專利名稱：抑制精神活動(dòng)的方法
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本發(fā)明的背景本發(fā)明提供了一種新的治療患有或易患精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病例如有緊張型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥、類偏狂型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、殘余型精神分裂癥、精神分裂癥樣紊亂、短暫反應(yīng)性精神病、情感型精神分裂癥、誘導(dǎo)型精神病、人格紊亂型精神分裂癥和妄想(類妄想)病。
目前，有許多可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。在這類藥物中，最公知的一類藥物是治療嚴(yán)重精神病的精神抑制藥，所述嚴(yán)重精神病例如有精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病。目前可用于治療此類疾病的藥物常常不能令人滿意。這些藥物可能有一系列所不希望的副反應(yīng)，包括遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)方面疾病以及其他所不希望的錐體束外作用(extra pyramidal effect)。
目前，需要一種以更安全和更有效的方式控制或減少這些癥狀的更好的產(chǎn)品。另外，許多患者對目前的藥物治療沒有反應(yīng)或者只有部分反應(yīng)，對這些治療有部分反應(yīng)或沒有反應(yīng)的患者估計(jì)在40％至80％之間。
自從開始使用精神抑制藥以來，已發(fā)現(xiàn)，患者容易患上藥物誘導(dǎo)的錐體束外綜合癥，它包括由藥物引起的帕金森氏癥、急性張力障礙反應(yīng)、靜坐不能、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙及遲發(fā)型張力障礙。Simpon Angus Scale、Barnes AkathisiaRating Scale和Abnormal Involuntary MovementScale(AIMS)是公知的評估錐體束外綜合癥的指標(biāo)。當(dāng)所用劑量足以對疾病的癥狀產(chǎn)生有益效果時(shí)，可用于治療精神分裂癥的絕大部分藥物均易于產(chǎn)生這些錐體束外副反應(yīng)。對許多患者的反作用和/或效力不足的嚴(yán)重性，經(jīng)常導(dǎo)致不能順利進(jìn)行治療或者終止治療。
許多藥物與鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，并對所述疾病的感情癥狀也會(huì)產(chǎn)生所不希望的影響，會(huì)引起抑郁。在某些情況下，長期使用此類藥物會(huì)導(dǎo)致不可逆的疾病產(chǎn)生，例如上述遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙和遲發(fā)型張力障礙。
已有報(bào)導(dǎo)，一種廣泛使用的這類藥物，氟哌啶醇，引起錐體束外綜合癥的發(fā)生率很高并且也會(huì)引起遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙。最近，使用作為大量三環(huán)類精神抑制藥之一的氯氮平，據(jù)稱不存在錐體束外作用。但是，發(fā)現(xiàn)此化合物對某些患者會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏癥，這種使白細(xì)胞數(shù)量減少的疾病可以對生命構(gòu)成威脅，而且此化合物目前只在嚴(yán)格的醫(yī)療觀察和監(jiān)督下使用。
英國專利1,533,235中公開了另一類精神抑制劑化合物，這些化合物為thienobenzodiazapine。這類化合物中的一種化合物，氟甲氮平(7-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮雜，已發(fā)展到給患有精神分裂癥的精神病患者臨床使用的程度。由于在所治療的患者身上以較高的發(fā)生率存在不可接受的酶水平升高的現(xiàn)象，因此在美國食品和藥品管理局審議之后臨床試驗(yàn)結(jié)束之前，總共只有17名患者接受了氟甲氮平的治療。對患者血樣中的酶，肌酸酐磷酸激酶(CPK)以及肝酶、血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)和血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)進(jìn)行分析表明超過了正常水平，表明可能存在毒性。在引起肝酶水平升高方面，氟甲氮平與氯丙嗪相似，而后者作為長期使用的精神抑制藥來講，其安全性已引起懷疑。
本發(fā)明概述本發(fā)明方法包括給患有或易患精神分裂癥或精神分裂癥樣疾病的患者施用有效量的下列式I化合物或其藥物上可接受的鹽 其中Z1為氧或硫；R為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2、C3-7-環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可被C1-6-烷基任意取代的-Z2-C3-7-環(huán)烷基、-Z2-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z2-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2、-NR2R3、-NH-OR2、苯基、苯氧基、苯甲?；?、芐氧羰基、四氫化萘基、茚基、X、R2、-Z2R2、-SOR2、-SO2R2、-Z2-R2-Z3-R3、-Z2-R2-Z3-R3-Z4-R4、-Z2-R2-CO-R3、-Z2-R2-CO2-R3、-Z2-R2-O2C-R3、-Z2-R2-CONH-R3、-Z2-R2-NHCOR3、-Z2-R2-X、-Z2-R2-Z3-X，其中Z2、Z3和Z4獨(dú)立地為氧和硫，并且R2、R3和R4獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-15-烷基、直鏈或支鏈C2-15-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15-鏈炔基，其中每一個(gè)基團(tuán)均可被下列取代基任意取代，所述取代基為鹵素(一種或多種)、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2、-NR2R3、C1-6-烷基酯、一個(gè)或兩個(gè)苯基、苯氧基、苯甲?；蚱S氧羰基，其中每一個(gè)芳基均可被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、-CN、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基任意取代，并且X為含有1-4個(gè)N、O或S原子或它們之間相互組合的5或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基在碳原子或氮原子(一個(gè)或多個(gè))上可被直鏈或支鏈C1-6-烷基、苯基、芐基或吡啶任意取代，或者所述雜環(huán)基中的碳原子與氧原子形成羰基，或者所述雜環(huán)基任意地與苯基稠合；和R5和R6可以在任何位置上，包括所述噻二唑或噁二唑環(huán)的鍵連部位，并且獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5-鏈炔基、直鏈或支鏈C1-10-烷氧基、被-OH取代的直鏈或支鏈C1-5-烷基、-OH、鹵素、-NH2或羧基；R1為氫、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5-鏈炔基。
本文所用術(shù)語“患者”包括可在對精神分裂癥樣疾病的治療過程中獲益的任何哺乳動(dòng)物。所述術(shù)語特別是指患病的人，但并無意限定在這一范圍。
用于本發(fā)明權(quán)利要求方法中的噻二唑和噁二唑化合物均已被公開并且在下列專利中要求保護(hù)美國專利5,041,455、5,043,345，歐洲專利申請384288，PCT/DK91/00234和PCT/DK91/00235中。已知所述噻二唑和噁二唑衍生物是膽堿能蕈毒堿試劑，用于治療阿爾茨海默癥和老年性癡呆。所述化合物被確認(rèn)為可用于治療早老性癡呆、青光眼和疼痛疾病。其他文獻(xiàn)指出，噻二唑化合物可用于治療臨床上表現(xiàn)為由于膽堿能缺乏引起的疾病(歐洲專利申請307142)。這類疾病包括亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、躁狂和圖雷特綜合癥。
另外，用于本發(fā)明方法中的噻二唑和噁二唑衍生物在條件反射回避模型試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的活性，所述條件反射回避模型試驗(yàn)是一種確定的對治療精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病化合物是否具有實(shí)用性的預(yù)測手段。
精神分裂癥樣疾病被認(rèn)為與多巴胺過量有關(guān)。因此，本專利申請人特別驚奇地觀察到，用于本發(fā)明方法中的所述噻二唑和噁二唑化合物對多巴胺受體具有較低的親合性。作為對蕈毒堿受體具有選擇性的試劑，從來沒有一種被臨床醫(yī)師或指定經(jīng)銷商接受用于治療精神分裂癥。因此，本發(fā)明方法是一個(gè)令人興奮并且不可預(yù)見的發(fā)現(xiàn)，其可以提供對精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病的長期治療。
本發(fā)明方法利用已公開的噻二唑和噁二唑化合物治療精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病，此活性在利用了已確立的方法模型中已經(jīng)被闡明。例如，在條件反射回避模型-一種預(yù)測抗精神病活性的常規(guī)行為試驗(yàn)中已對所述化合物進(jìn)行了評估。Davidson，A.B.和Weidley，E.DifferentialEffects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents onAcquisition of Avoidance in Rats，18 life Sci.1279-1284(1976)。另外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在大量體外結(jié)合試驗(yàn)中--一種旨在測定與神經(jīng)受體結(jié)合程度的試驗(yàn)，本發(fā)明方法中的化合物具有良好的活性特征。
在3H-氧化震顫素-M結(jié)合試驗(yàn)中，所述化合物的IC50值低于1μM。因而表明所述化合物具有蕈毒堿受體親合性。
如在行為試驗(yàn)中所觀測到的一樣，所述體外受體結(jié)合試驗(yàn)活性特性表明所述化合物在治療精神病疾病方面有效，而不大可能誘發(fā)錐體束外副反應(yīng)。對鼠進(jìn)行條件反射回避行為試驗(yàn)簡介目前臨床上應(yīng)用的動(dòng)物抗精神病藥物的一個(gè)主要藥理學(xué)特性是，它們能夠阻斷條件反射回避應(yīng)答(Cook和Davidson，1978；Davidson和Weidley，1976)。
它們在條件反射回避試驗(yàn)中的活性和效力與它們作為臨床抗精神病藥物的功效和效力之間存在著十分密切的關(guān)系(Creese等人，1976)。
在條件反射回避試驗(yàn)中，訓(xùn)練動(dòng)物對在某種條件下的刺激形成應(yīng)答，以回避輕微的電擊。對在某種條件下的刺激中形成的應(yīng)答被稱為回避應(yīng)答，對電擊的應(yīng)答被稱為逃避應(yīng)答；應(yīng)答不足是指動(dòng)物對在某種條件下的刺激或者電擊失去應(yīng)答，并且表示運(yùn)動(dòng)機(jī)能受到損傷。99％的情況下動(dòng)物會(huì)很快地形成應(yīng)答?？咕癫∷幬锟山档突乇軕?yīng)答，而不干擾動(dòng)物的應(yīng)答能力，因?yàn)閯?dòng)物的確會(huì)發(fā)出逃避應(yīng)答。應(yīng)答不足的百分比即被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)機(jī)能損傷的程度。方法在實(shí)驗(yàn)室中鼠需要按動(dòng)應(yīng)答棒(response lever)，以回避或逃避對腳的電擊。每一個(gè)試驗(yàn)階段包括50個(gè)試驗(yàn)。在每一個(gè)試驗(yàn)過程中，將實(shí)驗(yàn)室照明，并播放聲響最多10秒鐘。當(dāng)對聲響產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，立即終止聲響和室內(nèi)照明，結(jié)束試驗(yàn)。在只有聲響的條件下無應(yīng)答時(shí)，施加聲響+腳電擊(2.0mA)，最多10秒鐘。當(dāng)對電擊產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，立即終止電擊、聲響和室內(nèi)照明，結(jié)束試驗(yàn)。
當(dāng)篩選藥物時(shí)，在開始試驗(yàn)前30分鐘，皮下注射3.0mg/kg藥物。如果藥物降低的回避應(yīng)答百分比至少達(dá)到50％而不產(chǎn)生大于50％的應(yīng)答損害時(shí)，則認(rèn)為藥物有活性。隨后，確定活性藥物的劑量-應(yīng)答曲線。參考文獻(xiàn)Cook，L.和Davidson，A.B.Behavioral pharmacologyAnimalmodels involving aversive control of behavior.InPsychopharmacology，A Generation of Progress，M.A.Lipton，A.Dimascio和K.Killam編，pp563-567，RavenPress，New York，1978。
DAvidson，A.B.和Weidley，E.Differential effects ofneuroleptic and other psychotropic agents on acquisitionof avoidance in rats。Life Sci.181279-1284，1976。
Creese，I.，Burt，D.R.和Snyder，S.H.Dopamine receptorbinding predicts clinical and pharmacological propertiesof antischizophrenic drugs。Science(Wash.DC)192481-483，1976)。
利用非選擇性激動(dòng)劑配體3H-氧化震顫素-M來測定所述化合物對蕈毒堿受體的親合性。Birdsdall N.J.M.，HulmeE.C.，和Burgen A.S.V.，″The Character of MuscarinicReceptors in Different Regions of the Rat Brain″207Proc.Roy.Soc.1(London，Series B，1980).此試驗(yàn)結(jié)果如下列表1所示。用下述方法對每一個(gè)化合物進(jìn)行試驗(yàn)以測定所述化合物對蕈毒堿受體的親合性。
在每一個(gè)體外試驗(yàn)中，將每只體重約為100g-150g的雄性Sprague-Dawley(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)鼠斷頭處死。迅速取出腦并由腦中分離出大腦皮質(zhì)。將大腦皮質(zhì)在10倍體積的0.32M蔗糖中勻化并在約1000×g下勻化約10分鐘。將上清液于約12,000×g下離心約10分鐘并將所得片狀物懸浮于pH7.4的20mMtris-HCl中，將懸浮的片狀物再于約50,000×g下離心約10分鐘。將所得勻漿于約25℃下預(yù)孵育約10分鐘并于50,000×g下再離心約10分鐘，以每3ml緩沖液1g片狀物的比率，將片狀物制成懸浮液并于約-80℃下冷凍，直至使用時(shí)為止。
在總體積約1ml含有1mM MnCl2的pH7.4 20nM tris-HCl緩沖液中將所述實(shí)施例化合物、3nM3H-氧化震顫素-M(約87Ci/mmol，New England Nuclear，Boston MA)和大腦皮質(zhì)膜(相當(dāng)于濕重約為10mg，約為100μg皮質(zhì)膜蛋白)進(jìn)行混合，測定對結(jié)合到蕈毒堿受體上的3H-氧化震顫素-M的結(jié)合作用的抑制作用。將如上文所述的勻漿混合物于約25℃下孵育約15分鐘，然后在抽真空下將所述勻漿經(jīng)玻璃濾器(Whatman，GF/C)過濾，濾器用約2ml冷tris-HCl緩沖液沖洗3次，并置于含有約10ml閃爍液(ReadyProtein+，Beckman，F(xiàn)ullerton，CA)的閃爍管中。用液體閃爍分光計(jì)測定所述濾器上所獲放射性。用1μM阿托品測定非特異性結(jié)合作用。用標(biāo)準(zhǔn)化的計(jì)算機(jī)輔助計(jì)算確定50％抑制特異性結(jié)合(IC50)所需化合物的濃度。DeLean，A.等人，Am.J.Physiol.，235(1978)。
對本發(fā)明某些化合物進(jìn)行試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果如下列表1所示
表1化合物號3H-氧化震顫素 回避條件抑制作用(nM) 反射下回避應(yīng)答百分比％1 22 972 5.7703 1.6714 2.074470.90 49481.757492.337651.969664.887215 10.5 61216 6.512217 1.230218 3.539219 5.879220 3.088222 0.42 0223 7.431228 0.60 92本發(fā)明化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)均是有效的。例如，在對成年人進(jìn)行治療時(shí)，可以使用的劑量為每日約0.05-約100mg，優(yōu)選約0.1-約100mg。最優(yōu)選的劑量為每日約10mg-約70mg。對于患有精神病的患者選擇用藥方式時(shí)，通?？梢杂斜匾悦咳占s30-約70mg的劑量開始，當(dāng)病情得以控制時(shí)，可將劑量減至每日約1-約10mg。確切的劑量將依賴于用藥方式、用藥劑型、所治療的對象和所治療對象的體重以及所負(fù)責(zé)的醫(yī)師或獸醫(yī)的選擇和經(jīng)驗(yàn)。
用藥方式可以是可有效地將所述活性化合物轉(zhuǎn)移到適宜的或者所需作用部位的任何方式，例如口服或非腸道用藥，如直腸、經(jīng)皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)用藥，優(yōu)選口服方式。
典型的組合物含有式(I)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽以及藥物上可接受的載體。在制備所述組合物時(shí)，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)方法，例如，通常將活性化合物與載體混合，或者用載體稀釋，或者包覆在可以是安瓿、膠囊、sachet、紙或其它容器的載體中。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它也可以是可用作所述活性化合物的載體、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料?；钚曰衔锟梢员晃皆陬w粒狀固體容器例如sachet中。某些適宜載體的實(shí)例有水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、多羥基乙氧基化蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
可用于本發(fā)明方法中適宜鹽的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的藥物上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。特別優(yōu)選的鹽包括酒石酸鹽、草酸鹽和鹽酸鹽。
將所述藥物制劑進(jìn)行滅菌并且如果需要，可以將所述藥物制劑與所述活性化合物的無有害反應(yīng)的輔劑、乳化劑、可影響等滲壓的鹽、緩沖液和/或著色劑等進(jìn)行混合。
在非腸道使用時(shí)，特別適宜的是注射液或懸浮液，優(yōu)選含有溶于多羥基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
特別適于口服的制劑有含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊劑，優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以使用增甜載體的情況下，可以使用糖漿或酏劑。
通常，將所述化合物在藥物可接受的載體中配制成單一劑型，每一劑量為約1-約100mg。
適用于本發(fā)明方法中的典型片劑可以用常規(guī)制片劑方法制備并且含有活性化合物5.0mgLactosum 67.8mg ph.Eur.
Avicel31.4mgAmberlite1.0mgMagnesii stearas 0.25mg Ph.Eur.
用于本發(fā)明方法中的化合物可以用已知的常規(guī)化學(xué)方法制備。所述絕大部分化合物可以用在本文中用作參考文獻(xiàn)的美國專利5,041,455、5,043,345、歐洲專利申請384288、PCT/DK91/00234和PCT/DK91/00235中所述方法制備。下文旨在說明制備用于本發(fā)明方法中化合物的可能的合成路線。
所述化合物可以通過下述方法制備a)用烷基鹵化物將下列式II化合物進(jìn)行烷基化并將如此獲得的化合物用氫化物離子進(jìn)行還原，生成式I化合物 其中Z1、R、R5和R6如上述定義， 其中Z1、R、R1、R5和R6如上述定義，或者b)用常規(guī)方法將下列式III化合物氧化，生成式IV化合物并隨后用適宜的親核試劑置換-SO2-R2，生成式I化合物， 其中Z1、R1、R2、R5和R6如上述定義， 可以理解的是，本發(fā)明包括每一種式I化合物的立體異構(gòu)體以及外消旋體。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地描述了用于本發(fā)明方法中化合物的制備方法。所述實(shí)施例對本發(fā)明不起并且也不應(yīng)該認(rèn)為起任何限定作用。
實(shí)施例1A.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向一氯化硫(2.4ml，30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中緩慢地加入α-氨基α(3-吡啶基)乙腈(Archive derPharmazie 289(4)(1956))(1.70g，10mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，加入水(20ml)并將水相用乙醚萃取，分出乙醚相。向水相中加入50％氫氧化鉀溶液，使pH＞9。水相用乙醚萃取數(shù)次，將乙醚相干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))純化，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為45％(880mg).M+197.B.3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(460mg，20mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(750mg，3.8mmol)。將混合物于50℃下攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物，將其用石油醚結(jié)晶，得到630mg(86％)。C.3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.37ml，6mmol)和3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(500mg，2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，產(chǎn)率1.0g(100％)。D.1，2，5，6-四氫-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(460mg，12mmol)加到3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(1.0g，3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，產(chǎn)率390mg(M.p.150℃；M+211；化合物1)。
