專利名稱：仲胺用作治糖尿病和治肥胖病藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作低血糖和治肥胖病藥的下文式(I)的一些化合物，其使用方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還用于增加瘦肉沉積和/或改進(jìn)可食動(dòng)物即有蹄動(dòng)物和家禽的瘦肉與脂肪比例。
糖尿病的特征是在碳水化合物的產(chǎn)生和利用中的代謝缺損，以致不能保持適當(dāng)?shù)难菨舛取＿@些缺損的結(jié)果是血葡萄糖增加或高血糖病。治療糖尿病的研究集中在試圖使禁食和食后血葡萄糖濃度正?；?。目前的治療包括給予外原的胰島素，口服藥和食譜療法。
兩種主要形式的的糖尿病是可識(shí)別的。類型I糖尿病或胰島素依賴性糖尿病，是絕對(duì)缺乏能調(diào)節(jié)碳水化物利用的激素胰島素的結(jié)果。類型II糖尿病，或非胰島素依賴性糖尿病常常具有標(biāo)準(zhǔn)的或甚至提高的胰島素濃度，并且表現(xiàn)為組織不能對(duì)胰島素產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。大多數(shù)類型II糖尿病人也是肥胖的。
當(dāng)向患有高血糖或糖尿病的哺乳動(dòng)物口服給藥本發(fā)明的化合物和其藥用活性鹽時(shí)，能有效地降低血葡萄糖濃度。
向哺乳動(dòng)物給藥本發(fā)明的化合物時(shí)也降低體重增加。這些化合物影響體重增加的能力是由于對(duì)刺激脂肪組織代謝的β-腎上腺素能受體的活化。
β-腎上腺素能受體可分成β1、β2和β3亞型。β1受體的活化引起心率增加，而β2受體的活化誘導(dǎo)平滑肌組織松馳，這使得血壓下降和平滑肌震顫的發(fā)作。β3受體的活化促進(jìn)脂解(脂肪組織甘油三酯分解成甘油和游離脂肪酸)由此促進(jìn)脂肪量的減少。刺激β3-受體的化合物將具有治肥胖病活性。另外，β3腎上腺素能受體促效藥的化合物具有低血糖的或治肥胖病的活性，但這種作用的機(jī)理尚不清楚。選擇性地刺激β3受體的化合物(即很少有或沒(méi)有β1或β2活性)將具有所需的治糖尿病和/或治肥胖病活性，而未增加心率(β1作用)或肌震顫(β2作用)的不良影響。但是，由于對(duì)β3腎上腺素能受體的選擇性比其它兩種腎上腺素能受體β1和β2差，使用β3腎上腺素能受體促效藥作為治糖尿病，低血糖和治肥胖病藥也是差強(qiáng)人意。本發(fā)明化合物是選擇性β3腎上腺素能受體促效藥。
本發(fā)明涉及式I的化合物，或這類化合物藥用可接受的前藥，或這類化合物或前藥的藥用可接受的鹽。 式中R1是苯基、-(CH2)n-O-苯基，吡啶基，嘧啶基或噻唑基；其中所述苯基和所述-(CH2)n-O-苯基的苯基部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)自地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C1-C6)烷基、羥基、任意地由一或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、-NR7R8和氰基；其中所述吡啶基、嘧啶基或噻唑基的每個(gè)環(huán)碳原子可任意地由取代基取代，取代基獨(dú)自地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、-NR7R8和氰基；R2是氫或任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基；R3是氫，-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、 -(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-SO2NR7R8、或雜環(huán)，選自-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-嘧啶基、-(CH2)n-吡嗪基、-(CH2)n-異噁唑基、-(CH2)n-噁唑基、-(CH2)n-噻唑基、-(CH2)n-(1，2，4-噁二唑基)、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；其中所述-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基的環(huán)中氮原子之一可任意地由(C1-C6)烷基取代，而該(C1-C6)烷基任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；其中每個(gè)所述雜環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中碳原子上可任意地分別由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、 -NR7R8、-(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO2R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)n-SO2NR7R8；其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意地由一個(gè)或由多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)自地選自任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基、任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、 NR7R8、-(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-SO2NR7R8、 (其中兩個(gè)R2之間獨(dú)自地選擇)和 R4是-(CH2)n-CN、-(CH2)nCO2R2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-SO2-NR7R8，任意地由合適的保護(hù)基取代的-(CH2)nCH2OH、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-C(＝O)R2、-(CH2)n-C(＝O)NR7R8，或選自-(CH2)n-噻唑基、-(CH2)n-噁唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基、-(CH2)n-1，2，4-噁二唑基、-(CH2)n-異噁唑基、-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基的雜環(huán)；其中所述-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基的環(huán)中氮原子之一可任意地由(C1-C6)烷基取代，而(C1-C6)烷基任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；其中每個(gè)所述雜環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中碳原子上可任意地分別由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)自地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、鹵素、硝基、氰基、 -(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或-(CH2)n-SO2NR7R8；R5是氫或任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基；R7和R8獨(dú)自地為氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基，或R7和R8與它們相接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，其中所述的碳原子之一可任意地由氧氮和硫取代；n是0-6的整數(shù)；
X是直接的鍵，氧或硫；Y是氧，氮或硫；和Z是碳或氮；但須以此為條件即(a)當(dāng)Y為氧或硫時(shí)，R3是不存在的，和(b)當(dāng)Z為氮時(shí)，R5是不存在的。
優(yōu)選的式I化合物是那些物質(zhì)，其中R1為任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-(CH2)n-O-苯基，取代基獨(dú)自地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氨基、氟、氯、溴和碘。
其它優(yōu)選的式I化合物是那些物質(zhì)，其中R1為任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基獨(dú)自地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氨基、氟、氯、溴和碘。
其它優(yōu)選的式I化合物是那些物質(zhì)，其中R1為吡啶基，而吡啶基中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)中碳原子可獨(dú)立地由氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基，羥基，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫，氨基、氟、氯、溴和碘取代。
其它優(yōu)選的式I化合物是那些物質(zhì)，其中R1為苯基，-(CH2)n-O-苯基或吡啶基；其中所述的苯基和所述-(CH2)n-O-苯基的苯基部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中所述吡啶基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任意地被取代；其中所述的取代基獨(dú)立地為鹵素，氨基或羥基。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中X為氧的那些物質(zhì)。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中X為直接鍵的那些物質(zhì)。
其它優(yōu)選的式I化合物是那些物質(zhì)，其中R4為-CO2CH3、-CO2H、-C(＝O)CH3、腈(-C≡N)、或選自3-1，2，4-噁二唑基，5-甲基-1，2，4-噁二唑基、3-異噁唑基、3-5-甲基-異噁唑基、4-(2-甲基(噻唑基))，3-甲基-1，2，4-噁二唑基和5-1，2，4-噁二唑基。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中R4為-CO2R2的那些物質(zhì)。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中Y為氮的那些物質(zhì)。
更優(yōu)選的式I化合物是那些物質(zhì)，其中Y為氮和R3為氫、甲基、乙基、苯甲基、吡啶基、甲基、吡嗪基甲基或嘧啶基甲基。
更優(yōu)選的式I化合物是那些物質(zhì)，其中R3為氫、甲基、乙基、苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基，其中每個(gè)所述苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基基團(tuán)的所述苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基部分可任意地由-SO2-NR7R8、 (其中兩個(gè)R2之間獨(dú)立地選擇)和 取代。
更優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是1-(5-(2(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-乙酮，1-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，
1-(2-(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，1-芐基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、氫氯化物鹽，1-芐基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，1-芐基-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，1-芐基-5-(2(R，S)-(2S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，5-(2-(R，S)(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，1-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，1-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2(R，S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-芐基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，5-(2(R，S)-(2(R，S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-芐基-1H-吲哚-2-羧酸氫氯化物鹽。
其它優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是甲基5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，甲基5-(2(R)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(R)-羥乙基-氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸，5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，(2-甲氧基-乙基)-酰胺，異丙基5-(2-2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，2-溴-1-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)乙酮，甲基5-(2-(2(S)-羥基-3-(2-氯苯氧基)-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，甲基6-(2-2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，6-(2-2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，甲基5-2-2-(3-氯-苯基-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基-苯并呋喃-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，甲基6-(2-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，甲基5-(2-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，5-(2-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，1-(5-(2(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-乙酮，1-(5-(2(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-丁酮，1-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氰基-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(3-三氟甲基-苯基)-2-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(3-三氟甲基-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-乙基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-(2-丙基)-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-(2-苯基)-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(5-(2-(3-吡啶基))-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇，1(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，
