán)丙胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離濃縮反應(yīng)混合物，獲得64.2克無色液體的(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯。
收率90％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.45-0.81(6H，m)，2.01(3H，s)，2.52(1H，br)，3.37(1H，q)，4.45(4H，d)，4.87(1H，br)，7.32(5H，m)實(shí)施例36(S)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例31的相同操作，不同之處為以嗎啉代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜，可分離濃縮反應(yīng)混合物，獲得75.2克無色液體的(S)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率95％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.00(3H，s)3.25-3.73(9H，br)，4.31(4H，d)，7.27(5H，m)實(shí)施例37(S)-3-N-甲基氨基甲酰基-2-(間氯苯基)丙醇乙酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解58.9克(R)-3-乙酸基-2-(間氯苯基)丙醇，攪拌5分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入49.8克羰基二咪唑。由薄層色譜法測定原料完全消失后，為進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)溶液中慢慢加入60毫升甲胺水溶液。
為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入500毫升蒸餾水，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的液體混合物，獲得71.2克的(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(間氯苯基)丙醇乙酸酯。
收率90％
H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.12(3H，s)2.90(d，3H)，3.31(1H，q)，4.12-4.31(4H，m)，5.52(1H，br)，7.28-7.41(4H，m)實(shí)施例38(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑矗酝耆懦鰺績?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升甲醇。在溶劑中完全溶解47.4克實(shí)施例31制備的(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入3.9克氰化鉀。攪拌下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測下進(jìn)行。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入200毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。加入200毫升蒸餾水和400毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
獲得的液體中加入200毫升甲苯，并在冰箱中儲藏24小時，獲得35.5克的(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率91％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.58(1H，t)3.11(1H，q)，3.82(2H，d)，4.39(2H，d)，4.91(2H，br)，7.27(5H，m)實(shí)施例39(S)-3-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例38的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得37.2克白色固體的(S)-3-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.52(3H，d)3.01(1H，q)，3.61(2H，t)，4.18(2H，m)，4.75(1H，t)，6.98(1H，d)，7.28(5H，m)
實(shí)施例40(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例38的相同操作，不同之處為以(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得38.8克無色液體的(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率87％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.61(6H，d)3.10(1H，q)，3.73(2H，d)，4.12(2H，m)，4.74(1H，t)，7.34(5H，m)實(shí)施例41(S)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例38的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-異丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯代替(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得41.7克白色固體的(S)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率88％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.00(6H，d)2.52(1H，d)，2.95(1H，t)，3.62(2H，d)，4.18(2H，m)，4.74(1H，t)，6.91(1H，d)，7.28(5H，m)實(shí)施例42(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例38的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯代替(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得42.8克白色固體的(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率91％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.35-0.55(4H，m)，2.52(1H，s)，3.01(1H，t)，3.61(2H，d)，4.25(2H，m)，
4.76(1H，t)，7.14(1H，d)，7.28(5H，m)實(shí)施例43(S)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例38的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得37.2克白色固體的(S)-3-N-嗎啉基氨基甲酰基-2-苯基丙醇。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.82(1H，br)，3.1 5(1H，q)，3.27-3.60(8H，br)，3.79(2H，d)，4.35(2H，d)， 7.25(5H，m)實(shí)施例44(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(間氯苯基)丙醇的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升甲醇。在溶劑中完全溶解69.5克實(shí)施例37制備的(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(間氯苯基)丙醇乙酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入3.9克氰化鉀。攪拌下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入200毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。加入200毫升蒸餾水和400毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
獲得的液體中加入300毫升甲苯，并在冰箱中儲藏24小時，獲得50.5克白色固體的(S)-3-N-甲基氨基甲酰基-2-(間氯苯基)丙醇。
收率85％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.41(3H，d)2.51(1H，t)，3.20(1H，q)，3.92-4.15(4H，br)，5.58(1H，br)，7.30-7.49(4H，m)
