專利名稱：氨基-抗壞血酸衍生物，它們的制備方法及應(yīng)用的制作方法
本申請者繼續(xù)我們對C5位抗壞血酸衍生物的制備[Yug.Pat.Application P-1852/88，Croat.Chim.Acta.62(3)，537-544(1989)]，以及結(jié)構(gòu)[Acta Cryst.C45，269-273(1989)，Croat.Chem.Acta 64(3)(1991)]和生物活性[Re.Exp.Med.190，443-449(1990)]關(guān)系的研究工作，制得新的6-脫氧-6-氨基-抗壞血酸衍生物。
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物 其中R1＝H，C1-C18烷基，C5環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，R″＝C1-C18烷基，C5環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，R′R″＝CH2R3，其中R3＝C1-C18烷基，C5環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，即R′＝H，R″＝酰基，即R″＝COR′′′，其中R′′′＝H，C1-C18烷基，C5環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，R，R1和R2＝H或在中性介質(zhì)中易被除去的保護基，如芐基。包含(未)取代氨基的該新化合物可與酸成鹽，反之當R＝R1＝R2＝H時，可以與堿成鹽。未被保護的式(Ⅰ)化合物在中性介質(zhì)中以兩性離子形式存在。
新的抗壞血酸衍生物(Ⅰ)為本發(fā)明的目的，并可用數(shù)種方法由通式(Ⅱ)化合物制得， 其中X＝鹵素(Cl，Br，I)或氨基(NH2)。當X＝鹵素時，R＝R1＝芐基，R2＝H，即R＝R1＝R2＝芐基，以及當X＝氨基時，R＝R1＝R2＝H。本發(fā)明新化合物通過下述反應(yīng)圖所述的數(shù)種反應(yīng)類型制得。
1.還原性烷基化還原性烷基化是在氫和氫化用催化劑存在下用氨或伯，或仲胺處理醛或酮?？梢允褂闷渌€原劑，如硼氫化物和甲酸代替氫和催化劑。本發(fā)明還原性烷基化作用是利用氨基-抗壞血酸(Ⅱ，X＝NH2，R＝R1＝R2＝H)與各種醛R3CHO來進行，見反應(yīng)

圖1所述反應(yīng)圖1氨基-抗壞血酸的還原性烷基化 上述還原性烷基化在作為溶劑的水中于20-25℃溫度下進行。所用還原劑為氫和5%或10% Pd/C催化劑，或硼氫化鈉，其中R4＝H或CN。在使用催化還原情況下，反應(yīng)時間為1-2小時，反之用硼氫化物，則反應(yīng)時間為5-10小時。還原性烷基化作用的機理見反應(yīng)圖1a所述，反應(yīng)圖1a
該機理容許得到氨基-抗壞血酸的單一和二取代衍生物。但在本發(fā)明中僅檢測和分離到二取代衍生物。這表明第二階段的烷基化作用十分迅速。
2.烷基化反應(yīng)按照反應(yīng)圖2由相應(yīng)的伯和仲胺烷基化可制得氨基-抗壞血酸的單一和二取代衍生物。
反應(yīng)圖2烷基化反應(yīng) 烷基化反應(yīng)中使用通式NHR′R″的伯和仲胺，其中R′和R″的定義在通式(Ⅰ)化合物中己述。在該反應(yīng)中所用的烷基化劑為通式(Ⅱ)鹵代-抗壞血酸。由于鹵代-抗壞血酸中含有多達三個的羥基，其中C2和C3位的烯二醇體系羥基在堿性介質(zhì)中十分活潑，因而有必要在反應(yīng)之前適當保護分子。換言之，有必要選擇能在中性介質(zhì)中被除去的保護基，如芐基。所述保護反應(yīng)按照反應(yīng)圖2a進行。反應(yīng)圖2a鹵代-抗壞血酸羥基的保護 上述反應(yīng)產(chǎn)物依賴于反應(yīng)物的摩爾比例。如果使用一摩爾鹵代-抗壞血酸和兩摩爾保護劑，產(chǎn)物為其中R＝R1＝芐基，R2＝H的通式(Ⅱ)化合物，如果使用三摩爾或更多摩爾過量的上述保護劑，則得到全保護化合物。保護基的脫保護在中性介質(zhì)中通過催化還原來進行，如反應(yīng)圖2所述。此外上述反應(yīng)還可在烷基化完成之后不分離中間體而通過向反應(yīng)混合物中加入催化劑來進行，然后于氫氣氛下脫保護(一鍋法反應(yīng))，其中值得注意的是對于全保護化合物，保護基R2不易脫保護，因而該類反應(yīng)主要適用其中R＝R1＝芐基，R2＝H的通式(Ⅱ)化合物。