1(R)-(3-三氟-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-(2-丙基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，1(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇，5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，1-丙基-酰胺，(5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-(2-(2(S)-羥基-3-(2-氯-苯氧基)-丙氨基)乙氧基-苯并呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(1-甲基-5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基)-丙氨基)乙氧基)-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，5-(2(R，S)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(S)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸，5-(2(R)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(S)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸，4-(2(R，S)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(S)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸，4-(2(R，S)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(S)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-環(huán)丙基甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-環(huán)丙基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，1-(3-羧基-芐基)-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽，1-(3-羧基-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽，1-(4-羧基-芐基)-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽，1-(3-氨基甲酰基-芐基)-5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽，1-(3-氨基甲酰基-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，1-(3-氨基甲?；?芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-(二甲氧基-磷酰基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-(二甲氧基-磷?；?-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-膦?；?芐基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，氫溴化物鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-(二甲氧基-磷酰基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-(二甲氧基-磷?；?-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-膦?；?芐基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，1-(3-二甲氧基-磷?；?-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，1-(3-二甲氧基-磷酰基)-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(3-膦?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，1-(4-二甲氧基-磷?；?-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，1-(4-二甲氧基-磷?；?-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-丙氧基)-丙基)-1-(4-膦?；?芐基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，氫溴化物鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-二甲基氨基甲?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-二甲基氨基甲酰基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽，1-(4-二甲基氨基甲?；?芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，
5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，氫氯化物鹽，5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，氫氯化物鹽，5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，1-芐基-5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯，氫氯化物鹽，1-芐基-5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸，1-芐基-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯，氫氯化物鹽，1-芐基-(5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸，1-[2-(2-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯并[b]苯硫-5-基氧)-乙氨基]-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，5-[2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸，5-[2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，1-[2-(2-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯并噻唑-6-基氧)-乙氨基]-3-苯氧基-丙-2(S)-醇，1-苯氧基-3-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-6-基氧]-乙氨基}-丙-2(S)-醇，1-芐基-5-(2(R，S)-(2(R，S)-羥基-2-四唑(1，5-a)吡啶-6-基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯二氫氯化物鹽，1-芐基-5-(2(R，S)-(2(R，S)-羥基-2-四唑(1，5-a)吡啶-6-基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2(R，S)-(2(R)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(2-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，其它式I化合物是1-芐基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，1-芐基-5-(2-((2S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-((2S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，(5-((2-(R)-(2-(3-氯-苯基)-(2R)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-基)-乙酸，5-(2-(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-吲哚-2-羧酸，1-甲基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-吲哚-2-羧酸，5-(2-(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸，甲基-5-(2-(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-H-吲哚-2-羧酸甲酯，1-芐基-5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-H-吲哚-2-羧酸，1-芐基-5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-苯基-1-H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-乙基-1-H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-乙基-1-H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-甲基-1-H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(2-羥乙基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-甲磺酰甲基-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-環(huán)乙基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-吡啶基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(2-甲基噻唑-4-基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲基-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(2-嘧啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(2-嘧啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-嘧啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-嘧啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(5-嘧啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(5-嘧啶基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-((2-羧苯基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(((2-羧甲基)苯基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-((3-羧苯基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(((3-羧甲基)苯基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-((4-羧苯基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(((4-羧甲基)苯基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(1-咪唑基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(1-咪唑基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(1，2，4-三唑-4-基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(1，2，4-三唑-4-基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，1-芐基-(5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸，1-芐基-(5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯，(5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸，(5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基)-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1H-[4-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基-1-[4-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺酰基氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-4-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；被鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[三氟甲磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基-丙基]-1-[4-[三氟甲磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶基-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[4-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺酰基-甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-[2，2，2-三氟乙磺?；?甲基-氨基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[4-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-¨-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[4-甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3二甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-二甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-二甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[4-三氟甲基氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，
5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺?；?芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[3-[甲基-三氟甲基-氨磺酰基-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-氯苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-溴苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-苯基-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺酰基]-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氯吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基-5-氰基吡啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-[6-氨基嘧啶-3-基]-2-羥基-乙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-[2-[2-羥基-3-苯氧基-丙氨基]-丙基]-1-[4-[甲基-三氟甲基-氨磺?；鵠-芐基]-1H-吲哚-2-羧酸。