實(shí)施例45(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的2000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入1200毫升提純的乙腈。在溶劑中完全溶解58.5克實(shí)施例38制備的(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇和156.8毫升二異丙基乙胺，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入69.3克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在同樣溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其反應(yīng)進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的乙腈。然后，加入600毫升蒸餾水和600毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的這種液體，獲得73.2克白色固體的(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.35(1H，q)4.16(2H，d)，4.34(2H，d)，6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s)實(shí)施例46(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例45的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得76.9克白色固體的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)，6.98(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(2H，s)實(shí)施例47(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例45的相同操作，不同之處為以(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇代替(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得77.9克白色固體的(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率86％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)，4.93(2H，s)，7.21(5H，d)，實(shí)施例48(R)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例45的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得79.6克白色固體的(R)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率84％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)，4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)，7.34(5H，s)，7.56(2H，s)，實(shí)施例49(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例45的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的這種液體，獲得84.8克白色固體的(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率90％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)，3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)，7.15(1H，br)，7.29(5H，s)，7.52(2H，s)實(shí)施例50(R)-3-N-嗎啉基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例45的相同操作，不同之處為以(S)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的這種液體，獲得87.8克白色固體的(R)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率85％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.05(1H，q)，3.20-3.50(8H，br)，4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m)實(shí)施例51(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(間氯苯基)丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的2000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入1200毫升提純的乙腈。在溶劑中完全溶解73.1克實(shí)施例44制備的(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(間氯苯基)丙醇和156.8毫升二異丙基乙胺，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入69.3克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在同樣溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其反應(yīng)進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去剩下的乙腈。加入600毫升蒸餾水和600毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的這種液體，獲得73.2克白色固體的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(間氯苯基)丙醇氨基磺酸酯。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.50(3H，d)3.35(1H，q)，4.28(4H，m)，6.52(1H，br)，7.38(4H，m)，7.56(2H，s)實(shí)施例52(S)-3-乙酸基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入300毫升提純的乙腈。在溶劑中完全溶解50克(R)-3-乙酸基-2-苯基丙醇和61毫升吡啶，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入59.6克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在同樣溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其反應(yīng)進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去乙腈。然后，加入300毫升蒸餾水和300毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮液體混合物，獲得61.3克白色固體的(S)-3-乙酸基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯。
收率88％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.95(3H，s)，3.36(1H，q)，4.28(4H，d)，7.28(5H，s)，7.53(2H，s)實(shí)施例53(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升甲醇。在溶劑中完全溶解27.3克實(shí)施例52制備的(S)-3-乙酸基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入3.3克氰化鉀。攪拌下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法的雙重監(jiān)測。大約需4小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入50毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。加入200毫升蒸餾水和200毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色固體。
用50毫升二氯甲烷清洗這一固體并過濾，獲得19克白色固體的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯。
收率81％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.12(1H，q)，3.61(2H，d)，4.24(2H，m)，4.86(1H，t)，7.15(5H，m)，7.46(2H，s)
實(shí)施例54(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入300毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解23.3克實(shí)施例53制備的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入19.4克羰基二咪唑。攪拌下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法的雙重監(jiān)測下進(jìn)行。大約需4小時可完成反應(yīng)。原料全部消耗后，在室溫，攪拌下通過一個注射器緩慢加入47毫升的甲胺，2小時后完全終止這一反應(yīng)。