3.酰化反應(yīng)氨基的?；磻?yīng)是利用化學文獻中通常所述的試劑來進行，如酰氯或酸酐或酸的活性酯，即下述通式試劑
其中R5＝H，烷基，環(huán)烷基，芳基或具有如通式(Ⅰ)所述定義的雜環(huán)基(heteroil)，且R6＝Cl，或OCOR7，其中R7＝烷基或OR8，其中R8為化學領(lǐng)域中公知的活性酯基，如琥珀酰或苯并三唑基。
酰化反應(yīng)由反應(yīng)圖3加以說明反應(yīng)圖3氨基的?；饔?如果胺?；磻?yīng)是采用甲酸(R5＝R6＝OH)或甲酸和乙酸的混合酸酐(R5＝H，R6＝OCOR7，R7＝CH3)來進行，則所得產(chǎn)物為N-甲?；苌铩１娝苤谶€原性條件下N-甲?；苌锟赊D(zhuǎn)化成相應(yīng)的單甲氨基-衍生物。然而已證明氨基-抗壞血酸所形成的酰基衍生物在還原性條件下十分穩(wěn)定。例如，甲酰氨基-抗壞血酸在80巴壓力和80℃下不被還原并且高溫下氨基-抗壞血酸的?；苌锉瓤箟难岣臃€(wěn)定。在上述條件下維持8小時，色譜法未能記錄到分子的任何分解。由于?；被?抗壞血酸衍生物仍保持著其還原性質(zhì)，故它們可在超出抗壞血酸作為抗氧化劑的溫度下作為抗氧化劑。
經(jīng)對下列腫瘤細胞系進行測試，證明本發(fā)明新的氨基-抗壞血酸衍生物具有防癌特性Hela(陰道子宮部分癌);HeP 2(喉癌);MiaPaCa2(胰腺癌)和K562(紅白血病)，所有人細胞和W138(正常人成纖維細胞)用作對照組。
將人腫瘤細胞系和人成纖維細胞在加有10%牛胎腓血清(FCS)，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的液體DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基)中于含有5%CO2的潮濕氣氛及37℃下培養(yǎng)。細胞以104細胞/ml的濃度接種。
將試驗樣品溶于沒有加入血清的DMEM培養(yǎng)基中，加0.1N NaOH至pH7.4。所用濃度為10-3M，2×10-3M和3×10-3M。附圖1中所述的結(jié)果表示四組平行樣品的平均值±標準誤差(SD)。結(jié)果見附圖1所示。

從附圖1中可看出正常成纖維細胞W138細胞的生長不受試驗化合物的影響，而試驗化合物可以抑制腫瘤細胞，特別是Hep 2的生長。
用下列實施例說明本發(fā)明新的氨基-抗壞血酸衍生物的制備，但它們并不在任何方面限制本發(fā)明。
還原性烷基化實施例實施例1N，N′-二甲氨基-抗壞血酸(I，R′＝R″＝CH3，R＝R1＝R2＝H)方法a)借助于Pd/C催化劑還原向氨基-抗壞血酸(Ⅱ，X＝NH2，R＝R1＝R2＝H)的水(100ml)溶液中加入35%甲醛水溶液(2.4ml)和催化劑10% Pd/C(0.48g)，然后在帕爾瓶中于0.8巴氫氣壓下攪拌1小時。濾去催化劑，并將水溶液蒸發(fā)至大約2-3ml。此濃縮物通過硅膠(Kieselgel 60 0.063-0.2mm art.7734)柱色譜純化，用甲醇-水＝7∶3的混合溶劑洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分(tlc，硅膠60 F254 Merck，用磷鉬酸噴顯檢測)，然后蒸發(fā)至干得0.3g產(chǎn)物，m.p.207-210℃;[α]20D＝+46.5°(C＝0.1，H2O)。
IR(KBr)(cm-1)3400，2900，2800，2350，1750，1650，1620，1480，1430，1100，1050。
1H NMR ppm(d)(D2O)2.83(6H，s)，3.22-3.37(2H，m)4.2-4.25(1H，m)，4.28-4.29)(1H，d，J＝2.17Hz)。
1H NMR ppm(d)(CF3COOD)3.2-3.23(6H，d，J＝8.79Hz)，3.58-3.83(2H，m)，4.79-4.83(1H，m)，5.02(1H，s)。
13C NMR ppm(d)(CF3COOD+D2O)40.97，44.19，58.47，62.98，75.43，152.43，161.23.