本發(fā)明也涉及用于治療哺乳動(dòng)物的包括糖尿病，高血糖和肥胖病的藥物組合物，它們含適量的有效治療這類疾病的式I化合物，或其藥用可接受的鹽和藥用可接受的載體。
本發(fā)明還涉及哺乳動(dòng)物的包括糖尿病、高血糖和肥胖病的疾病的治療方法，該方法包括向需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥適量的對(duì)治療或預(yù)防這類疾病有效的式I化合物，或其藥用可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及用于治療哺動(dòng)物的包括糖尿病，高血糖和肥胖病的藥物組合物，它們包含刺激β3-腎上腺素能受體量的式I化合物，或其藥用可接受的鹽，和藥用可接受的載體。
本發(fā)明也涉及哺乳動(dòng)物的包括糖尿病，高血糖和肥胖病的治療方法，該方法包括向需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥刺激β3-腎上腺素能受體量的式I化合物，或其藥用可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及用于增加可食動(dòng)物瘦肉量的藥物組合物，它們包含刺激β3-腎上腺素能受體量的式I化合物，或其藥用可接受鹽和藥用可接受的載體。
本發(fā)明也涉及增加可食動(dòng)物瘦肉量的方法，該方法包括向可食動(dòng)物給藥刺激β3-腎上腺素能受體有效量的式I化合物，或其可接受的鹽。
本發(fā)明包括具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基基團(tuán)的式I化合物的前藥。前藥應(yīng)理解為包含氨基酸殘基，或兩個(gè)或多個(gè)(例如2，3或4個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈，其中氨基酸殘基是通過(guò)肽鍵共價(jià)結(jié)合到式I化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)上的。氨基酸殘基包括通常用三種字母符號(hào)表示的20種天然存在的氨基酸，并且也包括4-羥脯氨酸，羥基賴氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基組氨酸，正纈氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前藥也應(yīng)理解為包括碳酸酯，氨基甲酸酯，酰胺和烷基酯，它們是通過(guò)羰基碳前藥側(cè)鏈共價(jià)結(jié)合到式I的上述取代基上的。前藥還包括其中仲胺和其β-羥基一起形成下式基團(tuán)時(shí)的化合物， 式中n、R1、R2和X如式I定義，U和V獨(dú)立地為羰基、亞甲基、SO2或SO3，其中亞甲基任意地由羥基取代。
本發(fā)明也涉及式I化合物的藥用可接受的酸或堿加成鹽。用于制備本發(fā)明的上述堿化合物的藥用可接受的酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒性酸加成鹽的那些物質(zhì)，例如包含藥理學(xué)可接受陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽(saccharate)、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)一甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽。藥用可接授受的堿加成鹽的例子是堿金屬鹽(例如鈉和鉀)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂)，鋁鹽、銨鹽、和具有有機(jī)胺的鹽例如芐星(benzathine)(N，N′-二-芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、1，2-乙二胺、甲葡胺(N-甲基還原葡糖胺)、苯乙芐胺(N-芐基苯乙胺)二乙胺、哌嗪、氨基丁三醇(tromethamine)(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”(除非另有說(shuō)明)包括氯、氟、溴和碘。
本文所使用的“烷基”(除非另有說(shuō)明)包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分或其結(jié)合的飽和一價(jià)烴基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)取代基”包括一個(gè)到基于可結(jié)合部位數(shù)的盡可能最大數(shù)量的取代基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防治療。
式I化合物具有手性中心，因而存在不同的對(duì)映體形式。本發(fā)明涉及式I化合物的全部旋光異構(gòu)體和全部立體異構(gòu)體，和其混合物。
在下面的反應(yīng)流程中闡述本發(fā)明的方法和產(chǎn)物。除另有說(shuō)明外，在反應(yīng)流程中和如下的討論中，式I、II、III、IV和V，和取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和鹵素如上文定義。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程1說(shuō)明了由式III的醛或酮制備式I的化合物。
參見流程1，將式III的化合物與式IV的化合物反應(yīng)制得式I的化合物。反應(yīng)一般是在還原劑的存在下進(jìn)行的，還原劑為例如氰基氫硼化鈉，三乙酸基氫硼化鈉、氫硼化鈉、氫和金屬催化劑，鋅和鹽酸，或用甲酸處理后的甲硼烷二甲硫。反應(yīng)通常是在約-60～50℃的溫度下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的合適的反應(yīng)惰性溶劑包括低級(jí)醇(例如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸、氯代烷溶劑(例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷)和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選地，溶劑為1，2-二氯乙烷，溫度為約25℃，和還原劑為三乙酸基氫硼化鈉。
流程2說(shuō)明了由式II的胺制備式I化合物的另一種方法。
參見流程2，由式II的化合物與式V的環(huán)氧化物反應(yīng)可合成式I的化合物。該反應(yīng)一般是通過(guò)式II的胺與式V的環(huán)氧化物在極性非質(zhì)子惰性的溶劑中，于約-10～125℃的溫度下進(jìn)行的，非質(zhì)子傳遞溶劑為例如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈或低級(jí)鏈烷醇例如乙醇、異丙醇或丁醇。優(yōu)選的溶劑為二甲亞砜并且反應(yīng)是在約0-10℃的溫度下進(jìn)行的。
上述反應(yīng)優(yōu)選的改良包括用N-(三甲基-甲硅烷基)-乙酰胺預(yù)處理式II的胺形成下式的甲硅烷基化合物 此反應(yīng)一般是在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲亞砜、二甲基甲酰胺，乙腈或低級(jí)醇如乙醇、異丙醇或丁醇，于約-10～125℃的溫度下進(jìn)行的。優(yōu)選地，甲硅烷基化是在約25℃下進(jìn)行，與環(huán)氧化物的反應(yīng)是在約60℃下完成的。甲硅烷基化完成后，將式XIV的化合物與如上所述的式V的環(huán)氧化物反應(yīng)。
流程3說(shuō)明了由式IA化合物制備式IB和IC化合物。式IB和IC化合物是其中R4分別為CO2H和CO2NR7R8的式I化合物。式IA的化合物是其中R4為CO2R2的式I化合物。式IA的化合物是由流程1和2的方法制備的。流程3中所示的轉(zhuǎn)變可由本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員按眾所周知的方法完成。
參見流程3，式IA的化合物通過(guò)用酸或堿處理可被轉(zhuǎn)變成式IB的羧酸。用于該反應(yīng)的合適的堿的實(shí)例為氫氧化鈉(NaOH)，氫氧化鉀(KOH)和氫氧化鋰。用于該反應(yīng)的合適的酸為鹽酸(HCl)、氫溴酸和硫酸。優(yōu)選地，堿是氫氧化鉀。用于上述方法的溶劑一般為低級(jí)鏈烷醇、己烷、DMF(dimethyl formamide，二甲基甲酰胺)、甲苯和/或水。低級(jí)鏈烷醇可以是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。反應(yīng)溫度可為約0～100℃。優(yōu)選地，溫度為約25℃。
式IA的化合物通過(guò)酯基轉(zhuǎn)移可被轉(zhuǎn)變成式IA的其它酯，其中不同定義的R2已被取代。通過(guò)在過(guò)量式R2OH醇的存在下使式IA的化合物與酸或堿反應(yīng)以促進(jìn)酯基轉(zhuǎn)移作用。用于該反應(yīng)的合適的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和甲苯磺酸。優(yōu)選地，酸是鹽酸。反應(yīng)溫度可為約0～115℃。合適的溶劑包括式R2OH的醇類，和其與甲苯、環(huán)己烷、DMF和二氯甲烷的混合物。
另外，式IA的化合物通過(guò)用式R7R8NH的胺處理式IA的酯可被轉(zhuǎn)變成式IC的酰胺。一般使用極性質(zhì)子傳遞溶劑例如低級(jí)鏈烷醇，反應(yīng)是在約0～125℃的溫度下進(jìn)行約0.5～24小時(shí)。合適的溶劑包括低級(jí)醇類，和其與甲苯、環(huán)己烷、DMF和二氯甲烷的混合物。優(yōu)選地，反應(yīng)是在甲醇中于約65℃下進(jìn)行約3～24小時(shí)。
流程4指的是制備式II和III的化合物，其中X為O或S。式II和III化合物是用于合成流程1～3中式I化合物的起始原料。按照流程1的方法，可用式III的化合物(其中X為O或S)形成式I的化合物。按照流程2的方法，可用式II的化合物(其中X為O或S)形成式I的化合物。
參見流程4，式II的化合物由式III的化合物的還原性胺化作用制備。還原性胺化作用的條件除了所使用的胺是用氨或其酸加成鹽代替式IV的胺外，如同上述用于流程1中將式III的酮轉(zhuǎn)變成式I的化合物。
式III的化合物可從式XV的化合物開始分三步制備。
通過(guò)用三溴化硼處理式XV的醚(當(dāng)X為O時(shí))或硫醚(當(dāng)X為S時(shí))，首先將式XV的化合物轉(zhuǎn)變成式XVI的硫醇或酚。用于上述反應(yīng)合適的溶劑是非極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷或四氯化碳。優(yōu)選地，溶劑為二氯甲烷。在與三溴化硼反應(yīng)期間的反應(yīng)溫度可為約-78～20℃。優(yōu)選地為0℃。
通過(guò)將如此形成的式XVI的硫醇或酚用下式化合物在堿的存在下處理轉(zhuǎn)變成式XVII的縮酮或醛縮 式中Y為氯、溴式碘。優(yōu)選地，通過(guò)將式XVI的硫醇或酚首先與堿反應(yīng)轉(zhuǎn)變成陰離子。合適堿的實(shí)例包括氫化鈉和叔丁氧鉀。優(yōu)選的堿是氫化鈉(NaH)。用于上述方法合適溶劑的例子包括極性非質(zhì)子傳遞例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜和四氫噻吩砜。優(yōu)選地，溶劑為二甲基甲酰胺。
上述反應(yīng)的溫度為約-10～100℃，優(yōu)選的溫度為30℃。
通過(guò)使如此形成的式XVII的縮酮或縮醛與酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式III的化合物。一般地，反應(yīng)是在約10-100℃的溫度下進(jìn)行的。用于上述方法合適酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸和硫酸。優(yōu)選地，酸是鹽酸。用于上述方法合適的溶劑包括極性溶劑例如丙酮和/或水。優(yōu)選地，溶劑為丙酮。
流程5指的是制備式III和II的化合物，其中X為直接連接鍵。式III和II的化合物是用于合成流程1-3中示出的本發(fā)明化合物的原料。
按照流程1的方法，可使用式III的化合物(其中X為直接的連接鍵)形成式I的化合物。
按照流程2的方法，可使用式II的化合物(其中X為直接的連接鍵)形成式I的化合物。
參見流程5，通過(guò)如流程1所示的式III化合物與氨的還原性胺化作用，可將式III的化合物轉(zhuǎn)變成式II的化合物。
式III的化合物是由式VI的化合物制備的，它是通過(guò)用式R2COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3的錫試劑在乙酸鈀(II)和三鄰甲苯基膦的存在下處理式VI的化合物。錫試劑R2COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3是通過(guò)三丁基甲醇錫與下式的化合物反應(yīng)形成的， 用于上述方法的合適溶劑包括非極性溶劑例如甲苯、苯和己烷。優(yōu)選地，溶劑為甲苯。用于上述方法的溫度一般為約10～150℃，優(yōu)選的為約95℃。
流程6指的是制備式IX的化合物，其中W為溴基，-OCH3或-SCH3。式IX的化合物(其中W為溴基)是流程5中式VI的化合物(其中R4為下式的基團(tuán))。 式IX的化合物(其中W為-OCH3或-SCH3)是流程4中式XV的化合物(其中X為氧或硫且R4為下式的基團(tuán)) 參見流程6，式IX的化合物是從式VII的化合物開始分兩步形成的。將式VII的化合物在光的存在下與合適的鹵化劑(例如液態(tài)溴，N-溴代琥珀酰亞胺，N-氯代琥珀酰亞胺或氯氣)反應(yīng)，形成式VIII的α-鹵代酮，其中Y為氯，溴或碘。反應(yīng)一般是在溶劑例如四氯化碳，三氯甲烷或二氯甲烷中，優(yōu)選地為四氯化碳，于約10～100℃的溫度下，優(yōu)選地為約30℃下進(jìn)行的。
通過(guò)使式VIII的α-鹵代酮與下式的硫化酰胺反應(yīng)，將式VIII的α-鹵代酮轉(zhuǎn)變成式IX的噻唑。 反應(yīng)一般是在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如低級(jí)鏈烷醇、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)或二甘醇二甲醚中進(jìn)行的。合適的醇包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。反應(yīng)溫度可為約20～150℃。優(yōu)選地，反應(yīng)是在乙醇中于約80℃的溫度下進(jìn)行。
流程7指的是制備式XI、XII和XIII的化合物，其中W為溴，-OCH3或-SCH3。式XI的化合物(其中W為溴)是流程5中式VI的化合物，其中R4為 式XI的化合物(其中W為-OCH3或-SCH3)是流程4中式XV的化合物，其中X為氧或硫并且R4為 式XII的化合物(其中W為溴)是流程5中式VI的化合物，其中R4為 式XII的化合物(其中W為-OCH3或-SCH3)是流程4中式XV的化合物，其中X為氧或硫并且R4為 式XIII的化合物(其中W為溴)是流程5中式VI的化合物，其中R4為 式XIII的化合物(其中W為-OCH3或-SCH3)是流程4中式XV的化合物，其中X為氧或硫并且R4為 參見流程7，通過(guò)兩步法將式中R10為-OCOCH2R9的式X的化合物轉(zhuǎn)變成式XI異噁唑。通過(guò)用羥基胺在極性溶劑例如低級(jí)鏈烷醇和/或水中處理式X的酮，使式X的化合物首先轉(zhuǎn)變成式XVIII的肟， 合適的醇類包括甲醇、乙醇和異丙醇。反應(yīng)溫度可為約20～100℃。
通過(guò)將式XVIII的肟與2個(gè)當(dāng)量的強(qiáng)堿例如二異丙基氨基鋰，苯基鋰或N-丁基鋰反應(yīng)，隨后加入下式的酰胺，接著在二噁烷中回流下用鹽酸環(huán)化轉(zhuǎn)變成式XI的異噁唑， 該方法的改變描述于G.N.Barber，Journal of Organic Chemistry，43，3015-3021(1978)中。
流程7也描述了由式X的化合物合成式XII的3，5-雙取代的-1，2，4-噁二唑，式X中R10為式-COR11的酯當(dāng)量，其中R11為鹵素或烷氧基。按Swain等人，J.Med.Chem.34，140-151(1991)描述的方法，將式X的酯與下式的偕胺肟反應(yīng)形成式XII的噁二唑，