然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去剩余的溶劑。加入200毫升蒸餾水和200毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
在這一液體中加入150毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，獲得24.4克的(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率85％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)，6.98(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(2H，s)實(shí)施例55(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯重復(fù)實(shí)施例54的相同操作，不同之處為以氨水代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，獲得27.0克白色固體的(S)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率80％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.35(1H，q)，4.16(2H，d)，4.34(2H，d)，6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s)，1.98(3H，s)，3.28(1H，q)實(shí)施例56(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例54的相同操作，不同之處為以二甲胺代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，獲得27.0克白色固體的(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率80％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)，4.93(2H，s)，7.21(5H，d)實(shí)施例57(S)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例54的相同操作，不同之處為以異丙胺代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，獲得26.0克的(S)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率82％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)，4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)，7.34(5H，s)實(shí)施例58(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例54的相同操作，不同之處為以環(huán)丙胺代替甲胺。
在獲得的液體中加入150毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，獲得27.6克的(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率88％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)，3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)，7.15(1H，br)，7.29(5H，s)實(shí)施例59(S)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例54的相同操作，不同之處為以嗎啉代替甲胺。
在獲得的液體中加入500毫升乙醚，并在冰箱中儲藏24小時，獲得33克的(S)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率96％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.05(1H，q)，3.20-3.50(8H，br)，4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m)
實(shí)施例60(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑矗酝耆懦鰺績?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解50克(S)-3-乙酸基-2-苯基丙醇，攪拌5分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入49.8克羰基二咪唑。由薄層色譜法測定原料完全消耗后，為進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)溶液中慢慢加入43.8毫升氨水。
為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測下進(jìn)行。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入500毫升蒸餾水，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的液體混合物，獲得55克的(R)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯。
收率90％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.98(3H，s)，3.28(1H，q)，4.28(4H，d)，5.21(2H，br)，7.27(5H，m)實(shí)施例61(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例60的相同操作，不同之處為以甲胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得62.1克無色液體的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率96％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.95(3H，s)，2.75(3H，d)，3.28(1H，q)，4.21(4H，d)，5.15(1H，br)，7.27(5H，m)實(shí)施例62(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例60的相同操作，不同之處為以二甲胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得61.4克無色液體的(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率90％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.97(3H，s)，2.78(6H，d)，3.34(1H，q)，4.17(2H，d)，4.39(2H，d)，7.32(5H，m)實(shí)施例63(R)-3-N-異丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例60的相同操作，不同之處為以異丙胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得65.5克無色液體的(R)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率91％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.11(6H，m)，1.90(3H，s)，3.35(1H，m)，3.71(1H，br)，4.43(4H，d)，4.64(1H，br)，7.35(5H，m)實(shí)施例64(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例60的相同操作，不同之處為以環(huán)丙胺代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得66.3克無色液體的(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率93％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.45-0.81(6H，m)，2.01(3H，s)，2.52(1H，br)，3.37(1H，q)，4.45(4H，d)，4.87(1H，br)，7.32(5H，m)實(shí)施例65(R)-3-N-嗎啉基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例60的相同操作，不同之處為以嗎啉代替氨水。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的反應(yīng)混合物，獲得70.5克無色液體的(R)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯。