El-MS m/s203(M+)，58，82，88，112，130.
實施例2方法b)硼氫化物還原向氨基-抗壞血酸(0.5g)的水(50ml)溶液內(nèi)加入35%甲醛水溶液(1ml)，氰基硼氫化鈉(NaBH3CN，0.537g)和冷乙酸(0.3g)，然后于氮氣氛下在20-25℃攪拌5小時。反應(yīng)混合物然后濃縮至大約1-2ml體積，并利用硅膠柱色譜純化，用甲醇-水＝7∶3混合溶劑洗脫，合并含有產(chǎn)物的部分(tlc)，隨后蒸發(fā)至干得0.28g與實施例1相同的產(chǎn)物。
實施例3N，N′-二-正丙基氨基-抗壞血酸(I，R′＝R″＝C3H7，R＝R1＝R2＝H)向氨基-抗壞血酸(0.32g)的水(15ml)溶液中加入正丙醇(C3H6O，0.11g)，氰基硼氫鈉(NaBH3CN，0.32g)，最后加入冷乙酸(0.2ml)，然后將反應(yīng)混合物在氮氣氛下于20-25℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物濃縮至約1ml體積，再通過硅膠柱色譜純化，用乙醇-水＝1∶1的混合溶劑作洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的部分(tcl，硅膠60 F254，EtOH∶H2O＝9∶1)，并蒸發(fā)至干得0.2g所要產(chǎn)物。
1H NMR ppm(d)(D2O)0.9-0.94(6H，t)1.69-1.7(4H，m)，3.11-3.2(4H，t)，3.37-3.38(2H，m)，3.4-3.45(1H，m)，4.37-4.38(1H，d).
實施例4N，N′-二芐氨基-抗壞血酸(I，R′＝R″＝CH2C6H5，R＝R1＝R2＝H)向氨基-抗壞血酸(0.36g)的水(20ml)溶液中加入苯甲醛(0.228g)，氰基硼氫鈉(0.382g)和冷乙酸(0.2ml)，然后在氮氣氛下于20-25℃攪拌3小時，濃縮反應(yīng)混合物至約1ml體積，并利用硅膠(Kieselgel 60，0.063-0.2mm art.7734)柱色譜純化，用乙醇-水＝8∶2的混合溶劑洗脫。合并含有產(chǎn)物部分(tlc)，然后蒸發(fā)至干得0.25g所要產(chǎn)物。
1H NMR ppm(d)(D2O)3.92(2H，s)，4.31-4.35(1H，m)，4.59-4.61(1H，d，J＝2.15Hz)，4.83(4H，s)，7.59-7.69(10H，m).
實施例5N，N-二糠基氨基-抗壞血酸(I，R′＝R″＝CH2C4H3O，R＝R1＝R2＝H)向氨基-抗壞血酸(0.52g)的水(26ml)溶液中加入糠醛(1.45g)，氰基硼氫化鈉(0.565g)和冷乙酸(0.5ml)，然后將反應(yīng)混合物于氮氣氛下在20-25℃攪拌5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物至2ml體積，并利用硅膠柱色譜純化，用乙醇-水＝8∶2的混合溶劑洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分(tlc)，然后蒸發(fā)至干得0.7g所要產(chǎn)物。
mp＝220℃(分解)＝[a]20D＝+22°(c＝0.58，H2O).IR(KBr)(cm-1)3550，3500，3450，2350，2200，1630，1380，1100，750.