流程7也描述了合成式XIII的3，5-雙取代的1，2，4-噁二唑。按照Shine等人，J.Heterocyclic Chem.，26，125-128(1989)的方法，通過(guò)將式X的化合物與酯當(dāng)量(即R9COCl)或式R9C(OR2)3的化合物反應(yīng)，可合成式XIII的噁二唑，式X中R10為下式的偕胺肟。 本發(fā)明化合物的藥用可接受陽(yáng)離子鹽通過(guò)酸與適量的堿，一般為1當(dāng)量，在共溶劑中反應(yīng)易于制備。典型的堿為氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、芐星、膽堿、二乙醇胺、哌嗪和三甲醇氨基甲烷。通過(guò)濃縮干燥或添加非溶劑離析鹽。在許多情況下，鹽的制備最好是通過(guò)將酸溶液與陽(yáng)離子的不同鹽溶液(乙基己酸鈉或鉀，油酸鎂)混合，使用了從其中所需的陽(yáng)離子鹽沉淀的溶劑(例如乙酸乙酯)，或可通過(guò)濃縮和/或添加非溶劑另外離析。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽通過(guò)其堿式與適當(dāng)酸的反應(yīng)易于制備。當(dāng)鹽是一價(jià)酸的鹽(例如氫氯化物、氫溴化物、對(duì)一甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)、二價(jià)酸的氫形式(例如硫酸氫鹽、琥珀酸鹽)、或三價(jià)酸的二氫形式(例如磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽)時(shí)，使用至少1摩爾當(dāng)量，通常是摩爾過(guò)量的酸。但是，當(dāng)這類鹽例如硫酸鹽、半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽需要時(shí)，一般使用適量和精確的化學(xué)當(dāng)量的酸。游離堿和酸一般是在所需的鹽從其中沉淀的共溶劑中化合，或可通過(guò)濃縮和/或加入非溶劑另外離析。
本發(fā)明的氨基酸前藥可按常規(guī)的肽偶合(coupling)反應(yīng)制備，即將式I化合物的游離氨基或羧基基團(tuán)與氨基酸或多肽例如二肽鏈偶合。偶合反應(yīng)一般是約-30～80℃的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選的是約0～25℃。通常有合適的偶合試劑存在，例如二環(huán)己基碳二亞胺與羥基苯并三唑(HBT)，N-3-二甲氨基丙基-N′-乙基碳二亞胺與HBT，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉、羰基二咪唑與HBT、或二乙基磷?；?氰化物。反應(yīng)一般是在惰性溶劑中進(jìn)行的，例如乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或水，或兩種或多種這類溶劑的混合物。
本發(fā)明的酯、碳酸酯或氨基甲酸酯前藥也可通過(guò)式I化合物的游離羥基或氨基基團(tuán)與含活性羰基的分子例如乙酰氯或氯甲酸乙酯反應(yīng)制備。反應(yīng)可在沒(méi)有或有反應(yīng)惰性溶劑的存在下例如二氯甲烷，于約-78～100℃的溫度下進(jìn)行。也可將醇類與氯化氰在路易斯酸的存在下反應(yīng)，形成氨基甲酸酯。游離羧酸基團(tuán)的酯和酰胺前藥可按流程3的方法制備。
其中仲胺和其β羥基一起形成下式基團(tuán)的前藥是按下述方法形成的， 即Beecham的1986年6月3日發(fā)行的US 4593023，Beecham的1984年7月21日公開的歐洲專利申請(qǐng)170135A和Beecham的1986年8月19日發(fā)行的US 4607033中描述的相似方法。
當(dāng)治療糖尿病和/或高血糖時(shí)，當(dāng)向哺乳動(dòng)物包括人通過(guò)口服或腸胃外途徑給藥式I的化合物或其藥用可接受的鹽(下文也稱之為“本發(fā)明的活性化合物”)時(shí)，通常獲得令人滿意的結(jié)果。通過(guò)口服途徑給藥是優(yōu)選的，因?yàn)楦奖悴⑶冶苊饬俗⑸鋾r(shí)可能的疼痛和刺激。但是，由于疾病或其它反常，在病人不能吞下藥物，或口服給藥后吸收功能損失的情況下，主要采用的是腸胃外給藥。在這兩種給藥途徑中，劑量為每天每公斤患者的體重約0.01～50mg，優(yōu)選約0.1～25mg，一次或分批給藥。然而，用于待治療個(gè)體患者的最佳劑量將由對(duì)治療負(fù)責(zé)的醫(yī)生確定，通常在開始時(shí)給藥小劑量，此后增加給藥量以確定最合適的劑量。這將根據(jù)所使用的特定化合物和待治療的病人而改變。
當(dāng)單獨(dú)治療肥胖病或結(jié)合治療糖尿病和/或高血糖時(shí)，當(dāng)以每公斤動(dòng)物體重每天劑量0.01～約50mg，最好每天均分4次或以持續(xù)釋放的形式給藥本發(fā)明的化合物時(shí)，一般獲得令人滿意的結(jié)果。對(duì)于多數(shù)大的哺乳動(dòng)物，總的日劑量為約0.1～6000mg，優(yōu)選地為約1～1500mg。在70kg成年人的情況下，總的日劑量一般將為約0.1～1500mg。為了提供最佳治療效果，可調(diào)節(jié)此劑量方案。
本發(fā)明的化合物與藥用可接受的載體或稀釋劑結(jié)合使用。適合的可藥用載體包括惰性固體填料或稀釋劑和無(wú)菌含水或有機(jī)溶液。在這類藥物組合物中將有活性化合物存在，其量足以提供上述范圍內(nèi)所需的劑量。因此，對(duì)于口服給藥，可將化合物與合適的固體或液體載體或稀釋劑結(jié)合形成膠囊、片劑、粉劑、糖漿、溶液、懸浮液等。必要時(shí)，藥物組合物可包含附加組分例如矯味劑、增甜劑、賦形劑等。
片劑、丸劑、膠囊等也可包含結(jié)合劑例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤(rùn)滑劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；和增甜劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)外，可包含液體載體例如脂油。
可以有各種其它物質(zhì)作涂層或改變劑量單位物理形式。例如，可用紫膠片，糖或兩者涂覆片劑。糖漿或酏劑除了活性組分外也包含蔗糖作為增甜劑、對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯作防腐劑、染料和調(diào)味品例如櫻桃或橙色調(diào)味香料。
這些活性化合物也可腸胃外給藥。對(duì)于腸胃外給藥，可將化合物與無(wú)菌含水或有機(jī)介質(zhì)結(jié)合成為可注射的溶液或懸浮液。這些活性化合物的溶液或懸浮液的制備可在水中與表面活性劑例如羥丙基纖維素進(jìn)行適當(dāng)?shù)鼗旌?。分散體可在芝麻油或花生油、乙醇、水、多羥基化合物(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、其合適的混合物、植物油、N-甲基葡糖胺、聚乙烯吡咯烷酮和其在油中的混合物以及水溶性化合物可藥用鹽的水溶液中制備。在貯存和使用的普通條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。按這種方法制備的可注射溶液可靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、或肌內(nèi)給藥，肌內(nèi)給藥對(duì)于人來(lái)說(shuō)是優(yōu)選的腸胃外途徑。
適于注射使用的藥物形式包括無(wú)菌的水溶液或分散液和用于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。在各種情況下，其形式必須是無(wú)菌的并且必須是以可注射的程度的液體形式存在，它在制備和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，并且必須是可保存的，能防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染。
所使用的活性組分的有效劑量可按所使用的特定化合物，給藥方式，待治療的病癥和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。
本發(fā)明的化合物也用于增加可食動(dòng)物即有蹄動(dòng)物和家禽的瘦肉沉積和/或改進(jìn)瘦肉與脂肪比例。
有效的用于增加家禽，豬、綿羊、山羊、家庭寵物和牛的瘦肉沉積和改進(jìn)瘦肉與脂肪比例的動(dòng)物飼料組合物一般是通過(guò)將本發(fā)明的化合物與適量的動(dòng)物飼料混合以使飼料中具有約10-3～500ppm的化合物而制備的。
動(dòng)物飼料輔料的制備可將約75～95％(重量)的本發(fā)明的化合物與約5～25％(重量)的合適的載體或稀釋劑混合。適用于制備飼料輔料組合物的載體包括下列物質(zhì)苜蓿粉、大豆粉、棉籽油粉、亞麻子油粉、氯化鈉、玉米粉、罐頭糖蜜、尿素、骨粉、玉米穗軸粉等。載體促進(jìn)了活性組分在其中摻入了輔料的最終飼料中均勻分布。于是，這通過(guò)確保整個(gè)飼料中活性組分適當(dāng)?shù)姆植计鸬街匾淖饔谩?br> 如果將輔料用作飼料的頂層佐添料，那么同樣有助于確?；钚晕镔|(zhì)在該飼料的頂層上均勻分布。
優(yōu)選的含藥的豬、牛、綿羊和山羊飼料一般每噸飼料包含0.01～400g的活性組分，用于這些動(dòng)物的最佳量一般是每噸飼料約50～300g。
優(yōu)選的家禽和家庭寵物飼料一般每噸飼料包含約0.01～400g，優(yōu)選10～400g的活性組分。
對(duì)于動(dòng)物腸胃外給藥，可將本發(fā)明的化合物制成糊劑或小丸狀并且作為埋入給藥，一般是在試圖增加瘦肉沉積和改進(jìn)瘦肉與脂肪比率的動(dòng)物的頭或耳的皮下。
通常，腸胃外給藥包括注射足夠量的本發(fā)明的化合物，提供給動(dòng)物每天每公斤體重0.01～100mg的活性組分。對(duì)于豬、牛、綿羊和山羊，優(yōu)選的劑量是每天每公斤體重0.01～50mg活性組分；而對(duì)于家禽和家庭寵物，優(yōu)選的劑量水平一般是每天每公斤0.01～35mg。
糊劑配方可通過(guò)分散活性組分在可藥用油例如花生油、芝麻油、玉米油等中制備。
包含有效量的本發(fā)明化合物的小丸的制備可將本發(fā)明的化合物與稀釋劑例如聚乙二醇carnuba wax等混合，為改進(jìn)成丸工藝，可加入潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。
當(dāng)然，應(yīng)認(rèn)識(shí)到，可向動(dòng)物給藥多于1粒的小丸以達(dá)到所需的劑量濃度，這個(gè)濃度將增加瘦肉沉積和改進(jìn)所要求的瘦肉與脂肪的比例。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了保持動(dòng)物體內(nèi)適當(dāng)?shù)乃幬餄舛?，在?dòng)物治療期間也可定期地進(jìn)行埋入。
本發(fā)明具有幾個(gè)有利的特征。對(duì)于希望增加寵物瘦肉和去除不需要的脂肪的寵物擁有者或獸醫(yī)來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供了能實(shí)現(xiàn)這一目的的方法。對(duì)于家禽和豬的飼養(yǎng)者來(lái)說(shuō)，采用本發(fā)明的方法得到了較瘦的動(dòng)物，而這種動(dòng)物在肉品工業(yè)中具有較高的價(jià)值。
方法按照下面的方法，可試驗(yàn)本發(fā)明化合物的低血糖活性。
在動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理情況下，在每只籠子中關(guān)5只5～8周齡的C57BL/6J-Ob/Ob小鼠(由Jackson Laboratory，Bar Harbor，Maine獲得)。一周的適應(yīng)期后，稱重動(dòng)物并且在任何治療之前，通過(guò)眼出血采集25ml的血。血樣立即按1∶5用含有2.5mg/ml氟化鈉和2％肝素鈉的鹽水稀釋，并置于冰上用于代謝物分析。然后，給動(dòng)物每日服藥(5～50mg/kg)，陽(yáng)性對(duì)照(50mg/ml)的ciglitazone；(US4467902；Sohda等人，Chem Pharm Bull.Vol.32.第4460-4465頁(yè)，1984)，或賦形劑達(dá)第5天。所有的藥均在由0.25％w/v的甲基纖維素的賦形劑中給藥。在第5天時(shí)，再次稱重動(dòng)物并且采血(通過(guò)眼出血)用于確定血代謝物濃度。將新采集的試樣于室溫下以10000xg離心2分鐘。例如通過(guò)ABA 200 Bichromafic分析儀TM1采用A-gentTM葡萄糖UV試劑體系2(己糖激酶法)使用20、60和100mg/dl的標(biāo)準(zhǔn)分析上清液的葡萄糖。按如下公式計(jì)算血漿葡萄糖。
血漿葡萄糖(mg/dl)＝試樣值×5×1.67＝8.35×試樣值其中5為稀釋系數(shù)，1.67為血漿血細(xì)胞比容調(diào)節(jié)值(假設(shè)血細(xì)胞比容為40％)。
用賦形劑給藥的動(dòng)物基本上保持不變的高血糖葡萄糖濃度(如250mg/dl)，而陽(yáng)性對(duì)照的動(dòng)物的葡萄糖濃度降低(如130mg/dl)。試驗(yàn)化合物以％葡萄糖的標(biāo)準(zhǔn)化記錄。例如，與陽(yáng)性對(duì)照相同的葡萄糖濃度為100％。
采用下面的方法可確定化合物對(duì)β3受體有超過(guò)β2和β1受體的選擇性。
(注1、Abbott Laboratories，Diagnostics Division，820Mission Street，So.Pasadena.CA 91030的注冊(cè)商標(biāo)。
2、Richterrich and Dauwalder，Schweizerische Medizini-sche Wochenschrift，101.860(1971)的改進(jìn)方法。)
通過(guò)對(duì)中國(guó)大田鼠卵巢細(xì)胞環(huán)化腺苷酸(cAMP)的測(cè)定可確定體外的選擇性。
使唯一由人體β1、β2或β3受體基因轉(zhuǎn)染的中國(guó)大田鼠卵巢細(xì)胞生長(zhǎng)匯合在Ham′s F12培養(yǎng)基中，培養(yǎng)基包含10％胎牛血甭、550μg/ml Geneticin、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和250ng/ml二性霉素B。將化合物溶解在Ham′s F12培養(yǎng)基中，并以10-10～10-5M與10-3M的異丁基甲基黃嘌呤一起加入到該細(xì)胞中，以抑制磷酸二酯酶活性。然后將培養(yǎng)基和細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)10分鐘。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，抽吸培養(yǎng)基將細(xì)胞溶解在0.01N HCl，然后用1N NaOH中和培養(yǎng)基。采用新西蘭Nuclear的藥盒經(jīng)放射性同位素分析(RIA)可測(cè)定cAMP的細(xì)胞量。cAMP的細(xì)胞量和β3受體的agonism之間有直接的關(guān)系。
通過(guò)對(duì)雄性Sprague-Dovwley鼠進(jìn)行氧消耗和移動(dòng)活性的測(cè)定可確定在體內(nèi)的功效和生熱活性。全部動(dòng)物的氧消耗可采用斷路、間接測(cè)熱計(jì)(OxymaxTM，Columbus儀器)測(cè)定。在每次試驗(yàn)前，用氮?dú)?N2)和氣體混合物(0.5％二氧化碳(CO2)，20.5％氧氣(O2)，79％N2；Linde Specialty氣體)校正Oxymas氣體傳感器。將鼠(雄性，Sprague Dawley，體重300-380g)置于測(cè)熱計(jì)的密閉室(43×43×10cm)，并設(shè)置于活性探測(cè)器中。設(shè)定通過(guò)室的空氣流速為1.6-1.7l/分。Oxymax測(cè)熱計(jì)程序基于通過(guò)室的空氣的流速和輸入和輸出口氧含量的不同來(lái)計(jì)算氧消耗(ml/kg/h)?；钚蕴綔y(cè)器在每個(gè)軸上有15束間隔為1英寸的紅外光束；當(dāng)兩根相鄰束斷開時(shí)，記錄移動(dòng)活性(未記錄重復(fù)中斷的相同束)并將記錄的結(jié)果作為讀數(shù)。每10分鐘測(cè)定基礎(chǔ)氧消耗和移動(dòng)活性2.5-3小時(shí)。在基礎(chǔ)期結(jié)束時(shí)，打開該室，并按口服管飼法給藥試驗(yàn)化合物(0.01～10mg/kg，在鹽水中制備的)或當(dāng)量體積的鹽水。給藥后每10分鐘測(cè)定另外3小時(shí)的氧消耗和移動(dòng)活性。通過(guò)平均2.5小時(shí)給藥后值和用基礎(chǔ)氧消耗去除(除了第1個(gè)小時(shí)外的平均初次給藥值)可計(jì)算氧消耗的變化百分?jǐn)?shù)。該計(jì)算中排除了讀數(shù)超過(guò)100的移動(dòng)活性的時(shí)間內(nèi)所獲得的氧消耗值。于是，該值表示了靜態(tài)氧消耗的％變化。