實(shí)施例2A.3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(440mg，17mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(540mg，3.3mmol)。將混合物于40℃下攪拌10小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到520mg(76％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.3ml，5mmol)和3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(520mg，2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.72g(83％)。C.3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(300mg，8mmol)加到3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(0.72g，2mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到190mg(M.p.137℃；M+225；化合物2)。
實(shí)施例3A.3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(440mg，17mmol)的1-丙醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(650mg，3.3mmol)。將混合物于50℃下攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到700mg(96％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.37ml，6mmol)和3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(700mg，3.1mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.98g(88％)。C.1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(380mg，10mmol)加到3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(980mgg，2.7mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到440mg(M.p.148℃；M+239；化合物3)。
實(shí)施例4A.3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(290mg，12.5mmol)的正丁醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。將混合物于25℃下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到580mg(100％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.3ml，5mmol)和3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(580mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.60g(64％)。C.3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(240mg，6.4mmol)加到3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(0.60g，1.6mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到280mg(M.p.158℃；M+253；化合物4)。
實(shí)施例5A.3-(3-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(290mg，12.5mmol)的異丙醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。將混合物于25℃下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到540mg(98％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.3ml，5mmol)和3-(3-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(540mg，2.4mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.68g(77％).C.1，2，5，6-四氫-3-(3-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(280mg，7.2mmol)加到3-(3-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(650mg，1.8mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到280mg(M.p.164℃；M+239；化合物5)。
實(shí)施例6A.3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(230mg，10mmol)的1-戊醇(20ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。將混合物于50℃下攪拌3小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所需化合物。B.3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.3ml，5mmol)和3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(620mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.81g(84％)。C.1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(300mg，8mmol)加到3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(0.81g，2mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙醚萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，并于甲醇中重結(jié)晶，得到220mg(M.p.150℃；M+267；化合物6)。
實(shí)施例7A.3-(3-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(230mg，10mmol)的異丁醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。將混合物于50℃下攪拌3小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所需化合物。B.3-(3-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.6ml，10mmol)和3-(3-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(588mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.88g(87％)。C.1，2，5，6-四氫-3-(3-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(160mg，4.3mmol)加到3-(3-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(0.82g，2.2mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到400mg(M.p.135℃；M+253；化合物7)。
實(shí)施例8A.3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(230mg，10mmol)的異戊醇(20ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。將混合物于50℃下攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所需化合物。B.3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，10mmol)和3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(622mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.78g(81％)。C.1，2，5，6-四氫-3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(780mg，2mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到350mg(M.p.152℃；M+267；化合物8)。
實(shí)施例9A.3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(230mg，10mmol)的1-己醇(15ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。將混合物于50℃下攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所需化合物。B.3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(658mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.81g(80％)。C.3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(810mg，2mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到350mg(M.p.148℃；M+281；化合物9)。
實(shí)施例10A.3-(3-芐氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(490mg，2.5mmol)的芐醇(15ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)。將混合物于50℃下攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所需化合物。B.3-(3-芐氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和3-(3-芐氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(673mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.75g(73％)。C.3-(3-芐氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到3-(3-芐氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(750mg，1.8mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到340mg(M.p.149℃；M+287；化合物10)。
實(shí)施例11A.3-(3-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向3-丁烯-1-醇(540mg，7.5mmol)和氫化鈉(180mg，7.5mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到650mg所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和3-(3-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(583mg，2.5mmol)在丙酮(5m1)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到890mg(96％)。C.3-(3-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(210mg，5.5mmol)加到3-(3-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(1.03g，2.8mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到380mg(M.p.141℃；M+251；化合物11)。
實(shí)施例12A.3-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向2-丁炔-1-醇(530mg，7.5mmol)和氫化鈉(180mg，7.5mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和3-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(578mg，2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.88g(95％)。C.3-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(180mg，4.7mmol)加到3-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(0.88g，2.35mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，并于甲醇中重結(jié)晶，得到140mg(M.p.158℃；M+249；化合物12)。
實(shí)施例13A.3-(3-炔丙基氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向炔丙醇(420mg，7.5mmol)和氫化鈉(180mg，7.5mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到530mg(98％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-炔丙基氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.45ml，7.2mmol)和3-(3-炔丙基氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(430mg，2.4mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.58g(67％)。C.1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-炔丙基氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到3-(3-炔丙基氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(0.68g，1.9mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到200mg(M.p.155℃；M+235；化合物13)。
實(shí)施例14A.3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向環(huán)丙基甲醇(360mg，5mmol)和氫化鈉(110mg，5mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到400mg(69％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.25ml，4mmol)和3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(400mg，1.7mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌36小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.41g(65％)。C.3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(170mg，4.4mmol)加到3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(410mg，1.1mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到130mg(M.p.153℃；M+251；化合物14)。
實(shí)施例15A.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(1.98g，10mmol)和碘甲烷(4.25g，30mmol)的丙酮(10ml)溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。過濾收集沉淀，得到3.40g(100％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃向硼氫化鈉(330mg，8.6mmol)的乙醇(20ml)懸浮液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.46g，4.3mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。干燥后，將乙酸乙酯相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇(4∶1))純化，得到880mg(95％)。用草酸由丙酮中析晶，得到所述標(biāo)題化合物(M.p.124℃；M+215和217；化合物16)。C.1，2，5，6-四氫-3-(3-甲氧乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶草酸鹽向鈉(120mg，5mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(310mg，1mmol)。將混合物于50℃下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到270mg(M.p.152.1℃；M+253；化合物15)。D.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(670mg，3.1mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入1-氯乙基-氯代甲酸酯(440mg，3.1mmol)的1，2-二氯乙烷溶液。將反應(yīng)混合物加熱至40℃2小時(shí)并蒸發(fā)，將殘余物溶于甲醇并加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾收集沉淀物，得到320mg(41％)(M.p.224℃；M+201和203；化合物17)。E.3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽向鈉(150mg，6.5mmol)的1-丁醇(15ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽(240mg，1mmol)。將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相干燥并蒸發(fā)，得一油狀物(200mg)。以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶，得到所述標(biāo)題化合物。產(chǎn)率170mg(52％)(M.p.173-174℃；M+239；化合物18)。
實(shí)施例16A.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓碘化物將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(1.13g，5.7mmol)和碘乙烷(22.65g，17mmol)的丙酮(15ml)溶液于40℃下攪拌16小時(shí)。過濾收集沉淀，得到所述標(biāo)題化合物。產(chǎn)率510mg(26％)。B.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽于0℃向硼氫化鈉(170mg，4.5mmol)的乙醇(10ml)懸浮液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓碘化物(510mg，1.5mmol)。將混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。干燥后，將乙酸乙酯相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用草酸由丙酮中析晶，得到70mg所述標(biāo)題化合物(M.p.143℃；M+229和231；化合物19)。
實(shí)施例17A.3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓碘化物將3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.90g，4.3mmol)和碘乙烷(2.03g，13mmol)的丙酮(4ml)溶液于40℃下攪拌16小時(shí)。過濾收集沉淀，得到1.34g(86％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽于0℃向硼氫化鈉(410mg，10.8mmol)的乙醇(10ml)懸浮液中加入3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓碘化物(1.32g，3.6mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙酸乙酯萃取。干燥后，將乙酸乙酯相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。用草酸由丙酮中析晶，得到0.49g所述標(biāo)題化合物(M.p.120-122℃；M+239；化合物20)。
以完全相同的方法制得下列化合物由3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶制得3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-乙基吡啶草酸鹽，M.p.134-135℃，化合物209。
由3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶制得3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-乙基吡啶草酸鹽，M.p.151-152℃，化合物210。
由3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶制得3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-乙基吡啶草酸鹽，M.p.138-139℃，化合物211。
實(shí)施例183-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽向鈉(120mg，5mmol)的1-己醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(310mg，1mmol)。將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相干燥并蒸發(fā)，得一油狀物。以草酸鹽的形式由丙酮中析晶，得到所述標(biāo)題化合物。產(chǎn)率270mg(70％)。(M.p.152℃；M+295；化合物21)。