收率89％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.00(3H，s)，3.25-3.73(9H，br)，4.31(4H，d)，7.27(5H，m)實(shí)施例66(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(對甲氧基苯基)丙醇乙酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑矗酝耆懦鰺績?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升提純的二氯甲烷。在溶劑中完全溶解57.8克(S)-3-乙酸基-2-(對甲氧基苯基)丙醇，攪拌5分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入49.8克羰基二咪唑。由薄層色譜法測定原料完全消耗后，為進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)溶液中慢慢加入60毫升甲胺水溶液。
為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測下進(jìn)行。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入500毫升蒸餾水，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離這種濃縮的液體混合物，獲得69.6克的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(對甲氧基苯基)丙醇乙酸酯。
收率96％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.12(3H，s)，2.85(d，3H)，3.25(1H，q)，4.20-4.32(4H，m)，5.24(1H，br)，6.89(2H，d)，7.23(2H，d)實(shí)施例67(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑矗酝耆懦鰺績?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升的甲醇。在溶劑中完全溶解47.4克實(shí)施例60制備的(R)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入3.9克氰化鉀。攪拌下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測下進(jìn)行。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入200毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。加入200毫升蒸餾水和400毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
在獲得的液體中加入200毫升甲苯，并在冰箱中儲藏24小時，獲得36.7克白色固體的(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率94％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.58(1H，t)，3.11(1H，q)，3.82(2H，d)，4.39(2H，d)，4.91(2H，br)，7.27(5H，m)實(shí)施例68(R)-3-N-甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例67的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替(R)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得38.9克白色固體的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率93％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.52(3H，d)，3.01(1H，q)，3.61(2H，t)，4.18(2H，m)，4.75(1H，t)，6.98(1H，d)，7.28(5H，m)實(shí)施例69(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例67的相同操作，不同之處為以(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯代替(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得41.5克無色液體的(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率93％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.61(6H，d)，3.10(1H，q)，3.73(2H，d)，4.12(2H，m)，4.74(1H，t)，7.34(5H，m)實(shí)施例70(R)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例67的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得42.6克白色固體的(R)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率90％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.00(6H，d)，2.52(1H，d)，2.95(1H，t)，3.62(2H，d)，4.18(2H，m)，4.74(1H，t)，6.91(1H，d)，7.28(5H，m)實(shí)施例71(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例67的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替(R)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得44.2克白色固體的(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇。
收率94％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.35-0.55(4H，m)，2.52(1H，s)，3.01(1H，t)，3.61(2H，d)，4.25(2H，m)，4.76(1H，t)，7.14(1H，d)，7.28(5H，m)實(shí)施例72(R)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇的制備重復(fù)實(shí)施例67的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇乙酸酯代替(R)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇乙酸酯，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，得48.3克白色固體的(R)-3-N-嗎啉基氨基甲酰基-2-苯基丙醇。
收率91％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.82(1H，br)，3.15(1H，q)，3.27-3.60(8H，br)，3.79(2H，d)，4.35(2H，d)，7.25(5H，m)
實(shí)施例73(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(對甲氧基苯基)丙醇的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的1000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入500毫升的甲醇。在溶劑中完全溶解56.3克實(shí)施例66制備的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(對甲氧基苯基)丙醇乙酸酯，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入3.9克氰化鉀。攪拌下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至室溫。為測定反應(yīng)何時告終，用薄層色譜和液相色譜法雙重監(jiān)測。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，加入200毫升飽和氯化銨溶液。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的甲醇。加入200毫升蒸餾水和400毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
在獲得的液體中加入100毫升甲苯，并在冰箱中儲藏24小時，獲得40.7克白色固體的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(對甲氧基苯基)丙醇。
收率85％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.39(3H，d)，2.51(1H，t)，3.24(1H，q)，3.75-4.05(4H，br)，5.43(1H，br)，6.91(2H，d)，7.20(2H，d)實(shí)施例74(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的2000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入1200毫升提純的乙腈。在溶劑中完全溶解58.5克實(shí)施例67制備的(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇和156.8毫升的二異丙基乙胺，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入69.3克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在同樣的溫度下，進(jìn)行反應(yīng)，并由薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去未反應(yīng)的乙腈。然后，加入600毫升蒸餾水和600毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的液體，獲得76.5克白色固體的(S)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率93％