通過(guò)對(duì)用戊巴比妥(50～60mg/kg，腹膜內(nèi))麻醉的鼠(雄性，Sprague Dawley，體重300-380g)測(cè)定心率和血壓可確定對(duì)β1和β2腎上腺素能受體的體內(nèi)選擇性。用PE 50管插入左側(cè)頸總動(dòng)脈。導(dǎo)管是皮下通過(guò)的，在頸后處置的，裝有肝素化鹽水中的聚乙烯吡咯烷酮溶液，火焰密封和用帶子捆扎的。試驗(yàn)是在手術(shù)后的7天進(jìn)行的。在試驗(yàn)的日子里，導(dǎo)管是未用帶子捆扎的并且用鹽水沖洗。在至少30分鐘后，通過(guò)將導(dǎo)管連接到壓力變換器上和在Grass Mod-el 7多種描記器上記錄的結(jié)果測(cè)定心率和血壓的基礎(chǔ)值。獲得基礎(chǔ)值后，通過(guò)口服管飼法給藥試驗(yàn)化合物或賦形劑，在15，30，45和60分鐘時(shí)進(jìn)行血壓(B2活性的測(cè)定)和心率(B1活性的測(cè)定)測(cè)定。為了測(cè)定變化，從給藥后的值的平均值中減去基礎(chǔ)值。
以在體外的模式試驗(yàn)所有的化合物表明在10nM的劑量時(shí)cAMP的濃度增加四倍以上。
本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例作詳細(xì)的說(shuō)明。但是，應(yīng)該清楚這些實(shí)施例的具體說(shuō)明不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例步驟A甲基5-羥基苯并呋喃-2-羧酸向0℃的二氯甲烷(CH2Cl2)(100ml)中的乙基5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(5.0g，26mmol)的攪拌溶液中加入三溴化硼(8.6ml，91mmol)，將得到的黑色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒在冰上，攪拌30分鐘并用乙酸乙酯(FtOAc)萃取。用水、飽和的鹽水沖洗有機(jī)相，用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，真空濃縮獲得5-羥基苯并呋喃-2-羧酸(4.0g；m.p.223～228℃)。
將氣態(tài)的鹽酸鼓泡到冷卻(0℃)的，攪拌的甲醇(50ml)中的上述酸溶液中15分鐘。使得到的溶液回流2.5小時(shí)，然后冷卻，在真空中濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水沖洗、干燥(Na2SO4)和真空濃縮。將得到的固體在硅膠(40％乙酸乙酯己烷)上進(jìn)行閃式色譜分離，獲得黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(3.3g；m.p.164～166℃。對(duì)C10H8O4的計(jì)算分析C，62.52；H，4.20。實(shí)測(cè)值C，62.47；H，4.09)。
步驟B甲基5-(2，2-二甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸向攪拌的對(duì)-二噁烷(10ml)中的氫化鈉(0.11g 60％油中，2.7mmol)的漿料中加入甲基5-羥基苯并呋喃-2-羧酸(0.5g，2.6mmol)，使得到的綠色漿料在室溫下攪拌15分鐘。向該漿料中加入二甲基甲酰胺中的溴乙醛二甲基乙縮醛(0.5g 3.0mmol)，使得到的溶液加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，用水、鹽水沖洗干燥(Na2SO4)有機(jī)相并真空濃縮。使得到的油在硅膠(25％乙酸乙酯己烷)上進(jìn)行閃式色譜分離，獲得無(wú)色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.16g； m.p.74～74℃)。
步驟C甲基5-(乙醛-2-氧)苯并呋喃-2-羧酸將丙酮(4ml)和2N含水鹽酸(0.3ml)中的甲基5-(2，2-二甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸(0.16g，0.6mmol)溶液回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮，溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水沖洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，獲得無(wú)色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.14g；m.p.112～115℃)。
步驟D甲基5-(丙-2-酮-基)苯并呋喃-2-羧酸將甲苯(6ml)中的甲基5-溴苯并呋喃-2-羧酸(2.4g，9.3mmol)、三丁錫甲醇鹽(4.0ml，14mmol)、異丙稀基乙酸酯(1.4ml，14mmol)、乙酸鈀(II)(0.1g，0.5mmol)和三-鄰-甲苯基膦(0.3g，1mmol)的溶液于95℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)溶液真空濃縮并在硅膠(25％乙酸乙酯己烷)上進(jìn)行閃式色譜分離，獲得無(wú)色固態(tài)標(biāo)題化合物(1.8g；m.p.77-79℃，對(duì)C13H12O4的計(jì)算分析C，67.25；H，5.21。實(shí)測(cè)值C，67.12； H，4.95)。
步驟E5-甲氧基-2-(2-甲基-三唑-4-基)-苯并呋喃將乙醇(15ml)中的2-溴-1-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-乙酮(0.6g，2.2mmol)和硫代乙酰胺(0.4g，5.1mmol)的溶液回流1小時(shí)。使反應(yīng)混合物真空濃縮并在硅膠(14％乙酸乙酯己烷)上進(jìn)行閃式色譜分離，獲得固態(tài)標(biāo)題化合物(0.47g；m.p.136～137℃)。
實(shí)施例1甲基5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸向二氯乙烷(3ml)中的甲基5-(乙醛-2-氧)苯并呋喃-2-羧酸(0.13g，0.56mmol)和1-氨基-3-苯氧基丙-2(S)-醇(0.10g，0.61mmol)的溶液中加入冰醋酸(0.5ml)和三乙酸基氫硼化鈉(0.18g，0.83mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物稀釋到乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉、鹽水沖洗、干燥(Na2SO4)有機(jī)層并真空濃縮。將得到的油進(jìn)行閃式色譜分離(硅膠，5％甲醇三氯甲烷)，獲得灰白色的固態(tài)標(biāo)題化合物(0.10g；m.p.115～119℃，對(duì)C21H23NO6·0.25H2O的計(jì)算分析C，64.70； H，6.08；N，3.59。實(shí)測(cè)值C，64.89；H，6.15；N，3.51)。
實(shí)施例2甲基5-(2(R)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(R)-羥乙基-氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸將異丙醇(1ml)中的(R)-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-環(huán)氧乙烷(0.20g，1.03mmol)和甲基5-(2(R)-2-氨基丙基)-苯并呋喃-2-羧酸(0.20g，0.86mmol)的溶液回流1.5小時(shí)。冷卻后，使反應(yīng)溶液真空濃縮并將得到的油進(jìn)行閃式色譜分離(硅膠，2％甲醇三氯甲烷)，獲得灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.09g)；m.p.99～100℃。
實(shí)施例35-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸向攪拌的甲醇(5ml)中的甲基5-(2-2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(0.10g，0.25mmol)的溶液中加入水(0.4ml)中的氫氧化鉀(42mg，0.75mmol)溶液。15小時(shí)后，使反應(yīng)溶液真空濃縮，將殘余物再溶解在水(4ml)中并將PH調(diào)至5.0～5.5。收集得到的固體，用水，二乙醚沖洗并真空干燥，獲得灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。(78mg；m.p.128-133℃。對(duì)C20H21NO6·1.25H2O的計(jì)算分析C，60.99；H，6.02；N，3.56。實(shí)測(cè)值C，60.75；H，5.86；N，3.30)。
實(shí)施例45-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，(2-甲氧基-乙基)-酰胺使甲醇(3ml)中的甲基5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(0.10g，0.26mmol)和2-甲氧基-乙胺(0.6ml)的溶液在回流溫度下保持18小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮并在硅膠(5％甲醇三氯甲烷)上進(jìn)行閃式色譜分離，獲得無(wú)色固態(tài)的標(biāo)題化合物。(92mg；m.p.95～96℃。對(duì)C23H28N2O6·0.25H2O的計(jì)算分析C，63.79；H，6.63；N，6.47。實(shí)測(cè)值C，63.59；H，6.39；N，6，34)。
實(shí)施例5異丙基5-(2-2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸將氣態(tài)氯化氫在5分鐘內(nèi)緩慢地鼓泡到冷卻(0℃)的，攪拌的2-丙醇(5ml)中的甲基5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(0.1g，0.25mmol)的溶液中。然后將得到的溶液回流16小時(shí)，冷卻并進(jìn)行閃式色譜分離(硅膠，5％甲醇三氯甲烷)，獲得無(wú)色固態(tài)的標(biāo)題化合物。(0.09g；m.p.105～106℃。對(duì)C23H27NO6的計(jì)算分析C，66.09；H，6.63；N，3.35。實(shí)測(cè)值C，66.04；H，6.38； N，3.31。)實(shí)施例62-溴-1-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)乙酮向冷卻(0℃)的，攪拌的二乙醚(20ml)和二氯甲烷(5ml)中的5-甲氧基-苯并呋喃-2-酰基氯化物(通過(guò)在回流的亞硫酰(二)氯中處理5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸制備的)(4.6g，22mmol)的溶液中加入二乙醚(45ml)中的重氮甲烷(66mmol)的溶液。15分鐘后，在20分鐘內(nèi)緩慢地鼓泡氣態(tài)氯化氫。再經(jīng)30分鐘后，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的鹽水沖洗，干燥(MgSO4)有機(jī)相并真空濃縮。將得到的紅色油進(jìn)行閃式色譜分離(硅膠，10％乙酸乙酯已烷)獲得淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物2.8g。
M.P.86～87℃。
實(shí)施例7甲基5-(2-(2(S)-羥基-3-(2-氯苯氧基)-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.126～126.5℃。
對(duì)C21H22ClNO6的計(jì)算分析C，60.07；H，5.28；N，3.34。實(shí)測(cè)值C，59.89；H，5.22；N，3.25。
實(shí)施例8甲基6-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.110～111℃。
對(duì)C21H22NO6的計(jì)算分析C，65.36；H，5.86；N，3.94。實(shí)測(cè)值C，65.44；H，6.02；N，3.63。
實(shí)施例96-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.214～217℃。
對(duì)C20H21NO6·0.25H2O的計(jì)算分析C，63.90；H，5.76；N，3.72。實(shí)測(cè)值C，63.53； H，5.66；N，3.61。
實(shí)施例10甲基5-(2-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.104～106℃。
對(duì)C20H20ClNO5的計(jì)算分析C，61.62；H，5.17；N，3.59。實(shí)測(cè)值C，61.44；H，4.96；N，3.56。
實(shí)施例115-(2-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.145～153℃。
實(shí)施例12甲基6-(2-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.102～103℃。
對(duì)C20H20ClNO5·0.17H2O的計(jì)算分析C，61.14；H，5.22；N，3.56。實(shí)測(cè)值C，61.02；H，5.39；N，3.31。
實(shí)施例13甲基5-(2-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.128～131℃。
對(duì)C18H17F3N2O5S的計(jì)算分析C，50.24；H，3.98；N，6.51。實(shí)測(cè)值C，50.06；H，3.87；N，6.28。
實(shí)施例145-(2-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(R)-羥基-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.155～163℃。
對(duì)C17H15F3N2O5S·2.25H2O的計(jì)算分析C，44.70；H，4.30；N，6.13。實(shí)測(cè)值C，44.45；H，4.30；N，6.13。
實(shí)施例151-(5-(2(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-乙酮按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.122～123℃。
對(duì)C21H23NO5·0.2H2O的計(jì)算分析C，67.62；H，6.32；N，3.75。實(shí)測(cè)值C，67.83；H，6.10；N，3.73。
實(shí)施例161-(5-(2(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-丁酮按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.99～100℃。
對(duì)C23H27NO5·0.14H2O的計(jì)算分析C，69.05；H，6.87；N，3.50。實(shí)測(cè)值C，69.08；H，6.76；N，3.34。
實(shí)施例171-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.107～110℃。
對(duì)C22H22N2O5的計(jì)算分析C，66.99；H，5.62；N，7.10。實(shí)測(cè)值C，66.94；H，5.42；N，7.00。
實(shí)施例181-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.93～96℃。
對(duì)C22H21ClN2O5·0.25H2O的計(jì)算分析C，60.97；H，5.00；N，6.46。實(shí)測(cè)值C，60.99；H，5.26；N，5.60。
實(shí)施例191-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.144～146℃(丙酮)。
對(duì)C23H24N2O5的計(jì)算分析C，67.63；H，5.92；N，6.86。實(shí)測(cè)值C，67.65；H，5.85；N，6.73。
實(shí)施例201-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.102～106℃。
對(duì)C23H23ClN2O5的計(jì)算分析C，62.37；H，5.23；N，6.32。實(shí)測(cè)值C，62.12；H，5.58；N，6.01。
實(shí)施例211-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.118～121℃。
對(duì)C23H23FN2O5的計(jì)算分析C，64.78；H，5.44；N，6.57。實(shí)測(cè)值C，64.97；H，5.38；N，6.22。