實(shí)施例19A.3-(3-(3-戊炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向3-戊炔-1-醇(750mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(3-戊炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.6ml，9mmol)和3-(3-(3-戊炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.68g(59％)。C.3-(3-(3-戊炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到3-(3-(3-戊炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.68g，1.7mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到240mg(M.p.166-167℃；M+263；化合物22)。
實(shí)施例20A.3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向4-戊烯-1-醇(640mg，7.5mmol)和氫化鈉(260mg，7.5mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg，2.5mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.67g(69％)。C.3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.67g，1.7mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到150mg(M.p.141-142℃；M+265；化合物23)。
實(shí)施例21A.3-(3-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向烯丙醇(650mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.4ml，6mmol)和3-(3-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.96g(88％)。C.3-(3-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(210mg，5.5mmol)加到3-(3-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.96g，2.6mmol)的乙醇(99.9％，25ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到270mg(M.p.136-137℃；M+237；化合物24)。
實(shí)施例22A.3-(3-辛氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(350mg，15mmol)的1-辛醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)。將混合物于50℃下攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-辛氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(3-辛氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.81g(62％).C.3-(3-辛氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(210mg，5.6mmol)加到3-(3-辛氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.81g，1.87mmol)的乙醇(99.9％，10ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到330mg(M.p.144-145℃；M+309；化合物25)。
實(shí)施例23A.3-(3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向3-己炔-1-醇(880mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.85g(71％)。C.3-(3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5mmol)加到3-(3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.85g，2.1mmol)的乙醇(99.9％，10ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到350mg(M.p.174-175℃；M+277；化合物2 6)。
實(shí)施例24A.3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向3-甲基-2-丁烯-1-醇(780mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌0.3小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(3ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.92g(79％)。C.3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(220mg，6mmol)加到3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.92g，2.3mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到380mg(M.p.150-151℃；M+265；化合物27)。
實(shí)施例25A.3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向3-丁烯-2-醇(650mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(3ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.73g(65％)。C.3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5mmol)加到3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.73g，1.9mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到270mg(M.p.134-135℃；M+251；化合物28)。
實(shí)施例26A.3-(3-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向4-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(3-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.54g(45％)。C.3-(3-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到3-(3-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.54g，1.3mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到190mg(M.p.151-152℃；M+279；化合物29)。
實(shí)施例27A.反式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向反式-3-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.反式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和反式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.90g(75％)。C.反式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5mmol)加到反式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.90g，2.2mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到420mg(M.p.163-164℃；M+279；化合物30)。
實(shí)施例28A.順式-3-(3-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向順式-2-戊烯-1-醇(780mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.順式-3-(3-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和順式3-(3-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.53g(46％)。C.順式-3-(3-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到順式-3-(3-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.53g，1.3mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到210mg(M.p.143-144℃；M+265；化合物31)。
實(shí)施例29A.順式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向順式-2-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.順式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和順式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(4ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集。C.順式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到順式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.6g，1mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到150mg(M.p.122-123℃；M+279；化合物32)。
實(shí)施例30A.3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向5-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.75g(62％)。C.3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.75g，1.8mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到250mg(M.p.137-138℃；M+279；化合物33)。
實(shí)施例31A.順式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向順式-3-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.順式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和順式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.9g(46％)。C.順式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到順式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.90g，2.2mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到300mg(M.p.149-150℃；M+279；化合物34)。
實(shí)施例32A.反式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向反式-2-己烯-1-醇(900mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.反式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)和反式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到1.09g(90％)。C.反式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(270mg，4mmol)加到反式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.09g，2.7mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到400mg(M.p.130-131℃；M+279；化合物35)。
實(shí)施例33A.3-(1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶向1-丁硫醇(2.7g，30mmol)和氫化鈉(1.2g，30mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(1.2g，6mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))純化，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶(6mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到1.2g(74％)。C.3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(380mg，10mmol)加到3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.2g，4.4mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到430mg(M.p.189-190℃；M+181；化合物36)。
實(shí)施例341，2，5，6-四氫-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽于0℃向3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(0.70g，2.4mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入1-氯乙基-氯代甲酸酯(0.35g，2.4mmol)的1，2-二氯乙烷溶液。將反應(yīng)混合物加熱至40℃ 2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇，加熱回流1小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于稀氫氧化鈉溶液中并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。以草酸鹽形式由丙酮中析晶，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為72％(620mg)。(M.p.157-159℃；M+267；化合物37)以完全相同的方法制得下列化合物3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽。M.p.217-218℃，化合物215。
3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽。M.p.181-182℃，化合物216。
3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽。M.p.190-191℃，化合物217。
3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽。M.p.182-183℃，化合物218。
3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽。M.p.181-182℃，化合物219。
3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽。M.p.173-175℃，化合物220。
3-(3-(4-戊炔基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽。M.p.140-142℃，化合物221。
3-(3-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽。M.p.105-110℃，化合物222。
3-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽。M.p.149-151℃，化合物223。
3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶草酸鹽。M.p.191-192℃，化合物224。
實(shí)施例35A.3-(3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向鈉(210mg，9mmol)的2-(2-甲氧乙氧基)乙醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)。將混合物于50℃下攪拌4小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，9mmol)和3-(3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到0.76g(60％)。C.3-(3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(150mg，4mmol)加到3-(3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.76g，1.8mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到70mg(M.p.142-143℃；M+299；化合物38)。
實(shí)施例36A.3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向3-乙氧基-1-丙醇(940mg，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，9mmol)和3-(3-乙氧基-1-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集。C.3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5mmol)加到3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到210mg(M.p.149-150℃；M+283；化合物39)。
實(shí)施例37A.3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向2-乙氧基乙醇(1.08g，12mmol)和氫化鈉(410mg，12mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(790mg，4mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，9mmol)和3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(4mmol)在丙酮(3ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到1.45g(92％)。C.3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(350mg，9mmol)加到3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.45g，3.7mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到640mg(M.p.153-156℃；M+269；化合物40)。
實(shí)施例38A.3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向2-丁氧基乙醇(1.06g，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，9mmol)和3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(4ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到1.07g(85％)。C.3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.07g，2.5mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到490mg(M.p.152-153℃；M+297；化合物41)。
實(shí)施例39A.3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇(1.46g，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，9mmol)和3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集。C.3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到340mg(M.p.90-91℃；M+341；化合物42)。
實(shí)施例40A.3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(1.21g，9mmol)和氫化鈉(310mg，9mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg，3mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，9mmol)和3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集。C.3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到290mg(M.p.115-116℃；M+313；化合物43)。
實(shí)施例41A.3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(10.80g，4mmol)和4-甲基哌啶(1.96g，20mmol)的DMF(10ml)溶液于100℃下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)后，向殘余物中加入水并用乙醚萃取。將合并并干燥的有機(jī)相蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶2))純化。產(chǎn)率0.8g(77％)。B.3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，8mmol)和3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.8g，3.1mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到1.14g(92％)。C.3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(270mg，7mmol)加到3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.14g，2.8mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到450mg(M.p.106-107℃；M+278；化合物44)。