H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.35(1H，q)，4.16(2H，d)，4.34(2H，d)，6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s)實(shí)施例75(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例74的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得77.8克白色固體的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率90％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)，6.98(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(2H，s)實(shí)施例76(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例74的相同操作，不同之處為以(R)-3-N，N’-二甲基氨基甲酰基-2-苯基丙醇代替(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得79.7克白色固體的(S)-3-N，N’-二甲基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率88％H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)，4.93(2H，s)，7.21(5H，d)實(shí)施例77(S)-3-N-異丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例74的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得84.3克白色固體的(S)-3-N-異丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率89％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)，4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)，7.34(5H，s)，7.56(2H，s)實(shí)施例78(S)-3-N-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例74的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-苯基丙醇代替(R)-3-氨基甲?；?2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得86.7克白色固體的(R)-3-N-環(huán)丙基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率92％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)，3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)，7.15(1H，br)，7.29(5H，s)，7.52(2H，s)實(shí)施例79(S)-3-N-嗎啉基氨基甲酰基-2-苯基丙醇氨基磺酸酯的制備重復(fù)實(shí)施例74的相同操作，不同之處為以(R)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇代替(R)-3-氨基甲酰基-2-苯基丙醇，作為原料。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的濃縮反應(yīng)混合物，獲得94克白色固體的(R)-3-N-嗎啉基氨基甲?；?2-苯基丙醇氨基磺酸酯。
收率91％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)3.05(1H，q)，3.20-3.50(8H，br)，4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m)實(shí)施例80(S)-3-N甲基氨基甲酰基-2-(對甲氧基苯基)丙醇氨基磺酸酯的制備將充分干燥的帶有溫度計(jì)的2000毫升的燒瓶用氮?dú)馇逑?，以完全排出燒瓶?nèi)的濕氣和空氣。清洗持續(xù)30分鐘，之后，在燒瓶中倒入1200毫升提純的乙腈。在溶劑中完全溶解71.8克實(shí)施例73制備的(R)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(對甲氧基苯基)丙醇和156.8毫升的二異丙基乙胺，攪拌30分鐘使之成均相。均相溶液保持在0℃時，在其中慢慢加入69.3克氨磺酰氯(按Chem.Ber.，91，1339-1341(1958)中Appel和Berger所述的方法制備)。在同樣的溫度下，進(jìn)行反應(yīng)，并由薄層色譜和液相色譜法監(jiān)測其進(jìn)程。大約需2小時可完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，從反應(yīng)溶液中完全除去剩余的乙腈。然后，加入600毫升蒸餾水和600毫升乙酸乙酯，用于溶劑萃取。獲得的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾出溶劑，得到黃色液體。
通過用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物作為流動相的柱色譜法，可分離獲得的液體，獲得84克白色固體的(S)-3-N-甲基氨基甲?；?2-(對甲氧基苯基)丙醇氨基磺酸酯。
收率88％H-NMR(DMSO，200MHz)，ppm(δ)2.45(3H，d)，3.31(1H，q)，4.35(4H，m)，6.48(1H，br)，6.89(2H，d)，7.49(2H，s)本發(fā)明的化合物對CNS紊亂，例如神經(jīng)性肌痛、癲癇和小腦機(jī)能障礙的預(yù)防和治療非常有用。
以說明的方式描述了本發(fā)明，應(yīng)理解，所使用的術(shù)語僅為用于描述而非限制本發(fā)明。
可能根據(jù)上面的講解而可對本發(fā)明進(jìn)行各種修改和變動。因此，應(yīng)理解，在權(quán)利要求的范圍內(nèi)，可不同于具體的描述，來實(shí)際操作本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.由式I表示的N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯外消旋體
式I中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
2.由式II表示的(R)-N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯
式II中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
3.由式III表示的(S)-N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯
式III中，Ar由下面的各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接到苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
4.由式IV表示的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯
式IV中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1和R2可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
5.由下式V代表的3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇
式V中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1和R2可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
6.由下式VI代表的3-乙酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯
式VI中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR3R4可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
7.由下式VII代表的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯
式VII中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR3R4可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