烷基化反應(yīng)實施例實施例6N-甲氨基-抗壞血酸(I，R′＝＝H，R″＝CH3，R＝R1＝R2＝H)向2，3-二芐基-6-溴-6-脫氧-抗壞血酸(Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝Bn，R2＝H)(0.5g)的甲醇(10ml)溶液中加入20%甲胺的甲醇溶液(10ml)并攪拌1小時，然后于20℃放置過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。向殘留物中加入甲醇(15ml)和催化劑(10% Pd/C(0.015g)并在帕爾瓶中于2巴氫氣壓力下攪拌3小時。濾去催化劑，然后將所濾液減壓濃縮至2ml體積，隨后再經(jīng)硅膠柱色譜純化，用甲醇-水(8∶2)溶劑洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分(tlc)，然后蒸發(fā)至干得0.05g所要產(chǎn)物。
mp＝155-160℃;IR(KBr)(cm-1)3400，2900，2810，2380，1740，1600，1480，1380，1150，1110，1050.
1H NMR ppm(d)(D2O)2.72(3H，s)，3.21-3.29(2H，m)，3.73-4.29(1H，m)，4.37-4.40(1H，d，J＝2.2Hz).
實施例7N，N′-二甲氨基-抗壞血酸(I，R′＝R″＝CH3，R＝R1＝R2＝H)向2，3-二芐基-6-溴-6-脫氧-抗壞血酸(Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝Bn，R2＝H)(0.27g)的甲醇(5ml)溶液中加入20%二甲胺的甲醇溶液(5ml)，攪拌1小時，然后在20-25℃放置24小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物至干。所得殘留物溶于甲醇(10ml)中間其中加入10% Pd/C(0.01g)作為催化劑并于2巴氫氣壓下在帕爾瓶中攪拌3小時。過濾分去催化劑，將此甲醇溶液減壓濃縮至2ml體積。然后將其通過硅膠柱色譜純化，用甲醇-水(8∶2)溶劑作洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的部分(tlc)，然后蒸發(fā)至干得0.03g所要產(chǎn)物，該產(chǎn)物與實施例1的產(chǎn)物相同。鹵代-抗壞血酸羥基的保護實施例82，3，5-三芐基-6-溴-6-脫氧-抗壞血酸(Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝R2＝Bn)向6-溴-6-脫氧-抗壞血酸(Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝R2＝H)(1g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入碳酸鉀(0.91g)和芐基氯(1.64g)，然后在氫氣氛下于60℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，然后向殘留物中加入氯仿(15ml)和水(5ml)。分出有機層并用水(5ml)洗滌兩次，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮氯仿溶液至2ml體積，再通過硅膠柱色譜純化，用氯仿-乙醇(32∶1)溶劑洗脫，合并含有產(chǎn)物的部分，隨后蒸發(fā)至干得0.2g所要產(chǎn)物。
IR CHCl3(cm-1)3400，3090，3060，3040，2950，1760，1670，1500，1460，1320，1210，1150，1050。
1H NMR ppm(d)(CDCl3)3.51-3.54(2H，m)，4.03-4.07(1H，m)，4.91-4.92(1H，d，J＝2.14，Hz)，5.08(2H，s)，5.09(2H，s)，5.16-5.19(2H，d)，7.20-7.37(15H，m)。
實施例9制備2，3-二芐基-6-溴-6-脫氧-抗壞血酸的方法(Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝Bn，R2＝H)向6-溴-6-脫氧-抗壞血酸(Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝R2＝H)(2g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入碳酸鉀(1.2g)和芐基氯(2.2g)，然后在氮氣氛下于60℃攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物得一油狀殘留物。向此殘留物中加入氯仿(30ml)和水(10ml)，分出有機層并用水洗(2×10ml)，然后用無水硫酸鈉干燥。濃縮此氯仿溶液在2ml體積，再將其通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-乙醇(80∶1)溶劑洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分(tlc)，然后蒸發(fā)得一油狀沉淀物，此物具有文獻1中所述的所有物理-化學性質(zhì)。
?；磻?yīng)實施例10甲酰氨基-抗壞血酸(I，R′＝H，R″＝CHO，R＝R1＝R2＝H)通過在50-60℃攪拌乙酐(2.5ml)和甲酸(1.2ml)2小時制得乙酸和甲酸的混酐(3.7ml)，然后將其冷至0℃。將氨基-抗壞血酸(I，R′＝R″＝H，R＝R1＝R2＝H，0.5g)溶于上述混酐并在20-24℃攪拌4.5小時。將反應(yīng)混合物在加入5ml水后減壓蒸發(fā)濃縮，然后溶于2ml水中。隨后將其通過硅膠柱色譜純化，用甲醇-乙腈(8∶2)的混合溶劑洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分(tlc)并在低壓下濃縮至干，得0.2g所要產(chǎn)物。
mp＝200℃(decompos，)IR(KBr)(cm-1)3450，2900，2350，1740，1670，1600，1390，1250，1150，1110，1050.