實(shí)施例42A.3-(3-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)和嗎啉(1.3g，15mmol)的DMF(5ml)溶液于100℃下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)后，向殘余物中加入水并用乙醚萃取。將合并并干燥的有機(jī)相蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))純化。產(chǎn)率0.68g(91％)。B.3-(3-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，8mmol)和3-(3-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(680mg，2.7mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，由所述溶液中沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集，得到1.0g(94％)。C.3-(3-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(380mg，10mmol)加到3-(3-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.53g，39mmol)的乙醇(99.9％，30ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到470mg(M.p.177-178℃；M+266；化合物45)。
實(shí)施例43A.3-(3-己基氨基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)和己基胺(1.52g，15mmol)的DMSO(5ml)溶液于100℃下加熱48小時(shí)。蒸發(fā)后，向殘余物中加入水并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-己基氨基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.6ml，9.6mmol)和3-(3-己基氨基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3.2mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-己基氨基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(380mg，10mmol)加到3-(3-己基氨基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(4.2mmol)的乙醇(99.9％，25ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到490mg(M.p.102-103℃；M+280；化合物46)。
實(shí)施例44A.3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下30分鐘內(nèi)將氫硫化鈉(220mg，3mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)的DMF(20ml)溶液中。加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和碘代丙烷(0.76g，4.5mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。加入水并將混合物用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為89％(0.63g)。B.3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，8mmol)和3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.63g，2.6mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(200mg，5mmol)加到3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(2.6mmol)的乙醇(99.9％，15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到310mg(M.p.138-139℃；M+255；化合物47)。
實(shí)施例45A.3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下將氫硫化鈉(0.5g，6.8mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.5g，2.5mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(2g，14.5mmol)和碘代丁烷(1ml，8.8mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率0.6g。B.3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加入到3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.6g，2.3mmol)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(250mg，6.2mmol)加到3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(2.3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到300mg(M.p.148-150℃；M+269；化合物48)。
實(shí)施例46A.3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下將氫硫化鈉(0.5g，6.8mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.5g，2.5mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(2g，14.5mmol)和碘甲烷(1ml，15mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率0.5g。B.3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加入到3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.5g，2.3mmol)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(250mg，6.2mmol)加到3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(2.3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到300mg(M.p.169-170℃；M+227；化合物49)。
實(shí)施例47A.α-肟基-3-吡啶基乙腈將3-吡啶基乙腈(47.2g，400mmol)溶于氫氧化鈉(16g，400mmol)的甲醇(100ml)溶液中。通過向亞硝酸鈉(33.2g，480mmol)的水(20ml)和甲醇(20ml)溶液中滴加濃硫酸(12.8ml)和水(26ml)的溶液制備亞硝酸甲酯，于0℃下將其吹入到3-吡啶基乙腈溶液中。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，過濾收集沉淀物。將所述沉淀物用少量甲醇洗滌，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率70％(41.1g)。M+147。B.α-肟基-3-吡啶基乙酰氨基肟將α-肟基-3-吡啶基乙腈(41.0g，279mmol)、羥胺鹽酸鹽(21.5g，310mmol)和乙酸鈉(50.8g，620mmol)在乙醇(99.9％，500ml)中的混合物回流4小時(shí)。冷卻后，過濾收集沉淀物并干燥，所述沉淀物含有所需產(chǎn)物和乙酸鈉(85g，168％)；M+180。C.3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶將α-肟基-3-吡啶基乙酰氨基肟粗品(5g)和五氯化磷(5g)于無水乙醚中回流6小時(shí)。加入水和碳酸鉀，使pH呈堿性并分相。水相用乙醚萃取并將合并的乙醚相干燥，將乙醚相蒸發(fā)，得到850mg所述標(biāo)題化合物；M+162。D.3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物向3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(870mg，5.3mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入碘甲烷(990μl，16mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，沉淀出所述標(biāo)題化合物并經(jīng)過濾收集(1.1g，69％)。E.3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃將硼氫化鈉(262mg，6.9mmol)加到3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.05g，3.45mmol)的甲醇(80ml)溶液中。15分鐘后，加入水(40ml)并將混合物用乙醚萃取。將乙醚相干燥、蒸發(fā)并經(jīng)柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇(2∶1))純化。用草酸由丙酮中析晶，得到310mg(50％)所述標(biāo)題化合物(M.p.181-183℃；M+180；化合物50)。
實(shí)施例48A.3-(3-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶羥亞氨基-3-吡啶甲酰氨基肟粗品(4.5g)和多磷酸(49g)于100℃下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，緩慢地加入氨水(25％)，使pH＞9，過濾收集沉淀。將沉淀物溶于水并用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到430mg所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(450μl，7.2mmol)加入到3-(3-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(490mg，2.4mmol)的丙酮溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并過濾收集沉淀。產(chǎn)率640mg(77％)。C.3-(3-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃將硼氫化鈉(140mg，3.7mmol)加到3-(3-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(640mg，1.85mmol)的甲醇(15ml)溶液中。15分鐘后，加入水(10ml)并將反應(yīng)混合物用乙醚萃取。將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。用草酸由丙酮中析晶，得到140mg所述標(biāo)題化合物(M.p.180-184℃；M+222；化合物51)。
實(shí)施例49
A.3-(1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶和3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶于0℃向3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(1.0g，6.2mmol)的冰醋酸(16ml)和濃鹽酸(5.2ml)溶液中加入CuCl2(938mg，7mmol)和銅絲(100mg)。10分鐘后，于5℃下滴加亞硝酸鈉(483mg，7mmol)的水(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物于5℃下再攪拌30分鐘，加入氫氧化鈉水溶液(2N)，使pH呈堿性，混合物用乙醚萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物的混合物。經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯)分離，得到230mg所述氯化物，斑點(diǎn)較靠上；和60mg所述未取代產(chǎn)物，斑點(diǎn)較靠下。B.3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(230mg，1.2mmol)的丙酮溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)得到所述標(biāo)題化合物。C.3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃將硼氫化鈉(119mg，3.2mmol)加到3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.2mmol)的甲醇(5ml)溶液中。15分鐘后，加入水并將混合物用乙醚萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)。用草酸由丙酮中析晶并在丙酮中重結(jié)晶，得到60mg所述標(biāo)題化合物(M.p.126-129℃；M+198和200；化合物52)。
實(shí)施例50
A.3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加入到3-(1，2，5-噁二唑-3-基)吡啶(430mg，2.9mmol)的丙酮(20ml)溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。所述產(chǎn)物由所述溶液中沉淀出并過濾收集所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率82％(700mg)。B.3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽于0℃將硼氫化鈉(168mg，4.4mmol)加到3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(640mg，2.2mmol)的甲醇(15ml)和水(2ml)溶液中。15分鐘后，加入水并將混合物用乙醚萃取。將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，殘余物以草酸鹽的形式由丙酮中析晶，得到100mg所述標(biāo)題化合物(M.p.238-240℃分解；M+165；化合物53)。
實(shí)施例51A.3-(3-己氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶向鈉(100mg，4.3mmol)的1-己醇(10ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(180mg，1mmol)。將混合物于25℃下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-己氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(3-己氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(1mmol)在丙酮(5ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，得到所述標(biāo)題化合物。C.3-(3-己氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(76mg，2mmol)加到3-(3-己氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(1mmol)的甲醇(5ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌15分鐘。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙醚萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到60mg(M.p.143-147℃；M+265；化合物54)。
實(shí)施例52A.3-(3-丁氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶向鈉(150mg，6.5mmol)的1-丁醇(5ml)溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(350mg，1.9mmol)。將混合物于25℃下攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-丁氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)和3-(3-丁氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(1.9mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-丁氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(148mg，3.8mmol)加到3-(3-丁氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(1.9mmol)的甲醇(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌15分鐘。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙醚萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到120mg(M.p.132-135℃；M+237；化合物55)。
實(shí)施例53A.3-(3-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶向3-己炔-1-醇(980mg，10mmol)和氫化鈉(240mg，10mmol)的無水四氫呋喃溶液中加入3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(450mg，2.5mmol)的無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，加入水并將混合物用乙醚萃取，將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1.5ml，22mmol)和3-(3-(3-己炔氧基)-1，2，5-ロ噁二唑-4-基)吡啶(2.5mmol)在丙酮(20ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。C.3-(3-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(190mg，5mmol)加到3-(3-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(2.5mmol)的甲醇(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌15分鐘。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙醚萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到50mg(M.p.159-161℃；M+261；化合物56)。
實(shí)施例543-(3-戊基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢地加入戊基溴化鎂(1.5mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并加入水(20ml)。產(chǎn)物用乙醚(3×100ml)萃取并將干燥的乙醚相蒸發(fā)。殘余物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到300mg(58％)。由乙醇中重結(jié)晶，得到125mg(24％)所述標(biāo)題化合物(M.p.156-157℃；M+251；化合物57)。
實(shí)施例553-(3-庚基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢地加入庚基溴化鎂(1.5mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并加入水(20ml)。產(chǎn)物用乙醚(3×100ml)萃取并將干燥的乙醚相蒸發(fā)。殘余物經(jīng)以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到400mg(73％)(M.p.151-152℃；M+274；化合物58)。
實(shí)施例563-(3-(5-己烯基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢地加入5-己烯基溴化鎂(1.5mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并加入水(20ml)。產(chǎn)物用乙醚(3×100ml)萃取并將干燥的乙醚相蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到340mg(76％)(M.p.113-115℃；M+263；化合物59)。
實(shí)施例573-(3-辛基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢地加入辛基溴化鎂(1.5mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并加入水(20ml)。產(chǎn)物用乙醚(3×100ml)萃取并將干燥的乙醚相蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到430mg(75％)(M.p.157-158℃；M+293；化合物60)。
實(shí)施例583-(3-異丁基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(300mg，1.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢地加入異丁基溴化鎂(1.5mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并加入水(20ml)。產(chǎn)物用乙醚(3×100ml)萃取并將干燥的乙醚相蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到350mg(76％)(M.p.148-149℃；M+237；化合物61)。
實(shí)施例593-(3-環(huán)丙甲基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(300mg，1.4mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢地加入環(huán)丙甲基溴化鎂(1.5mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并加入水(20ml)。產(chǎn)物用乙醚(3×100ml)萃取并將干燥的乙醚相蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到380mg(83％)(M.p.147-148℃；M+235；化合物62)。