實(shí)施例221-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.90～91℃。
對(duì)C23H21F3N2O5的計(jì)算分析C，59.74；H，4.58；N，6.06。實(shí)測(cè)值C，59.62；H，4.49；N，5.66。
實(shí)施例231-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氰基-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.94～95℃。
對(duì)C23H21N3O5·0.5H2O的計(jì)算分析C，64.57；H，5.18；N，9.81。實(shí)測(cè)值C，64.26；H，5.16；N，9.35。
實(shí)施例241-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.109～110℃。
對(duì)C22H21FN2O5的計(jì)算分析C，64.07；H，5.13；N，6.79。實(shí)測(cè)值C，63.89；H，4.98；N，6.39。
實(shí)施例251(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.112～120℃。
對(duì)C21H19ClN2O4的計(jì)算分析C，63.24；H，4.57；N，7.02。實(shí)測(cè)值C，62.94；H，5.13；N，5.96。
實(shí)施例261(R)-(3-三氟甲基-苯基)-2-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.113～114℃。
對(duì)C22H19F3N2O4的計(jì)算分析C，61.11；H，4.43； N，6.48。實(shí)測(cè)值C，61.48； H，4.75；N，5.79。
實(shí)施例271(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.108～110℃。
實(shí)施例281(R)-(3-三氟甲基-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.126～127℃。
對(duì)C23H21F3N2O4的計(jì)算分析C，61.88；H，4.74；N，6.27。實(shí)測(cè)值C，61.75；H，4.87；N，6.20。
實(shí)施例291-(2-(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.150～152℃。
實(shí)施例301(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.127～129℃。
對(duì)C22H21ClN2O3S的計(jì)算分析C，61.60；H，4.93；N，6.53。實(shí)測(cè)值C，61.54；H，4.85；N，6.27。
實(shí)施例311-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.112～114℃。
對(duì)C22H23N3O5的計(jì)算分析C，64.53；H，5.66；N，10.26。實(shí)測(cè)值C，64.48；H，5.24；N，9.97。
實(shí)施例321-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.106～108℃。
對(duì)C22H22ClN3O5·0.2H2O的計(jì)算分析C，59.04；H，5.04；N，9.39。實(shí)測(cè)值C，58.79；H，4.93；N，9.18。
實(shí)施例331-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.102.5～103.5℃。
對(duì)C22H22FN3O5的計(jì)算分析C，61.82；H，5.19；N，9.83。實(shí)測(cè)值C，61.60；H，5.21；N，9.52。
實(shí)施例341-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.108～113℃。
實(shí)施例351-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.112～115℃。
對(duì)C22H19F3ClN3O5的計(jì)算分析C，53.08；H，3.85；N，8.44。實(shí)測(cè)值C，53.65；H，4.08；N，8.36。
實(shí)施例361-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.117～119℃。
對(duì)C22H19F4N3O5的計(jì)算分析C，54.89；H，3.98；N，8.73。實(shí)測(cè)值C，54.51；H，3.84；N，8.38。
實(shí)施例371-(2-(2-(5-乙基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.97～98℃。
對(duì)C23H25N3O5的HRMS(高分辨率質(zhì)譜儀)計(jì)算423.1788。實(shí)測(cè)值423.1843。
實(shí)施例381-(2-(2-(5-(2-丙基)-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.111～112℃。
對(duì)C24H27N3O5的計(jì)算分析C，65.89；H，6.22；N，9.60。實(shí)測(cè)值C，65.61；H，6.15；N，9.24。
實(shí)施例391-(2-(2-(5-(2-苯基)-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.149～151℃。
對(duì)C27H25N3O5的計(jì)算分析C，68.78；H，5.34；N，8.91。實(shí)測(cè)值C，68.98；H，5.29；N，8.82。
實(shí)施例401-(2-(2-(5-(2-(3-吡啶基))-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.150～155℃。
實(shí)施例411-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.118～119℃。
對(duì)C21H21N3O5的計(jì)算分析C，63.79；H，5.35；N，10.63。實(shí)測(cè)值C，63.79；H，5.34；N，10.62。實(shí)測(cè)值C，63.79；H，5.35；N，10.63。
實(shí)施例421-(2(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.102～104℃。
對(duì)C21H20ClN3O5·0.5H2O的計(jì)算分析C，57.46；H，4.82；N，9.57。實(shí)測(cè)值C，57.65；H，4.71；N，9.07。
實(shí)施例431-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-(2-氟-苯氧基)-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.98～101℃。
對(duì)C21H20FN3O5的計(jì)算分析C，61.01；H，4.88；N，10.16。實(shí)測(cè)值C，61.39；H，4.80；N，9.01。
實(shí)施例441(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.88～92℃。
對(duì)C21H20ClN3O4的計(jì)算分析C，60.94；H，4.87；N，10.15。實(shí)測(cè)值C，60.95；H，4.62；N，9.75。
實(shí)施例451(R)-(3-三氟-苯基)-2-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.96～98℃。
對(duì)C22H20F3N3O4的計(jì)算分析C，59.06；H，4.51；N，9.39。實(shí)測(cè)值C，58.78；H，4.34；N，9.17。
實(shí)施例461(R)-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.143～146℃。
對(duì)C19H17F3N4O4S的計(jì)算分析C，50.22；H，3.77；N，12.33。實(shí)測(cè)值C，50.77；H，3.60；N，11.67。
實(shí)施例471(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-三氟甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.108～111℃。
對(duì)C21H17F3ClN3O4的計(jì)算分析C，53.92；H，3.66；N，8.98。實(shí)測(cè)值C，53.9 3；H，3.79；N，8.75。
實(shí)施例481(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(5-(2-丙基)-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.84～87℃。
對(duì)C23H20ClN3O4的計(jì)算分析C，62.51；H，5.47；N，9.51。實(shí)測(cè)值C，62.34；H，5.35；N，9.34。
實(shí)施例491(R)-(3-氯-苯基)-2-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-乙醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.103～105℃。
對(duì)C20H18ClN3O4的計(jì)算分析C，60.08；H，4.54；N，10.51。實(shí)測(cè)值C，60.19；H，4.42；N，9.58。
實(shí)施例505-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸，1-丙基-酰胺按類似于實(shí)施例4描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.127～128℃。
實(shí)施例51(5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮按類似于實(shí)施例4描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.117～118℃。
對(duì)C24H28N2O5·0.2H2O的計(jì)算分析C，67.34；H，6.69；N，6.54。實(shí)測(cè)值C，67.11；H，6.42；N，6.40。
實(shí)施例52(5-(2-(2(S)-羥基-3-(2-氯-苯氧基)-丙氨基)乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮按類似于實(shí)施例4描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.89～90℃。
對(duì)C24H27ClN2O5的計(jì)算分析C，62.80；H，5.93；N，6.11。實(shí)測(cè)值C，62.59；H，5.80；N，5.94。
實(shí)施例53(5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮按類似于實(shí)施例4描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.110～115℃。
實(shí)施例54(1-甲基-5-(2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)乙氧基)-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮按類似于實(shí)施例4描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.130～131℃。
對(duì)C25H31N3O4·0.5H2O的計(jì)算分析C，67.23；H，7.22； N，9.41。實(shí)測(cè)值C，67.55；H，6.98； N，9.15。
實(shí)施例555-(2-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-3-乙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮按類似于實(shí)施例4描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.96～98℃。
對(duì)C23H25ClN2O4的計(jì)算分析C，64.41；H，5.88；N，6.53。實(shí)測(cè)值C，64.41；H，5.73；N，6.19。
實(shí)施例565-(2(R，S)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(S)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.145～163℃。
對(duì)C18H17F3N2O4S·1.25H2O的計(jì)算分析C，49.48；H，4.50；N，6.41。實(shí)測(cè)值C，49.38；H，4.56；N，6.23。
實(shí)施例575-(2(R)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(S)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.168～171℃。
對(duì)C18H17F3N2O4S·1.5H2O的計(jì)算分析C，48.98；H，4.57；N，6.35。實(shí)測(cè)值C，49.04；H，4.47；N，6.06。
實(shí)施例584-(2(R，S)-(2-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-2(S)-羥基-乙氨基)-丙基)-苯并呋喃-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.158～176℃。
對(duì)C18H17F3N2O4S·1.25H2O的計(jì)算分析C，48.98；H，4.57；N，6.35。實(shí)測(cè)值C，48.87；H，4.31；N，6.27。
實(shí)施例595-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.43～44℃。
實(shí)施例605-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.160～165℃。
實(shí)施例615-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.127～129℃。
實(shí)施例625-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.＜30℃。
對(duì)C23H27ClN2O3·1.5H2O的計(jì)算分析C，62.51；H，6.84；N，6.34。實(shí)測(cè)值C，62.51；H，6.46；N，5.83。
實(shí)施例635-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.142～146℃。
實(shí)施例645-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.98～100℃。
實(shí)施例655-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-環(huán)丙甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯按類似于實(shí)施例2描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.135～137℃。
對(duì)C25H29ClN2O3的計(jì)算分析C，62.89；H，6.33；N，5.87。實(shí)測(cè)值C，62.51；H，6.53；N，5.79。
實(shí)施例665-(2(R)-(2-(3-氮-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-環(huán)丙甲基-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.207～209℃。
實(shí)施例671-芐基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸鉀酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例2描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.201～203℃。