8.由下式VIII代表的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯
式VIII中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1和R2可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物，其限制條件是R1和R2不能同時是氫原子。
9.由下式IX代表的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇
式IX中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1和R2可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物，其限制條件是R1和R2不能同時是氫原子。
10.由下式X代表的(S)-3-乙酸基-2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯
式X中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR3R4可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
11.由下式XI代表的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯
式XI中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR3R4可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
12.由下式XII代表的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯
式XII中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1和R2可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物，其限制條件是R1和R2不能同時是氫原子。
13.由下式XIII代表的(R)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇
式XIII，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1和R2可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物，其限制條件是R1和R2不能同時是氫原子。
14.一種制備由下式I代表的N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯外消旋體的方法，其特征在于它包括，使由下式XIV代表的3-乙酸基-2-芳基丙醇與羰基二咪唑反應(yīng)，得到由下式XV代表的3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯，使3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯與由下式XVI代表的取代胺反應(yīng)，得到由下式IV代表的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯，在堿性催化劑存在下，在醇類溶劑中，使3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯酯基轉(zhuǎn)移，得到由下式V代表的3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇，以及使3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇與氨磺酰氯反應(yīng)
HNR1R2(XVI)
在上述各式中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式XIV的化合物約以0.1-2.0摩爾的量與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式XIV的化合物在-5至40℃溫度下反應(yīng)，得到式XV的化合物。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于其式XIV的化合物在一種選自包括二氯甲烷和氯仿的低級鹵代烴溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈的溶劑中反應(yīng)，得到式XV的化合物。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式XVI的取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式XV的化合物在如四氫呋喃和二氯甲烷的溶劑中，在0-30℃溫度下反應(yīng)，得到式IV的化合物。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式IV的化合物的用量約為0.1-2.0摩爾。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于所述的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氰化鉀，其用量為0.1-1.0當(dāng)量。
22.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式IV化合物在0-30℃反應(yīng)，得到式V的化合物。
23.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇和丙醇。
24.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于它還包括在所述的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)完成后，通過添加1N鹽酸或飽和氯化銨溶液，使所述的堿性催化劑失活的步驟。
25.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式V的化合物以0.1-2.0摩爾的量與1.5-3.0當(dāng)量的氨磺酰氯反應(yīng)。
26.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式V的化合物在堿性催化劑存在下反應(yīng)，制備式I的化合物，所述的堿性催化劑選自三乙胺、吡啶、安替比林和二異丙基乙胺，其用量為2.0-4.0當(dāng)量。
27.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式V化合物在一種溶劑中反應(yīng)，該溶劑選自包括二甲基甲酰胺的酰胺溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈，制備式I的化合物。
28.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征還在于式V化合物在-10至40℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，制備式I的化合物。
29.一種制備由下式I代表的N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯的方法，其特征在于它包括，在堿性催化劑存在下，使由下式XIV代表的3-乙酸基-2-芳基丙醇與氨磺酰氯反應(yīng)，得到由下式VI代表的3-乙酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯，在堿性催化劑存在下，在醇溶劑中，使3-乙酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯酯基轉(zhuǎn)移，得到由下式VII代表的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯，使2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯與羰基二咪唑反應(yīng)，得到由下式XVII代表的3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯，以及使由下式XVI代表的取代胺取代3-咪唑基甲酸基2-芳基丙醇氨基磺酸酯的咪唑基
HNR1R2(XVI)
上述各式中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式XIV化合物以約0.1-2.0摩爾的量與1.5-3.0當(dāng)量的氨磺酰氯反應(yīng)。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于所述的用于從式XIV化合物制備式VI化合物的堿性催化劑選自三乙胺、吡啶、安替比林和二異丙基乙胺，其用量為2.0-4.0當(dāng)量。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式XIV化合物在一種溶劑中反應(yīng)，制備式VI化合物，所述的溶劑選自包括二甲基甲酰胺的酰胺溶劑、包括乙醚、四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
33.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式XIV化合物在-10至40℃反應(yīng)，得到式VI的化合物。
34.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式VI化合物的用量約為0.1-2.0摩爾。