實(shí)施例603-(3-丙基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鎓草酸鹽于0℃向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(450mg，1.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢地加入丙基溴化鎂(1.5mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，并加入水(20ml)。產(chǎn)物用乙醚(3×100ml)苯取并將干燥的乙醚相蒸發(fā)。殘余物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到350mg(75％)(M.p.141-142℃；M+223；化合物63)。
實(shí)施例61A.3-(3-辛硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下30分鐘內(nèi)將氫硫化鈉(0.25g，3.3mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和1-溴代辛烷(0.80ml，4.5mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-辛硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)加入到3-(3-辛硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-辛硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(270mg，7mmol)加到3-(3-辛硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到400mg(M.p.121-122℃；M+325；化合物64)。
實(shí)施例62A.3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下30分鐘內(nèi)將氫硫化鈉(0.25g，3.3mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和碘乙烷(0.36ml，4.5mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)加入到3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(270mg，7mmol)加到3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到490mg(M.p.145-146℃；M+241；化合物65)。
實(shí)施例63A.3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下30分鐘內(nèi)將氫硫化鈉(0.25g，3.3mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和溴代戊烷(700mg，4.5mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌1 0分鐘。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(0.5ml，7.5mmol)加入到3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(300mg，8mmol)加到3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到430mg(M.p.136-138℃；M+283；化合物66)。
實(shí)施例64
A.3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下30分鐘內(nèi)將氫硫化鈉(0.25g，3.3mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和溴代己烷(0.63ml，4.5mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加入到3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(230mg，6mmol)加到3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到350mg(M.p.126-127℃；M+297；化合物67)。
實(shí)施例65A.3-(3-(5-氰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶于室溫下30分鐘內(nèi)將氫硫化鈉(0.25g，3.3mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g，3mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)和6-溴代己腈(0.80g，4.5mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(5-氰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加入到3-(3-(5-氰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的丙酮溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時(shí)并蒸發(fā)。C.3-(3-(5-氰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(290mg，7.5mmol)加到3-(3-(5-氰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(3mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到410mg；M.p.139-140℃；化合物68。
以完全相同的方法，用適宜的烷基鹵化物制得下列化合物3-(3-(3-氯丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.136-138℃；化合物69。
3-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.117.5-118℃；化合物70。
3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.110-110.5℃；化合物71。
3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.125.5-126℃；化合物72。
3-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.127-127.5 ℃；化合物73。
3-(3-(8-羥基辛硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.112.5-113.5℃；化合物74。
3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.136-137℃；化合物75。
3-(3-(4，4-二-(4-氟苯基)-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.117.5-118℃；化合物76。
3-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.117-118℃；化合物77。
3-(3-(4-氰基芐基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.138-140℃；化合物78。
3-(3-(2-苯基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.155-156℃；化合物79。
3-(3-(4-溴芐基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.139-140℃；化合物80。
3-(3-(4-甲基芐基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.162-165℃；化合物81。
3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.140-142℃；化合物82。
3-(3-(2-苯甲?；伊蚧?-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.99-100℃；化合物83。
3-(3-(4-氧代-4-(4-氟苯基)-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.131-132℃；化合物84。
3-(3-芐氧羰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.179-180℃；化合物85。
3-(3-苯甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.195-197℃；化合物86。
3-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.163-165℃；化合物87。
3-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.134-136℃；化合物88。
3-(3-(6，6，6-三氟己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.128-129℃；化合物89。
3-(3-乙氧羰基戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.78-81℃；化合物90。
3-(3-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.159-163℃；化合物225。
3-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.131-134℃；化合物226。
3-(3-乙氧羰基丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鹽酸鹽；M.p.109-111℃；化合物227。
3-(3-(2-(2-噻吩基硫基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.112-115℃；化合物228。
3-(3-(5-乙基-2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.106-110℃；化合物229。
3-(3-(6-羥基己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.108-110℃；化合物230。
3-(3-(3-甲基-2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.184-186℃；化合物231。
3-(3-(2-(2-噻吩基硫基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.193-196℃；化合物232。
3-(3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.173-174℃；化合物233。
3-(3-(5-甲基-2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.148-149℃化合物234。
3-(3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.187-189℃；化合物235。
3-(3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.162-164℃；化合物236。
3-(3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.182-183℃；化合物237。
順式3-(3-(3-己烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.101-102℃；化合物238。
3-(3-(1-環(huán)丙基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.145-146℃；化合物239。
3-(3-(1-乙氧羰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.94-95℃；化合物240。
3-(3-(5-己烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.115-116℃；化合物241。
3-(3-環(huán)戊基硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.144-145℃；化合物242。
3-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.150-151℃；化合物243。
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.117-118℃；化合物244。
3-(3-(4-戊炔基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.121-122℃；化合物245。
3-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.122-123℃；化合物246。
3-(3-(2-乙基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.141-142℃；化合物247。
3-(3-環(huán)己基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.153-155℃；化合物248。
3-(3-(7-辛烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.115-116℃；化合物249。
3-(3-(3-丁烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.140-141℃；化合物250。
3-(3-(4-戊烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.137-138℃；化合物251。
3-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.131-135℃；化合物252。
3-(3-(1-氧代-1-苯基丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.99-100℃；化合物253。
3-(3-(4-苯硫基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.97-99℃；化合物254。
3-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.176-177℃；化合物255。
3-(3-(6-氯己基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.125-126℃；化合物256。
3-(3-(5-氯戊基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.106-107℃；化合物257。
實(shí)施例66A.3-(3-(6，6，6-三氟己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶向氫化鈉(12.8mmol)和6，6，6-三氟-1-己醇(3.0g，19.2mmol)在四氫呋喃(40ml)中的混合物中加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(1.3g，6.4mmol)。將混合物回流36小時(shí)并蒸發(fā)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中，然后用乙醚萃取。將干燥的的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/己烷)純化，得到630mg(31％)所述標(biāo)題化合物。B.3-(3-(6，6，6-三氟己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物將碘甲烷(852mg，6.0mmol)和3-(3-(6，6，6-三氟己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(630mg，2.0mmol)的丙酮(25ml)溶液回流7小時(shí)。將所述溶液蒸發(fā)并將殘余物直接用于下一步驟。C.1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(6，6，6-三氟己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(380mg，10mmol)加到3-(3-(6，6，6-三氟己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(2.0mmol)的乙醇(15ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙醚萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(硅膠，洗脫劑25％乙酸乙酯的己烷溶液)純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽形式由丙酮中結(jié)晶出，得到180mg(21％)M.p.138-140℃。理論值％C＝45.17，％H＝＝5.21，％N＝9.88；實(shí)測值％C＝45.13，％H＝＝5.18，％N＝9.62.化合物91。
以完全相同方法，用適宜的烷氧基衍生物制得下列化合物1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.130-133℃；M+321；化合物92。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.166-167℃；M+345；化合物93。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(4-甲氧基苯基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.166-167℃；M+331；化合物94。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(2-噻吩基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.145-146℃；M+306；化合物95。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(3-噻吩基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.138-140℃；M+306；化合物96。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-羥基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.105-107℃；M+256；化合物97。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-苯基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.146-147℃；M+301；化合物98。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-噻吩基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.161-162℃；M+294；化合物99。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-羥基-1-己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.147-148℃；M+297；化合物100。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-噻吩基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.175-176℃；M+293；化合物101。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-苯基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.136-138℃；M+315；化合物102。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(2-吡咯烷酮-1-基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.160-161℃；M+322；化合物103。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(6-乙酰氨基-1-己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.114-116℃；M+338；化合物104。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-乙酰氨基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.145-148℃；M+283；化合物105。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.170-171℃；M+309；化合物106。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-丙酰氨基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.142-143℃；M+296；化合物107。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.157-159℃；M+310；化合物108。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-芐硫基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶富馬酸鹽；M.p.133-134℃；M+347；化合物109。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(1-吡咯烷基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.141-142℃；M+308；化合物110。
1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-脲基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽；M.p.200℃(分解)；M+265；化合物111。
3-(3-(2，4-二甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2，4-二甲基苯基)-3-丙醇制得；M.p.159-162℃；化合物161。
3-(3-(3，4-二甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(3，4-二甲基苯基)-3-丙醇制得；M.p.119-121℃；化合物162。
3-(3-(5-乙基-2-噻吩基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羥甲基-5-乙基噻吩制得；M.p.146-148℃；化合物163。
3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶二草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-吡咯烷-1-基-3-丙醇制得；M.p.141℃分解；化合物164。