對(duì)C28H30C12N2O3的計(jì)算分析C，65.50；H，5.89；N，5.46。實(shí)測(cè)值C，65.66；H，6.00；N，4.90。
實(shí)施例681-芐基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.128～130℃。
實(shí)施例691-芐基-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.168～174℃。
對(duì)C30H35ClN2O4的計(jì)算分析C，68.89；H，6.74；N，5.36。實(shí)測(cè)值C，68.78；H，6.91；N，5.01。
實(shí)施例701-芐基-5-(2(R，S)-(2S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.170～181℃。
對(duì)C28H30N2O4·1.25H2O的計(jì)算分析C，69.91；H，6.81；N，5.82。實(shí)測(cè)值C，69.71；H，6.44；N，5.13。
實(shí)施例711-(3-羧基-芐基)-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸、鉀鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.237～240℃。
實(shí)施例721-(3-羧基-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸、鉀鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.110～115℃。
實(shí)施例731-(4-羧基-芐基)-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸、鉀鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.223～225℃。
實(shí)施例745-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-二甲基氨磺?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.122～124℃。
對(duì)C31H36ClN3O5S·0.25H2O的計(jì)算分析C，61.77；H，6.10；N，6.97。實(shí)測(cè)值C，61.66；H，6.07；N，6.38。
實(shí)施例755-(2(R，S)(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-二甲基氨磺?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.168～175℃。
實(shí)施例761-(4-二甲基氨磺酰基-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.112～114℃。
對(duì)C32H39N3O6S·0.5H2O的計(jì)算分析C，63.76；H，6.69；N，6.97。實(shí)測(cè)值C，63.99；H，6.58；N，6.44。
實(shí)施例771-(4-二甲基氨磺酰基-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.148～156℃。
對(duì)C30H35N3O6S·2.5H2O的計(jì)算分析C，58.99；H，6.60；N，6.88。實(shí)測(cè)值C，58.76；H，6.20；N，6.44。
實(shí)施例785-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.＞200℃。
對(duì)C30H35Cl2N3O5S·0.6H2O的計(jì)算分析C，57.06； H，5.77；N，6.65。實(shí)測(cè)值C，57.03；H，6.00；N，6.33。
實(shí)施例795-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.＞200℃。
對(duì)C28H30Cl2N3O5S·3H2O的計(jì)算分析C，55.11；H，5.94；N，6.88。實(shí)測(cè)值C，54.9 6；H，5.41；N，6.56。
實(shí)施例805-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.61～65℃。
對(duì)C31H38ClN3O6S的計(jì)算分析C，60.43；H，6.22；N，6.82。實(shí)測(cè)值C，60.53；H，6.22；N，6.65。
實(shí)施例815-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.180～190℃。
對(duì)C29H33N3O6S·1.75H2O的計(jì)算分析C，59.68；H，6.00；N，7.20。實(shí)測(cè)值C，59.77；H，6.02；N，7.08。
實(shí)施例821-(3-氨基甲?；?芐基)-5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.168～172℃。
實(shí)施例831-(3-氨基甲?；?芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.125～128℃。
對(duì)C31H36ClN3O5·1H2O的計(jì)算分析C，63.74；H，6.55；N，7.19。實(shí)測(cè)值C，63.84；H，6.55；N，7.29。
實(shí)施例841-(3-氨基甲?；?芐基)-5-(2-(R，S)(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.160～164℃。
對(duì)C29H30N3O5K·2.5H2O的計(jì)算分析C，59.57；H，6.03；N，7.19。實(shí)測(cè)值C，59.31；H，5.44；N，7.23。
實(shí)施例855-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-(二甲氧基-磷?；?-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.110～148℃。
對(duì)C31H37Cl2N2O6PS的計(jì)算分析C，58.59；H，5.87；N，4.41。實(shí)測(cè)值C，58.25；H，6.23；N，3.98。
實(shí)施例865-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-(二甲氧基-磷酰基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.＞200℃。
實(shí)施例875-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-膦?；?芐基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，氫溴化物鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.＞200℃。
對(duì)C27H28BrClN2O6P·2.5H2O的計(jì)算分析C，48.47；H，4.97；N，4.19。實(shí)測(cè)值C，48.27；H，5.17；N，4.22。
實(shí)施例885-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-(二甲氧基-磷?；?-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.90～105℃。
實(shí)施例895-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-(二甲氧基-磷?；?-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.218～220℃。
對(duì)C29H32N2O6P·2.5H2O的計(jì)算分析C，56.50；H，5.23；N，4.54。實(shí)測(cè)值C，56.15；H，5.39；N，4.65。
實(shí)施例905-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-膦?；?芐基)-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.＞200℃。
實(shí)施例911-(3-二甲氧基-磷?；?-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫溴化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.118～132℃。
對(duì)C32H39N2O7P·0.5H2O的計(jì)算分析C，60.04；H，6.29；N，4.38。實(shí)測(cè)值C，60.17；H，6.64；N，4.45。
實(shí)施例921-(3-二甲氧基-磷?；?-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.173～180℃。
對(duì)CH35N2O7P·1.3H2O的計(jì)算分析C，61.00；H，6.37；N，4.74。實(shí)測(cè)值C，61.05；H，6.40；N，4.90。
實(shí)施例935-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(3-膦?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.＞200℃。
對(duì)C28H32BrN2O7P·3.2H2O的計(jì)算分析C，49.66；H，5.57；N，4.14。實(shí)測(cè)值C，49.42；H，5.62；N，4.66。
實(shí)施例941-(4-二甲氧基-磷?；?-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.75～85℃。
實(shí)施例951-(4-二甲氧基-磷酰基)-芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.188～192℃。
對(duì)C30H35N2O7P·1H2O的計(jì)算分析C，61.63；H，6.37；N，4.79。實(shí)測(cè)值C，61.24；H，6.37；N，4.87。
實(shí)施例965-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(4-膦酰基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸、氫溴化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.130～135℃。
實(shí)施例975-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-二甲基氨基甲?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.94～96℃。
對(duì)C32H37Cl2N3O4·0.5H2O的計(jì)算分析C，63.26；H，6.30；N，6.91。實(shí)測(cè)值C，62.87；H，6.26；N，6.74。
實(shí)施例985-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(3-二甲基氨基甲?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.72～75℃。
對(duì)C30H31ClN3O4K·3H2O的計(jì)算分析C，57.54；H，5.96；N，6.71。實(shí)測(cè)值C，57.24；H，5.66；N，6.57。
實(shí)施例991-(4-二甲基氨基甲?；?芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.94～97℃。
對(duì)C31H34N3O5·2.5H2O的計(jì)算分析C，9，60.76；H，6.42；N，6.86。實(shí)測(cè)值C，60.61；H，5.84；N，6.73。
實(shí)施例1005-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例2描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.85～88℃。
實(shí)施例1015-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，鉀鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.188～190℃。
實(shí)施例1025-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.158～161℃。
對(duì)C25H25ClN4O3·1H2O的計(jì)算分析C，61.21；H，5.78；N，11.90。實(shí)測(cè)值C，61.39；H，5.71； N，10.76。
實(shí)施例1035-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.196～197℃。
對(duì)C29H31ClN2O5S的計(jì)算分析C，58.88；H，5.45；N，4.74。實(shí)測(cè)值C，58.56；H，5.43；N，4.44。
實(shí)施例1045-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.150～155℃。
實(shí)施例1051-芐基-(5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯、氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.137～142℃。
對(duì)C29H32Cl2N2O3·0.25H2O的計(jì)算分析C，65.46；H，6.11；N，5.27。實(shí)測(cè)值C，65.58；H，6.11；N，5.18。
實(shí)施例1061-芐基-(5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.131～141℃。
對(duì)C28H29ClN2O3·1.25H2O的計(jì)算分析C，67.35；H，6.10；N，5.61。實(shí)測(cè)值C，67.35；H，6.29；N，5.56。
實(shí)施例1071-芐基-(5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸甲酯，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.162～175℃。
對(duì)C30H34N2O4·1H2O的計(jì)算分析C，66.59；H，6.71；N，5.18。實(shí)測(cè)值C，66.44；H，6.81；N，5.21。
實(shí)施例1081-芐基-(5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.153～158℃。
對(duì)C29H32N2O4·0.6H2O的計(jì)算分析C，72.04；H，6.92；N，5.79。實(shí)測(cè)值C，72.35；H，7.00；N，5.65。
實(shí)施例1091-[2-(2-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯并[b]噻吩-5-基氧)-乙氨基]-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.101～102℃。
對(duì)C21H21N3O4S的計(jì)算分析C，61.30；H，5.14；N，10.21。實(shí)側(cè)值C，60.78；H，4.80；N，9.61。1H NMR(CDCl3d＝8.74(s，1H)；7.98(s，1H)；7.72(d，1H)；7.26(m，3H)；7.08(d，1H)；6.91(m，3H)；4.15(m，2H)；4.08(m，1H)；4.00(m，2H)；3.09(m，2H)；2.95(m，1H)；2.87(m，1H)；2.16(br，2H，NH和OH)，MS(NH3Cl)m/e＝412(M+H+，80％)；369(M+H+ -HNCO，100％)。
實(shí)施例1105-[2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.261～262℃。
1H NMR(DMSO-d6)d＝7.75(d，1H)；7，60(s，1H)；7，41(m，1H)；7.29(m，2H)；7，02(d，1H)； 6，96(m，3H)；4，28(m，1H)；4，25(m，2H)；3，98(m，2H)；3，35(m，2H)；3.21(m，1H)；3.17(m，1H).MS(FAB CH4Cl)；m/e＝388(M+H+，80％).