35.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于用于從式VI化合物制備式VII的化合物的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氰化鉀，其用量為0.1-1.0當(dāng)量。
36.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式VI化合物在0-30℃反應(yīng)，制備式VII化合物。
37.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于所述的用于使式VI的化合物酯基轉(zhuǎn)移為式VII的化合物的醇溶劑選自甲醇、乙醇和丙醇。
38.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于它還包括在所述的酯基轉(zhuǎn)移完成后，通過添加1N鹽酸或飽和氯化銨溶液使所述的堿性催化劑失活的步驟。
39.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式VII化合物以約0.1-2.0摩爾的量與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。
40.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式VII的化合物在-5至40℃反應(yīng)，制備式XVII的化合物。
41.如權(quán)利要求29所述方法，其特征還在于式VII化合物在一種溶劑中反應(yīng)，制備式XVII化合物，所述的溶劑選自包括二氯甲烷和氯仿的低級鹵代烴溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
42.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于從式XVII的化合物制備式I化合物中，所述取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。
43.如權(quán)利要求29所述方法，其特征還在于式XVII的化合物在0-30℃反應(yīng)，制備式I的化合物。
44.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征還在于式XVII化合物在一種如四氫呋喃和二氯甲烷的溶劑中反應(yīng)。
45.一種制備由下式I代表的N，N’-取代氨基甲酰基-2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯的方法，其特征在于它包括，使由下式VII代表的2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯與由式XVIII代表的異氰酸酯反應(yīng)
R1NCO(XVIII)
上述各式中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征還在于式VII化合物以0.1-2.0摩爾的量與1.0-2.0當(dāng)量的式XVIII化合物反應(yīng)。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征還在于式VII化合物在0-80℃反應(yīng)。
48.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征還在于式VII的化合物在一種溶劑中反應(yīng)，該溶劑選自包括二氯甲烷和氯仿的低級鹵代烴溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和包括苯和甲苯的芳烴溶劑。
49.一種制備由下式II代表的(R)-N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯的方法，其特征在于它包括，使由下面式XIX代表的(R)-3-乙酸基-2-芳基丙醇與羰基二咪唑反應(yīng)，得到由下式XX代表的(S)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯，使由下式XVI代表的取代胺取代(S)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯的咪唑基，得到由下式VIII代表的(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯，在堿性催化劑存在下，在醇類溶劑中，使(S)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移，得到由下式IX代表的(S)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇，以及使(S)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇與氨磺酰氯反應(yīng)
HNR1R2(XVI)
上述各式中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)在接到苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于其中式XIX化合物以約0.1-2.0摩爾的量與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。
51.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于其中式XIX化合物在-5至40℃反應(yīng)，得到式XX化合物。
52.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于其式XIX化合物在一種溶劑中反應(yīng)，得到式XX化合物，所述的溶劑選自包括二氯甲烷和氯仿的低級鹵代烴溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
53.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于式XVI的取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。
54.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于式XX化合物在0-30℃在諸如四氫呋喃和二氯甲烷之類溶劑中反應(yīng)，制備式VIII的化合物。
55.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于式VIII化合物的用量約為0.1-2.0摩爾。
56.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于所述的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀和氰化鉀，其用量為0.1-1.0當(dāng)量。
57.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于式VIII化合物在0-30℃反應(yīng)，制備式IX化合物。
58.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇和丙醇。
59.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于它還包括在所述的酯基轉(zhuǎn)移完成后，通過添加1N鹽酸或飽和氯化銨溶液使所述的堿性催化劑失活的步驟。
60.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征還在于式IX化合物以0.1-2.0摩爾的量與1.0-3.0當(dāng)量的氨磺酰氯反應(yīng)。
61.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于式IX化合物在一種堿性催化劑存在下反應(yīng)，制備式II化合物，所述的堿性催化劑選自三乙胺、吡啶、安替比林和二異丙基乙胺，其用量為2.0-4.0當(dāng)量。
62.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于式IX化合物在一種溶劑中反應(yīng)，制備式II化合物，所述的溶劑選自包括二甲基甲酰胺的酰胺溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
63.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征還在于式IX化合物在-10至40℃反應(yīng)，制備式II化合物。
64.一種制備由下面式III代表的(S)-N，N’-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯的方法，其特征在于它包括，在堿性催化劑存在下，使由下式XIX代表的(R)-3-乙酸基-2-芳基丙醇與氨磺酰氯反應(yīng)，得到由下式X代表的(S)-3-乙酸基-2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯，在堿性催化劑存在下，在醇類溶劑中，使(S)-3-乙酸基-2-芳基-1，3-丙二醇氨基磺酸酯發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移，得到由下式XI代表的(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯，使(S)-2-芳基-1，3-丙二醇一氨基磺酸酯與羰基二咪唑反應(yīng)，得到下面式XXI代表的(S)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯，和由下面式XVI代表的取代胺來取代(S)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇氨基磺酸酯中的咪唑基