3-(3-(4-氟苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-氟苯基)-3-丙醇制得；M.p.143-146℃；化合物165。
3-(3-(4-氯苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-氯苯基)-3-丙醇制得；M.p.154-155℃；化合物166。
3-(3-(3-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(3-甲基苯基)-3-丙醇制得；M.p.138-139℃；化合物167。
3-(3-(2，3-二氫-1-茚基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羥基-2，3-二氫化茚制得；M.p.157-159℃；化合物168。
3-(3-(4-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-甲基苯基)-3-丙醇制得；M.p.155-159℃；化合物169。
3-(3-(1，2，3，4-四氫-2-萘氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1，2，3，4-四氫-2-萘酚制得；M.p.100-103℃；化合物170。
3-(3-苯基丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-苯基-4-丁醇制得；M.p.128-130℃；化合物171。
3-(3-(2-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2-甲基苯基)-3-丙醇制得；M.p.145-148℃；化合物172。
3-(3-(2，5-二甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2，5，-二甲基苯基)-3-丙醇制得；M.p.130-134℃；化合物173。
3-(3-甲硫基乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和甲硫基乙醇制得；M.p.146-147℃；化合物174。
3-(3-二甲氨基乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和二甲氨基乙醇制得；M.p.148-150℃；化合物175。
3-(3-(3，4-二氯苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(3，4-二氯苯基)-3-丙醇制得；M.p.149-151℃；化合物176。
3-(3-二甲氨基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-二甲氨基-3-丙醇制得；M.p.144-146℃；化合物177。
3-(3-(4-乙基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-乙基-4-羥甲基苯制得；M.p.187-190℃；化合物178。
3-(3-(4-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-甲基苯基)-3-丙醇制得；M.p.147-149℃；化合物179。
3-(3-(4-丁基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-丁基-4-羥甲基苯制得；M.p.187-190℃；化合物180。
3-(3-(1-乙基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和3-辛醇制得；M.p.117-120℃；化合物181。
3-(3-(1-乙基丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和3-庚醇制得；M.p.139-140℃；化合物182。
3-(3-(1-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和2-己醇制得；M.p.143-144℃；化合物183。
3-(3-(5-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和6-羥基-1-己炔制得；M.p.120-122℃；化合物184。
3-(3-(4-環(huán)己基丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-環(huán)己基-4-丁醇制得；M.p.145-147℃；化合物185。
3-(3-(5-羥基己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1，5-二羥基己烷制得；M.p.128-129℃；化合物186。
3-(3-(5-氧代己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和5-氧代-1-己醇制得；M.p.143-144℃；化合物187。
3-(3-(3-甲基-4-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羥基-3-甲基-4-戊烯制得；M.p.150-151℃；化合物188。
3-(3-(4-亞甲基環(huán)己基甲基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羥甲基-4-亞甲基環(huán)己烷制得；M.p.160-161℃；化合物189。
3-(3-(2，3-二甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羥基-2，3-二甲基戊烷制得；M.p.160-161℃；化合物190。
3-(3-(3-環(huán)己烯基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羥甲基-3-環(huán)己烯制得；M.p.138-140℃；化合物191。
3-(3-(3-異丁硫基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和異丁硫基乙醇制得；M.p.138-140℃；化合物192。
3-(3-環(huán)丙基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-環(huán)丙基-3-丙醇制得；M.p.151-153℃；化合物193。
3-(3-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羥甲基-2-甲基環(huán)丙烷制得；M.p.121-122℃；化合物194。
3-(3-環(huán)戊基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-環(huán)戊基-3-丙醇制得；M.p.154-156℃；化合物195。
3-(3-(4-甲基己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和4-甲基-1-己醇制得；M.p.136-139℃；化合物196。
3-(3-(1-甲基己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和2-庚醇制得；M.p.118-119℃；化合物197。
3-(3-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和4，4，4-三氟-1-丁醇制得；M.p.157-160℃；化合物198。
3-(3-(3-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶富馬酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和3-甲基-1-戊醇制得；M.p.133-134℃；化合物199。
3-(3-(6，6，6-三氟己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和6，6，6-三氟-1-己醇制得；M.p.144-146℃；化合物200。
3-(3-(3-環(huán)丁基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和3-環(huán)丁基-1-丙醇制得；M.p.146-148℃；化合物201。
3-(3-異丙氧基乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和異丙氧基乙醇制得；M.p.142-143℃；化合物202。
3-(3-異庚氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和異庚醇制得；M.p.150-152℃；化合物203。
3-(3-異己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和異己醇制得；M.p.72-74℃；化合物204。
3-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶富馬酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和2，2，2-三氟乙醇制得；M.p.131-133℃；化合物205。
3-(3-(2-氯苯基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2-氯苯基)-3-丙醇制得；M.p.147-149℃；化合物206。
3-(3-(3-環(huán)己基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶富馬酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和1-環(huán)己基-3-丙醇制得；M.p.89-90℃；化合物207。
3-(3-(2-環(huán)己基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶和2-環(huán)己基乙醇制得；M.p.134-135℃；化合物208。1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-乙基亞磺酰基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽用2-(乙硫基)乙醇作原料醇，以相同的方法制得1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-乙基亞磺酰基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶草酸鹽。以水作溶劑，用1.1當(dāng)量的NaIO4和1當(dāng)量的MeSO3H將中間體3-(4-(2-乙硫基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基)吡啶氧化，反應(yīng)3.5小時(shí)后，用2NNaOH使溶液呈堿性并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)，然后用上述相同的方法將所得亞砜轉(zhuǎn)變成所述標(biāo)題化合物。M.p.171-172℃；M+302；化合物112。1，2，5，6-四氫-3-(3-(5-氧代己基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶利用1，5-己二醇采用相同的方法制得1，2，5，6-四氫-3-(3-(5-氧代己基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶。將此化合物氧化成所述酮的反應(yīng)在下列所述條件下進(jìn)行。于-70℃下，以可保持反應(yīng)溫度低于-45℃的速度向草酰氯(420μl，4.8mmol)的25mlCH2Cl2溶液中加入DMSO(750μl，10.6mmol)。2分鐘后，緩慢地加入1，2，5，6-四氫-3-(3-(5-羥基己基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶(1.3g，4.4mmol)的20ml CH2Cl2溶液，保持溫度低于-45℃。15分鐘后，加入Et3N(3ml，21.8mmol)并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。加入鹽水(50ml)并將混合物用50ml CH2Cl2萃取三次，將合并的萃取液用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。所得油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(90％CHCl3，2％MeOH作洗脫劑)，得到810mg油狀物，將其溶于MeOH并用草酸(250mg，2.8mmol)處理。所得草酸鹽由MeOH/EtOAc中重結(jié)晶，得到860mg。M.p.143-144℃；M+295；化合物113實(shí)施例67A.3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶于0℃向3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(1.0g，6.2mmol)的冰醋酸(16ml)和濃鹽酸(5.2ml)溶液中加入CuCl2(938mg，7mmol)和銅絲(100mg)。10分鐘后，于5℃下滴加亞硝酸鈉(483mg，7mmol)的水(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃下再攪拌30分鐘，加入氫氧化鈉水溶液(2N)，使pH呈堿性，混合物用乙醚萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物的混合物。經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯)分離，得到230mg所述氯化物，斑點(diǎn)較靠上的部分。B.3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶于室溫下將氫硫化鈉一水合物(0.74g，10.5mmol)加入到3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(1.27，7.0mmol)的DMF(30ml)溶液中并將反應(yīng)混合物2攪拌1小時(shí)。加入碳酸鉀(2.0g，14.5mmol)和1-溴-3-苯基丙烷(2.4g，12mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。加入水(50ml)并用乙醚萃取，將合并的乙醚相干燥并蒸發(fā)。經(jīng)經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))純化，得到所述標(biāo)題化合物。C.3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加入到3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶(7mmol)的丙酮溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時(shí)并蒸發(fā)。D.3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將硼氫化鈉(650mg，17mmol)加到3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(7mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)經(jīng)柱色譜法(SiO2，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出，得到170mg。M.p.106-108℃；化合物114)。
用適宜的烷基鹵化物，以完全相同的方法制得下列化合物3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，M.p.122-124℃；化合物115。
3-(3-戊硫基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶、氫硫化鈉和1-溴戊烷獲得，M.p.123-124℃；化合物212。
3-(3-己硫基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶、氫硫化鈉和1-溴己烷獲得，M.p.111-113℃；化合物213。
3-(3-(戊炔基硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽，由3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)吡啶、氫硫化鈉和1-溴-4-戊炔獲得，M.p.119-120℃；化合物214。
實(shí)施例681-(3-(3-吡啶基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸鹽向3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶(0.43g，2mmol)的DMF(30ml)溶液中加入氫硫化鈉(0.3g，4mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，加入碳酸鉀(1g)和3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-吡啶并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。加入水(200ml)并將水相用乙醚(3×100ml)萃取，乙醚萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1)純化。用草酸將所得游離堿由丙酮中結(jié)晶出，得到0.9g。(化合物116)M.p.127-129℃。
實(shí)施例691-(1-甲基四唑-5-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸鹽向3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶(0.30g，1mmol)的DMF(30ml)溶液中加入1-甲基-5-巰基四唑(0.35g，3mmol)和碳酸鉀(2g)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌60小時(shí)，加入1N鹽酸(200ml)并將水相用乙醚(2×100ml)萃取。將水相用固體碳酸鉀堿化并用乙醚(3×100ml)萃取。將堿性萃取液中的乙醚萃取液合并并用硫酸鎂干燥。將乙醚相蒸發(fā)并將殘余物用草酸由丙酮中析晶，得到0.4g所述標(biāo)題化合物(化合物117)；M.p.77-79℃。
實(shí)施例70按照實(shí)施例69中所述相同的方法用所述試劑制得下列化合物。
1-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸鹽，由3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和2-甲基-5-巰基-1，3，4-噻二唑獲得；(化合物118)M.p.102-104℃。
1-(2-噻唑啉-2-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸鹽，由3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和2-噻唑啉-2-硫醇獲得；(化合物119)M.p.116-117℃。
1-(2-苯并噁唑基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸鹽，由3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和2-巰基苯并噁唑獲得；(化合物120)M.p.156-158℃。
1-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)-5-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)戊烷草酸鹽，由3-(3-(5-氯戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和2-甲基-5-巰基-1，3，4-噻二唑獲得；(化合物121)M.p.69-70℃。
1-(2-苯并噻唑基硫基)-5-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)戊烷草酸鹽，由3-(3-(5-氯戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和2-巰基苯并噻唑獲得；(化合物122)M.p.116-117℃。
1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-5-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)戊烷草酸鹽，由3-(3-(5-氯戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和1-甲基-5-巰基四唑獲得；(化合物1 23)M.p.96-97℃。
1-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸鹽，由3-(3-(6-氯己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸鹽獲得，所述3-(3-(6-氯己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸鹽由3-(3-(6-氯己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和2-甲基-5-巰基-1，3，4-噻二唑獲得；(化合物124)M.p.85-86℃。
1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸鹽，由3-(3-(6-氯己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和1-甲基-5-巰基四唑獲得；(化合物125)M.p.65-66℃。
1-(2-噻唑啉-2-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸鹽，由3-(3-(6-氯己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶和2-噻唑啉-2-硫醇獲得；(化合物126)M.p.61-62℃。
實(shí)施例71
3-(3-甲基磺?；?1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽半丙酮將3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(0.25g，0.0079mol)的H2O(10ml)溶液于冰-水浴中冷卻，馬上滴加過硫酸氫鉀制劑(0.7g，0.00114mol)的H2O(5ml)溶液。除去冷卻浴并于5小時(shí)后加入過量的NaHSO3。將溶液于冰-水浴中冷卻，令溶液呈堿性，并將混合物用CH2Cl2(3×25ml)萃取。將萃取液干燥，蒸除溶劑，并將殘余物經(jīng)徑向色譜法(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)純化，得到白色結(jié)晶狀固體(0.2g)。將草酸鹽于丙酮中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶。M.p.96-97.5℃(化合物127)。元素分析和NMR確定，所述鹽含有0.5mol丙酮。元素分析C9H13，N3O2S-C2H2O4-0.5C3H6O，C，H，N；理論值C，39.68；H，4.79；N，11.10；實(shí)測值C，39.52；H，4.85；N，11.19。3-(3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶二草酸鹽將NaH(0.0075mol)的THF(25ml)懸浮液用2-羥乙基吡咯烷(1ml，0.0086mol)處理并于30分鐘后加入(化合物127)(0.6g，0.0023mol)的游離堿。再過1小時(shí)后，加入H2O(2ml)并將溶劑蒸除。將殘余物懸浮于H2O中并用CH2Cl2(3×25ml)萃取。將萃取液干燥，蒸除溶劑，并將殘余物經(jīng)徑向色譜法(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3)純化，得到草黃色液體(0.4g)。將所述二草酸鹽于EtOH中重結(jié)晶，得到白色固體。M.p.186-188℃(化合物128)。元素分析C14H22，N4OS-2C2H2O4，C，H，N；理論值C，45，57；H，5，52；N，11，81；實(shí)測值C，45.53； H，5.50； N，11.61。