實(shí)施例1115-[2-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.99～100℃。
1H NMR(CDCl3)d＝7.93(s，1H)；7，68(d，1H)；7.24(m，3H)；7.07(d，1H)；6.90(m，3H)；4.38(q，2H)；4，12(m，3H)；3.98(m，2H)；3，08(m，2H)；2.94(m，1H)；2.86(m，1H)；2.44(br，2H，NH和OH).MS(NH3Cl)m/e＝416(M+H+，100％)。
實(shí)施例1121-[2-(2-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯并噻唑-6-基氧)-乙氧基]-3-苯氧基-丙-2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.25℃時(shí)粘性油。
1H NMR(CDCl3)d＝8.87(s，1H)；8，10(d，1H)；7.38(d，1H)；7.23(m，2H)；7.15(d，1H)；6.91(m，3H)；4，16(m，2H)；4，08(m，1H)；4.02(m，2H)；3，11(m，2H)； 2.96(d of d，1H)；2.86(d of d，1H)，MS(FAB CH4Cl)m/e＝413(M+H+，100％)。
實(shí)施例1131-苯氧基-3-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-6-基氧]-乙氨基}-丙-(2(S)-醇按類似于實(shí)施例1描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.25℃時(shí)粘性油。
1H NMR(DMSO-d6)d＝7.92(d，1H)；7，73(d，1H)；7，30(m，2H)；7.16(d，1H)；6，96(m，3H)；4，40(m，2H)；4，21(m，1H)；4，03(m，2H)；3，54(m，2H)；3.38(m，2H).MS(FAB CH4Cl)；m/e＝413(M+H+，50％).
實(shí)施例1141-芐基-5-(2(R，S)-(2(R，S)-羥基-2-四唑(1，5-a)吡啶-6-基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，二氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例2描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.110～115℃。
實(shí)施例1151-芐基-5-(2(R，S)-(2(R，S)-羥基-2-四唑(1，5-a)吡啶-6-基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.201～205℃。
對(duì)C26H26N6O·2.25H2O的計(jì)算分析C，61.11；H，6.02；N，16.44。實(shí)測(cè)值C，61.01；H，5.66；N，16.70。
實(shí)施例1165-(2(R，S)-(2(R，S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-芐基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按類似于實(shí)施例2描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.58～66℃。
對(duì)C28H32N4O3·0.25H2O的計(jì)算分析C，70.49；H，6，87；N，11.74。實(shí)測(cè)值C，70.37；H，6.94；N，11.74。
實(shí)施例1175-(2(R，S)-(2(R，S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-芐基-1H-吲哚-2-羧酸，氫氯化物鹽按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.58～66℃。
對(duì)C26H28N4O3·HCl·1.0H2O的計(jì)算分析C，62.58；H，6，26；N，11.23。實(shí)測(cè)值C，62.41；H，6.25；N，11.13。
實(shí)施例1185-(2(R，S)-(2(R)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(2-甲磺酰氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸按類似于實(shí)施例3描述的步驟制備標(biāo)題化合物。
M.P.140～150℃。
權(quán)利要求
1.式I化合物，或這類化合物藥用可接受的前藥，或這類化合物或前藥藥用可接受的鹽。 式中R1是苯基、-(CH2)n-O-苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基；其中所述苯基和所述-(CH2)n-O-苯基的苯基部分可任選地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、溴、碘、硝基、氨基、-NR7R8和氰基；并且其中所述吡啶基、嘧啶基或噻唑基的每個(gè)環(huán)碳原子可任意地由取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、-NR7R8和氰基；R2是氫或任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基；R3是氫、-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、 -(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-SO2NR7R8、或選自-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-嘧啶基、-(CH2)n-吡嗪基、-(CH2)n-異噁唑基、-(CH2)n-噁唑基、-(CH2)n-噻唑基、-(CH2)n-(1，2，4-噁二唑基)、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基的雜環(huán)；其中所述-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基的環(huán)中氮原子之一可任意地由(C1-C6)烷基取代，而該(C1-C6)烷基任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；其中每個(gè)所述雜環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中碳原子上可任意地分別由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、鹵素、硝基、氰基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、 -(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO2R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或-(CH2)n-SO2NR7R8；其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、 -(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-SO2NR7R8、 (其中每個(gè)R2之間獨(dú)立地選擇)和 R4-(CH2)n-CN、-(CH2)nCO2R2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2(C1-C6)烷基、-(CH2)n-SO2-NR7R8，任意地由合適的保護(hù)基取代的-(CH2)nCH2OH、-(CH2)n-CHO、-(CH2)n-(C＝O)R2、-(CH2)n-(C＝O)NR7R8、或選自-(CH2)n-噻唑基、-(CH2)n-噁唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基、-(CH2)n-1，2，4-四唑基、-(CH2)n-異噁唑基、-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基的雜環(huán)；其中所述-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基的環(huán)中氮原子之一可任意地由(C1-C6)烷基取代，而該(C1-C6)烷基任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；其中每個(gè)所述雜環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)中碳原子上可任意地分別由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-CO2R2、鹵素、硝基、氰基、 -(CH2)n-OR2、-(CH2)n-SO3R2、-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基、或-(CH2)n-SO2NR7R8；R5是氫或任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基、或R7和R8與它們相接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，其中所述的碳原子之一可任意地由氧、氮或硫取代；n是0～6的整數(shù)；X是直接的連接鍵，氧或硫；Y是氧，氮或硫；和Z是碳或氮；但須以此為條件即(a)當(dāng)Y為氧或硫時(shí)，R3是不存在的，和(b)當(dāng)Z為氮時(shí)，R5是不存在的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其R1是任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-(CH2)n-O-苯基，其取代基獨(dú)立地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氨基、氟、氯、溴和碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其取代基獨(dú)立地選自氫，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基、任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氨基、氟、氯、溴和碘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是一個(gè)或多個(gè)環(huán)中碳原子可獨(dú)立地由取代基取代的吡啶基，取代基選自氫、任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、羥基，任意地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫、氨基、氟、氯、溴和碘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基，-(CH2)n-O-苯基或吡啶基；所述苯基和所述-(CH2)n-O-苯基的苯基部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代；所述吡啶基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任意地被取代；其中所述取代基任意地為氫，氨基或羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為氧。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X為氧。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X為氧。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中X為氧。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中X為氧。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為直接連接的鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X為直接連接的鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X為直接連接的鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中X為直接連接的鍵。
15.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中X為直接連接的鍵。
16.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R4為-CO2CH3、-CO2H、-(C＝O)CH3、腈基(-C≡N)、或選自3-1，2，4-噁二唑基，5-甲基-1，2，4-噁二唑基，3-異噁唑基，3-5-甲基-異噁唑基，4-(2-甲基(噻唑基))，3-甲基-1，2，4-噁二唑基和5-1，2，4-噁二唑基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4為-CO2R2。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R4為-CO2R2。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是氮。
20.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Y是氮。
21.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Y是氮。
22.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Y是氮。
23.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中Y是氮。
24.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中Y是氮。
25.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Y是氮。
26.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Y是氮。
27.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中Y是氮。
28.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Y是氮，R3為氫、甲基、乙基、苯甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基或嘧啶基甲基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫，甲基、乙基、苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基、其中所述苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基基團(tuán)的所述苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基部分的每一個(gè)可任意地由-SO2-NR7R8、 (其中每個(gè)R2獨(dú)立地選擇)和 取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R3是氫，甲基、乙基、苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基，其中所述苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基基團(tuán)的所述苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基部分的每一個(gè)可任意地由-SO2-NR7R8、 R2(其中每個(gè)R2獨(dú)立地選擇)和 取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3為氫，甲基、乙基、苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基，其中所述苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基基團(tuán)的所述苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基部分的每一個(gè)可任意地由-SO2-NR7R8、 R2(其中每個(gè)R2獨(dú)立地選擇)和 取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R3為氫，甲基、乙基、苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基，其中所述苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基基團(tuán)的所述苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基部分的每一個(gè)可任意地由-SO2-NR7R8、 R2(其中每個(gè)R2獨(dú)立地選擇)和 取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R3為氫，甲基、乙基、苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基，其中所述苯甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或吡啶基甲基基團(tuán)的所述苯基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基部分的每一個(gè)可任意地由-SO2-NR7R8、 R2(其中每個(gè)R2獨(dú)立地選擇)和 取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(5-(2-(2-(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-乙氧基)-苯并呋喃-2-基)-乙酮。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(2-(2-異噁唑-3-基-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(2-(2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(2-(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(2-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(2-(2-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-苯并呋喃-5-基氧)-乙氨基)-3-苯氧基-丙-2(S)-醇。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-芐基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-羧酸甲酯、氫氯化物鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-芐基-5-(2(R)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-芐基-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-芐基-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-二甲基氨磺?；?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2-(R，S)(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-二甲基氨磺酰基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(4-二甲基氨磺?；?芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為1-(4-二甲基氨磺?；?芐基)-5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1H-吲哚-2-羧酸。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰基氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2(R，S)-(2-(3-氯-苯基)-2(R)-羥基-乙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺酰基氨基-芐基)-1H-吲哚-2-羧酸。
50.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺?；被?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，氫氯化物鹽。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2(R，S)-(2(S)-羥基-3-苯氧基-丙氨基)-丙基)-1-(4-甲磺?；被?芐基)-1H-吲哚-2-羧酸。
52.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2(R，S)-(2(R，S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-芐基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
53.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(2(R，S)-(2(R，S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙氨基)-丙基)-1-芐基-1H-吲哚-2-羧酸氫氯化物鹽。
54.治療哺乳動(dòng)物糖尿病，高血糖和肥胖病的藥物組合物，包含對(duì)治療這類疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥用可接受的載體。
55.治療哺乳動(dòng)物糖尿病，高血糖和肥胖病的方法，包括向需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
56.治療哺乳動(dòng)物糖尿病，高血糖和肥胖病的藥物組合物，包含刺激β3-腎上腺素能受體量的權(quán)利要求1的化合物和藥用可接受的載體。
57.治療哺乳動(dòng)物糖尿病，高血糖和肥胖病的方法，包括向需要這類治療的哺乳動(dòng)物給藥刺激β3-腎上腺素能受體量的權(quán)利要求1的化合物。
58.用于增加可食動(dòng)物瘦肉量的藥物組合物，包含刺激β3-腎上腺素能受體量的權(quán)利要求1的化合物和藥用可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作低血糖和治肥胖病藥的式I化合物，其使用方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還用于增加可食動(dòng)物即有蹄動(dòng)物和家禽的瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪的比例。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1129443SQ94193087
公開日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1994年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月14日
發(fā)明者羅伯特·L·道, 斯蒂芬·W·賴特 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司