HNR1R2(XVI)
在上述各式中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-16個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式XIX化合物的用量約為0.1-2.0摩爾。
66.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于所述的用于從式XIX化合物制備式X化合物的堿性催化劑選自三乙胺、吡啶、安替比林和二異丙基乙胺，其用量為2.0-4.0當(dāng)量。
67.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式XIX化合物在一種溶劑中反應(yīng)，得到式X化合物，所述的溶劑選自包括二甲基甲酰胺的酰胺溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
68.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式XIX化合物在-10至40℃反應(yīng)，得到式X的化合物。
69.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式X化合物的用量約為0.1-2.0摩爾。
70.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于用于從式X化合物制取式XI化合物的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀和氰化鉀，其用量為0.1-1.0當(dāng)量。
71.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式X化合物在0-30℃反應(yīng)，制備式XI的化合物。
72.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于所述的用于將式X的化合物酯基轉(zhuǎn)移為式XI的化合物的醇溶劑選自甲醇、乙醇和丙醇。
73.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于它還包括在完成所述的酯基轉(zhuǎn)移后，通過添加1N鹽酸或飽和氯化銨溶液使所述的堿性催化劑失活的步驟。
74.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式XI化合物以約0.1-2.0摩爾的量與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。
75.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于結(jié)構(gòu)式XI的化合物在-5至40℃反應(yīng)，制備式XXI化合物。
76.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式XI化合物在一種溶劑中反應(yīng)，制備式XXI化合物，所述的溶劑選自包括二氯甲烷和氯仿的低級鹵代烴溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
77.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于用于從式XXI的化合物制備式III的化合物的所述取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。
78.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式XXI化合物在0-30℃反應(yīng)。
79.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征還在于式XXI化合物在一種如四氫呋喃和二氯甲烷的溶劑中反應(yīng)。
80.一種制備由下式III代表的(S)-N，N’-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇氨基磺酸酯的方法，其特征在于它包括，使由下式XXII代表的(S)-3-乙酸基-2-芳基丙醇與羰基二咪唑反應(yīng)，得到由下面式XXIII代表的(R)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯，使由下面式XVI代表的取代胺取代(R)-3-咪唑基甲酸基-2-芳基丙醇乙酸酯的咪唑基，得到由下面式XII代表的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇乙酸酯，在堿性催化劑存在下，在醇類溶劑中，使(R)-3-N-取代氨基甲酰基-2-芳基丙醇乙酸酯發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移，得到由下面式XIII代表的(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇，以及使(R)-3-N-取代氨基甲?；?2-芳基丙醇與氨磺酰氯反應(yīng)
HNR1R2(XVI)
上述各式中，Ar由下面各式代表；
當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時，Y選自鹵素，如氟、氯、溴和碘，三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基，當(dāng)Y連接在X上時，而X是氧或硫時，Y選自三氟甲基和有1-3個碳原子的烷基；和R1，R2，R3和R4可以相同或不同，各選自氫、有1-16個碳原子的直鏈或支鏈烷基、有3-1 6個碳原子的環(huán)烷基和有6-8個碳原子的芳基，NR1R2和NR3R4可以相同或不同，各可與另一個氮原子或氧原子形成3-7元脂環(huán)族化合物。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XXII化合物以約0.1-2.0摩爾的量與1.1-2.5當(dāng)量的羰基二咪唑反應(yīng)。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XXII化合物在-5至40℃反應(yīng)，得到式XXIII化合物。
83.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XXII化合物在一種溶劑中反應(yīng)，得到式XXIII化合物，所述的溶劑選自包括二氯甲烷和氯仿的低級鹵代烴溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
84.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XVI的取代胺的用量為1.0-5.0當(dāng)量。
85.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XXIII化合物在0-30℃反應(yīng)，制備式XII化合物。
86.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XII化合物的用量約為0.1-2.0摩爾。
87.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于所述的堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀和氰化鉀，其用量為0.1-1.0當(dāng)量。
88.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XII化合物在0-30℃反應(yīng)，制得式XIII化合物。
89.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇和丙醇。
90.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征在于它還包括在完成酯基轉(zhuǎn)移后，通過添加1N鹽酸或飽和氯化銨溶液使所述的堿性催化劑失活的步驟。
91.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XIII化合物以0.1-2.0摩爾的量與1.0-3.0當(dāng)量的氨磺酰氯反應(yīng)。
92.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XIII化合物在堿性催化劑存在下反應(yīng)，制備式III化合物，所述的堿性催化劑選自三乙胺、吡啶、安替比林和二異丙基乙胺，其用量為2.0-4.0當(dāng)量。
93.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征還在于式XIII化合物在一種溶劑中反應(yīng)，制備式III化合物，所述的溶劑選自包括二甲基甲酰胺的酰胺溶劑、包括乙醚和四氫呋喃的醚溶劑和乙腈。
全文摘要
揭示了新穎的含N－取代氨基甲?；陌被撬狨セ衔?包括其由式(Ⅰ),(Ⅱ)和(Ⅲ)表示的外消旋物和(R)－和(S)－旋光異構(gòu)體,可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的預(yù)防和治療,特別是神經(jīng)肌痛、癲癇和小腦機(jī)能障礙。在所述的分子式中,Ar由式(a),(b),(c),(d),(e)代表,當(dāng)Y單獨(dú)連接在苯環(huán)上時,Y選自鹵素,如氟、氯、溴和碘,三氟甲基和有1—3個碳原子的烷基,當(dāng)Y連接在X上時,而X是氧或硫時,Y選自三氟甲基和有1—3個碳原子的烷基;R
文檔編號C07B61/00GK1173864SQ96191830
公開日1998年2月18日 申請日期1996年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月2日
發(fā)明者崔溶文, 韓東日, 金亨哲 申請人:株式會社油公