實(shí)施例723-(3-(3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將氫化鈉(10.2mol)加入到3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙醇(4.0g，25.5mmol)的THF(40ml)溶液中。將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，馬上向反應(yīng)混合物中滴加3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(1.0g，5.1mmol)的THF(10ml)溶液。于室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)用水驟冷，然后用乙醚萃取。有機(jī)相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，得到3-(3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶的粗產(chǎn)物。將3-(3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(1.0g，3.2mmol)和碘甲烷(2.3g，16.0mmol)的60ml丙酮溶液回流過夜，將溶液蒸發(fā)，得到1.5g季銨化產(chǎn)物。向所述季銨化產(chǎn)物(1.5g)的乙醇(30ml)溶液中小心地加入硼氫化鈉(0.6g，16.0mmol)，將反應(yīng)蒸發(fā)并將所得殘余物溶于水，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有機(jī)相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，殘余物經(jīng)徑向色譜法純化，用0.5％NH4OH/5.0％EtOH的CHCl3溶液洗脫。由所述草酸鹽制得337mg所述標(biāo)題化合物。M.p.134-137℃。(化合物129)用所述的醇替代3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙醇。以上述相同的方法制得下列化合物
3-(3-((5-丙基-2-噻吩基)甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物130)，由(5-丙基-2-噻吩基)-甲醇制得。M.p.134-135℃。
3-(3-(3-(5-戊基-2-噻吩基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物1 31)，由3-(5-戊基-2-噻吩基)-1-丙醇制得。M.p.138-140℃。
3-(3-(3-(2-噻吩基硫基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物132)，由3-(2-噻吩基硫基)-丙醇制得。M.p.102-110℃。
實(shí)施例733-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽將3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(22.0g，10.1mmol)的DMF(10ml)溶液冷卻至5℃，馬上向反應(yīng)中加入碳酸鉀(2.8g，20.2mmol)和氫硫化鈉一水合物(1.5g，20.2mmol)。攪拌1小時(shí)，然后向反應(yīng)中加入碳酸鉀(1.4g，10.1mmol)和3-(2-噻吩基)-1-氯-丙烷(1.8g，11.2mmol)的DMF(5ml)溶液并于室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用水驟冷，然后用二氯甲烷(3×75ml)萃取。有機(jī)相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.0g 3-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶。如實(shí)施例72中所述進(jìn)行季銨化作用和還原作用。(化合物133)M.p.98-100℃。
用所述烷基鹵化物，以上述完全相同的方法制得下列化合物
3-(3-(2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物134)，用(2-噻吩基)-氯代甲烷；M.p.131-135℃。
3-(3-(3-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物135)，用3-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.104-109℃。
3-(3-(3-(2-噻唑烷酮-3-基)-1-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物136)，用3-(2-噻唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.75-81℃。
3-(3-(5-戊基-2-噻吩基)甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物137)，用(5-戊基-2-噻吩基)氯代甲烷；M.p.143-146℃。
(R)-(+)3-(3-(3-(4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物138)，用(R)3-(4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.124-133℃。
(S)-(-)3-(3-(3-(4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物138)，用(S)3-(4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.132-135℃。
(4R，5S)-3-(3-(3-(4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物140)，用(4R，5S)3-(4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.102-106℃。
(S)-3-(3-(3-(4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物141)，用(S)3-(4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.75-79℃。
(S)-3-(3-(3-(4-乙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物142)，用(S)3-(4-乙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.69-71℃。
(S)-3-(3-(3-(4-(2-丁基)-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物143)，用(S)3-(4-(2-丁基)-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.77-80℃。
3-(3-(3-(4-丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物144)，用(S)3-(4-丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯代丙烷；M.p.65-68℃。
實(shí)施例74A.4-甲基-1-(苯氧羰基)-1，4-二氫吡啶于氮?dú)夥障?，?00ml無水三口瓶中，將碘化銅(0.28g，1.5mmol)和二甲亞砜(8ml)的30ml無水THF溶液于室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)中加入吡啶(2.43ml，30mmol)的120ml無水THF溶液，然后冷卻至-25℃。經(jīng)加液漏斗向反應(yīng)中加入氯甲酸苯酯(3.9ml，30mmol)的10ml無水THF溶液(加料的后立即產(chǎn)生粘稠狀褐色沉淀)。將混合物攪拌15分鐘，用注射器向混合物中加入甲基氯化鎂(10ml，30mmol)，同時(shí)所述褐色沉淀溶解。將反應(yīng)于-25℃下攪拌20分鐘，然后于室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)中加入20％NH4Cl(aq)(70ml)，然后混合物用150ml乙醚萃取。有機(jī)萃取液用40ml 20％NH4Cl(aq)/NH4OH(1∶1)、水、10％HCl(aq)、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用NaCl/Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到5.9g黃色油狀物。Kugelrohr蒸餾(bp.150-170℃，1mmHg)，得到4.9g(77％)所需化合物(A)。B.3-甲?；?4-甲基-1-(苯氧羰基)-1，4-二氫吡啶氮?dú)夥障掠?0ml燒瓶中，將DMF(7.44ml，97mmol)的10ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃。向所述溶液中緩慢地加入磷酰氯(4.5ml，48mmol)，將所述溶液于室溫下攪拌30分鐘。于0℃氮?dú)夥障?，?00ml兩口瓶中將(A)(4.7g，22mmol)的40ml二氯甲烷溶液進(jìn)行攪拌。用移液管將DMF/磷酰氯溶液轉(zhuǎn)移到另一個(gè)漏斗中，然后緩慢地加入到所述(A)/二氯甲烷溶液中。除去冰浴，并將反應(yīng)于室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0℃，馬上經(jīng)另一個(gè)漏斗小心地加入乙酸鉀(15g)的50ml水溶液，然后另混合物回流20分鐘。分出二氯甲烷層，然后用100ml二氯甲烷萃取多次。將有機(jī)相合并，然后用40ml水、K2CO3(aq)、水和鹽水洗滌，用NaCl/Na2SO4干燥。將有機(jī)相于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到4g褐色油狀物。經(jīng)硅膠閃式色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.0g(37％)所需化合物(B)。C.4-甲基-3-吡啶甲醛于氮?dú)夥障拢瑢⒓状?85ml)、三乙胺(1.4g)和(B)(5.0g，20.6mmol)加到250ml燒瓶中，將溶液回流3小時(shí)，然后將反應(yīng)濃縮并向燒瓶中加入5％Pd/C(0.5g)和甲苯(85ml)。將混合物回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾除去5％Pd/C并將濾液濃縮。
所得油狀物經(jīng)硅膠閃式色譜法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.3g(47％)(C)。D.α-氨基-α(3-(4-甲基吡啶基)乙腈于氮?dú)夥障?50ml燒瓶中，將氰化鉀(7.3g，112.6mmol)和氯化銨(6.0g，112.6mmol)溶于水(150ml)中。向反應(yīng)中加入(C)，將其于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，將有機(jī)萃取液合并，用NaCl/Na2SO4干燥，然后濃縮，得到11g紅色油狀物(D)。將其直接用于下步反應(yīng)。E.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-4-甲基吡啶于氮?dú)夥障?，將一氯化?73.5mmol，5.9ml)的DMF(90ml)溶液置于250ml燒瓶中并冷卻至-25℃。經(jīng)加液漏斗向反應(yīng)中加入(D)(3.6g，24.5mmol)的DMF(10ml)溶液，令反應(yīng)攪拌過夜。溫?zé)嶂潦覝睾?，向反?yīng)中加入水(30ml)和乙醚(60ml)并分出乙醚層，然后丟棄。用50％NaOH(aq)將反應(yīng)堿化，然后用乙醚(4×90ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用NaCl/Na2SO4干燥并濃縮，得一褐色油狀物。所述油狀物用100g硅膠經(jīng)閃式色譜法純化，用0.05％NH4OH/0.5％乙醇的氯仿溶液洗脫，得到2g(38％)(E)。F.3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-4-甲基吡啶于氮?dú)夥障?，?5ml燒瓶中制備鈉(0.32g，14mmol)的甲醇(10ml)溶液。向反應(yīng)中加入(E)(0.6g，2.8mmol)并于50℃加熱3小時(shí)，然后于室溫下攪拌過夜。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，然后將所得固體溶于1N HCl(aq)中并用乙醚洗滌。水層用5N NaOH(aq)堿化，然后用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用NaCl/Na2SO4干燥并濃縮，得到344mg油狀物(F)(60％)。G.3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-4-甲基吡啶鎓碘化物于氮?dú)夥障拢?50ml燒瓶中將(F)(3335mg，1.6mmol)、碘甲烷(1.14g，8.0mmol)和丙酮(100ml)的混合物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到500mg黃色固體(G)。將其直接用于下一步反應(yīng)。H.1，2，5，6-四氫-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，4-二甲基吡啶富馬酸鹽于氮?dú)夥障拢?0ml燒瓶中將硼氫化鈉(3000mg，8.0mmol)加到(G)(1.6mmol)和乙醇(15ml)溶液中，將反應(yīng)于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，將所得固體溶于1N HCl(aq)(75ml)，然后用乙醚洗滌。將水層堿化，然后用二氯甲烷(4×75ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用NaCl/Na2SO4干燥并濃縮，得到一油狀物，將其經(jīng)色譜法(硅膠，用NH4OH/乙醇的氯仿溶液洗脫)純化，得到91mg.以富馬酸鹽的形式分離出130.4mg.M.p.99-105℃.元素分析C14H19N3O5S，理論值C49.26；H5.61；N12.31。實(shí)測值C49.11；H5.53；N12.03?；衔?45。
實(shí)施例75用己醇替代甲醇，以實(shí)施例74F至H所述完全相同的方法制得下列化合物
3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，4-二甲基吡啶草酸鹽。M.p.109-111℃；元素分析C17H27N3O5S，理論值C52.97；H7.06；N10.70。實(shí)測值C53.17；H6.88；N10.98?；衔?46。
實(shí)施例76A.α-氨基-α-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈向氰化鉀(6.96g，1.07mmol)和氯化銨(5.72g，107mmol)的水(5ml)溶液中加入6-甲基-3-吡啶甲醛(8.68g，71.5mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用50％NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到7g所需產(chǎn)物的粗產(chǎn)物。直接利用此產(chǎn)物而無需純化。B.3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶室溫下將一氯化硫(11.7ml，142mmol)的DMF(50ml)溶液緩慢地加入到α-氨基-α-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈(7g，47mmol)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，此后用50％NaOH堿化并用乙醚萃取。將乙醚相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱6色譜法(洗脫劑EtOAc∶CH2Cl2(1∶1))純化，得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為5.30g(54％)。C.3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶于室溫下將氫硫化鈉一水合物(0.33g，4.4mmol)加到3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶(0.85g，4mmol)的DMF(20ml)溶液中并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入碳酸鉀(1.65g，12mmol)和1-溴代己烷(0.99g，6mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。加入HCl并將反應(yīng)混合物用乙醚萃取一次。水相用50％NaOH堿化并用乙醚萃取。將乙醚相干燥并蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物粗品。D.3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，6-二甲基吡啶鎓碘化物將碘甲烷(1ml，15mmol)加到3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶(4mmol)的丙酮(5ml)溶液中并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化將其直接用于下一步反應(yīng)。E.3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽氮?dú)夥障拢?10℃下將硼氫化鈉(380mg，10mmol)加到3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，6-二甲基吡啶鎓碘化物(4mmol)的乙醇(99.9％，20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于-10℃下攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)后，將殘余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)柱色譜法(洗脫劑EtOAc∶MeOH(4∶1))純化。所述標(biāo)題化合物以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出，于丙酮中重結(jié)晶，得到700mg所需產(chǎn)物。M.p.127-128℃(化合物147)。
實(shí)施例77利用適宜的烷基溴化物替代1-溴代己烷，以實(shí)施例76C-E中所述相同的方法，制得下列化合物3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.112-113℃(化合物148)。
3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.74-76℃(化合物149)。
3-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.99-101℃(化合物150)。
3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.119-120℃(化合物151)。
3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.154-155℃(化合物152)。
3-(3-(4-戊炔基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.111-113℃(化合物153)。
3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.125-126℃(化合物154)。
實(shí)施例78A.3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶將氫化鈉(0.72g，15mmol)溶于無水THF(20ml)和1-己醇(1.53g，15mmol)中并加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶(1.06g，5mmol)的無水THF(15ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，加入水后，混合物用乙醚萃取，并將乙醚相干燥并蒸發(fā)。殘余物為所述標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化將其直接用于小一步反應(yīng)。B.3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽用實(shí)施例76D-E中所述相同的方法制得，M.p.99-100℃(化合物155)。
實(shí)施例79用適宜的醇替代1-己醇，以實(shí)施例78中所述相同的方法制得下列化合物3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.122-123℃(化合物156)。
3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.133-134℃(化合物157)。
3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.133-134℃(化合物158)。
3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.126-128℃(化合物159)。
3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶草酸鹽；M.p.128-129℃(化合物160)。
實(shí)施例803-(3-(3-羧基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶將3-(3-(3-羧基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶鹽酸鹽(0.70g，2mmol)的濃鹽酸(10ml)溶液回流加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物溶于水中并用氫氧化鈉溶液中和，得到所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80％。M.p.99-101℃(化合物258)。
以完全相同的方法制得下列化合物3-(3-(3-羧基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；M.p.113-116℃(化合物259)。
3-(3-(5-羧基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；M.p.110-112℃(化合物260)。
實(shí)施例813-(3-(5-巰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶向3-(3-(5-氯戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(0.31g，1mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫硫化鈉(0.35g，5mmol)并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。加入水并將游離的堿用乙醚萃取。所述游離堿以草酸鹽的形式由丙酮中結(jié)晶出，產(chǎn)率為50％。M.p.106-107℃(化合物261)。
以完全相同的方法制得下列化合物3-(3-(6-巰基己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.105-106℃(化合物262)。
3-(3-(4--巰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽；M.p.142-144℃(化合物263)。
權(quán)利要求
1.一種對需要治療的對象治療精神分裂癥或精神分裂癥樣疾病的方法，所述方法包括給所述對象施用有效量的下列式I化合物或其藥物上可接受的鹽 其中Z1為氧或硫；R為氫、鹵素、氨基、-NHCO-R2、C3-7-環(huán)烷基、C4-10-(環(huán)烷基烷基)、可被C1-6-烷基任意取代的-Z2-C3-7-環(huán)烷基、-Z2-C4-10-(環(huán)烷基烷基)、-Z2-C4-10-(環(huán)烯基烷基)、-Z2-C4-10-(亞甲基環(huán)烷基烷基)、-NH-R2、-NR2R3、-NH-OR2、苯基、苯氧基、苯甲?；⑵S氧羰基、四氫化萘基、茚基、X、R2、-Z2R2、-SOR2、-SO2R2、-Z2-R2-Z3-R3、-Z2-R2-Z3-R3-Z4-R4、-Z2-R2-CO-R3、-Z2-R2-CO2-R3、-Z2-R2-O2C-R3、-Z2-R2-CONH-R3、-Z2-R2-NHCOR3、-Z2-R2-X、-Z2-R2-Z3-X，其中Z2、Z3和Z4獨(dú)立地為氧和硫，并且R2、R3和R4獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-15-烷基、直鏈或支鏈C2-15-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-15-炔基，其中每一個(gè)基團(tuán)均可被下列取代基任意取代，所述取代基為鹵素(一種或多種)、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2、-NR2R3、C1-6-烷基酯、一個(gè)或兩個(gè)苯基、苯氧基、苯甲?；蚱S氧羰基，其中每一個(gè)芳基均可被一個(gè)或兩個(gè)鹵素、-CN、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基任意取代，并且X為含有1-4個(gè)N、O或S原子或它們之間相互組合的5或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基在碳原子或氮原子(一個(gè)或多個(gè))上可被直鏈或支鏈C1-6-烷基、苯基、芐基或吡啶任意取代，或者所述雜環(huán)基中的碳原子與氧原子形成羰基，或者所述雜環(huán)基任意地與苯基稠合；和R5和R6可以在任何位置上，包括噻二唑或噁二唑環(huán)的鍵連部位，并且獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基、直鏈或支鏈C2-5-炔基、直鏈或支鏈C1-10-烷氧基、被-OH取代的直鏈或支鏈C1-5-烷基、-OH、鹵素、-NH2或羧基；R1為氫、直鏈或支鏈C1-5-烷基、直鏈或支鏈C2-5-鏈烯基或直鏈或支鏈C2-5-炔基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z1為硫；或其藥物上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z1為硫，R1為氫或直鏈或支鏈C15烷基，R5和R6獨(dú)立地為氫、甲基、甲氧基、羥基、鹵素或氨基；或其藥物上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z1為硫，R1為氫或甲基，R5和R6為氫，R為-Z2R2，其中Z2為氧或硫并且R2為直鏈或支鏈C1-15-烷基；或其藥物上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z1為硫，R1為氫或甲基，R5和R6為氫，R為-Z2R2，其中Z2為氧或硫并且R2為被鹵素(一個(gè)或多個(gè))或-CF3取代的直鏈或支鏈C1-15-烷基；或其藥物上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自下列化合物或其藥物上可接受的鹽1，2，5，6-四氫-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-3-(3-異丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-3-(3-異丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-3-(3-異戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-炔丙基氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-3-(3-甲氧乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶；3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-乙基-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-戊炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丙烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；順式-3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；反式-3-(3-(2-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；3-(3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己基氨基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氨基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氯-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(1，2，5-噁二唑-3-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-己炔氧基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丁基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙甲基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-丙基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-辛硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氯丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(8-羥基辛硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4，4-二-(4-氟苯基)-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氰基芐基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-溴芐基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基芐基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯甲?；伊蚧?-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氧代-4-(4-氟苯基)-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-芐氧羰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-苯甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(6，6，6-三氟己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧羰基戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(6，6，6-三氟己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-乙氧基))-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-羥基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-苯基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-羥基-1-己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-苯基-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(6-乙酰氨基-1-己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-乙酰氨基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-丙酰氨基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-芐硫基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-脲基-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-乙基亞磺?；?1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-3-(3-(5-氧代己基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶；3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(2-噻吩基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(3-噻吩基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-噻吩基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-噻吩基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(2-吡咯烷酮-1-基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(2-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-(3-(3-(1-吡咯烷基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；1-(3-(3-吡啶基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷1-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷1-(2-噻唑啉-2-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷1-(2-苯并噁唑基硫基)-4-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)丁烷1-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)-5-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)戊烷1-(2-苯并噻唑基硫基)-5-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)戊烷1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-5-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)戊烷1-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷1-(2-噻唑啉-2-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基硫基)己烷3-(3-甲基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-((5-丙基-2-噻吩基)甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-(5-戊基-2-噻吩基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-(2-噻吩基硫基)-1-丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-(2-噻唑烷酮-3-基)-1-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-戊基-2-噻吩基)甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；(R)-(+)3-(3-(3-(4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；(S)-(-)3-(3-(3-(4-芐基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；(4R，5S)-3-(3-(3-(4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；(S)-3-(3-(3-(4-異丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；(S)-3-(3-(3-(4-乙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；(S)-3-(3-(3-(4-(2-丁基)-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-(4-丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；1，2，5，6-四氫-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，4-二甲基吡啶；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，4-二甲基吡啶；3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-(4-氰基芐硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-(3-己炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1，6-二甲基吡啶；3-(3-(2，4-二甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3，4-二甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-乙基-2-噻吩基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氟苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-氯苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2，3-二氫-1-茚基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1，2，3，4-四氫-2-萘氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-苯基丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2，5-二甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-甲硫基乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲氨基乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3，4-二氯苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-二甲氨基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-乙基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基苯基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-丁基芐氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙基丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己炔氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-環(huán)己基丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-羥基己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氧基己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基-4-戊烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-亞甲基環(huán)己基甲基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2，3-二甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-環(huán)己烯基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-異丁硫基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)丙基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲基環(huán)丙基甲氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-甲基己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-甲基己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(6，6，6-三氟己氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-環(huán)丁基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異丙氧基乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異庚氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-氯苯基丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-環(huán)己基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-環(huán)己基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-乙基吡啶；3-(3-戊硫基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-己硫基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3--(3-(4-戊炔基硫基)-1，2，5-噁二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫吡啶；3-(3-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-異己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-乙氧羰基丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-噻吩基硫基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-乙基-2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(6-羥基己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-甲基-2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-噻吩基硫基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-甲基-2-噻吩基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；順式3-(3-(3-己烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-環(huán)丙基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-乙氧羰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-己烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)戊基硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊炔基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(2-乙基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-環(huán)己基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(7-辛烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-丁烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-戊烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(1-氧代-1-苯基丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4-苯硫基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(6-氯己基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-氯戊基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-羧基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(3-羧基丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-羧基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(5-巰基戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(6-巰基己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶；3-(3-(4--巰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的治療患有或易患精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物，其中Z
文檔編號C07D413/14GK1133008SQ9419373
公開日1996年10月9日 申請日期1994年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月19日
發(fā)明者F·P·拜馬斯特, H·E·香農(nóng) 申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司