1H NMR ppm(d)(D2O)3.31-3.54(2H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.42(1H，d，J＝2.3Hz)，8.03(1H，s)。
13C NMR ppm(d)(CF3COOD+D2O)43.2，66.0，78.2，119.3，153.8，166.9，174.0El-MS m/s55，56，57，59，62，69，70，73，84，85，86，87，103，113.
引用的參考文獻1.Von F.Dallacker and J.Sanders Chem.-Zeitung.109(1985)277-280。
氨基抗壞血酸(I，R′，R″＝H，R＝R1＝R2＝H，0.5g)的甲酸和乙酸的混酐(3.7ml)溶液，其中所述混酐的制備通過在50-60℃攪拌乙酐(2.5ml)和甲酸(1.2ml)2小時，繼之在0℃冷卻，再在20-24℃攪拌4.5小時來完成。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的氨基-抗壞血酸衍生物及其酸和堿所形成的鹽 其中R1=H，C1-C18烷基，C6環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，R″=C1-C18烷基，C6環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，R′R″=CH2R3，其中R3=C1-C18烷基，C6環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，即R′=H，R″=COR″′，其中R′″=H，C1-C18烷基，C6環(huán)烷基，C6-C12芳基，雜環(huán)基，該基團表示環(huán)中含有作為雜原子的氧，硫或氮的雜環(huán)化合物，以及R，R1和R2=H或芐基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝甲基以及R＝R1＝R2＝H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝丙基以及R＝R1＝R2＝H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝芐基以及R＝R1＝R2＝H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝糠基以及R＝R1＝R2＝H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝H，R″＝甲基以及R＝R1＝R2＝H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝H，R″＝甲?；约癛＝R1＝R2＝H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝甲基，R＝R1＝芐基和R2＝H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是R′＝H，R″＝甲基以及R＝R1＝芐基，R2＝H。
10.通式(Ⅱ)鹵代-抗壞血酸衍生物 其中X＝氯，溴或碘，R＝R1＝R2＝芐基。
11.通式(Ⅱ)的鹵代-抗壞血酸衍生物，其特征是X＝溴，R＝R1＝R2＝芐基。
12.制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征是在氫氣氛中及金屬催化劑存在下或在作為還原劑的下述硼氫化物存在下其中R4＝H或CN，由通式(Ⅱ)化合物，其中，X＝NH2且R＝R1＝R2＝H，通過還原性烷基化下述通式化合物制得其中R3＝C1-C18烷基，C5-C12芳基或雜環(huán)基，該基團表示含有氧，氮或硫作為雜原子的雜環(huán)化合物。
13.制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征是通式R′R″NH化合物，其中R′和R″的定義見式(Ⅰ)化合物中所述，被通式(Ⅱ)化合物烷基化，其中X＝鹵素，R＝R1＝芐基，R2＝H或R＝R1＝R2＝芐基。
14.制備通式(Ⅰ)化合物，其中R′＝H，R″＝COR5，其中R5＝H，C1-C18烷基，芳基或雜環(huán)基，且R＝R1＝R2＝H或芐基，即R＝R1＝芐基，R2＝H的方法，其特征是通式(Ⅱ)化合物，其中X＝NH2，R＝R1＝R2＝H或芐基，即R＝R1＝芐基，R2＝H，被下述通式化合物酰基化其中R5＝氯，OCOR7和OR8，其中R7＝烷基，R8＝琥珀酰基或羥基-苯并三唑基。
15.制備其中X＝溴且R＝R1＝芐基，R2＝H的通式(Ⅱ)衍生物的方法。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是它們用作抗氧化劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是它們用作防癌劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的氨基-抗壞血酸衍生物，其特征是它們被用作獲得新的抗壞血酸衍生物的中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氨基-抗壞血酸衍生物，其酸和堿式鹽的制備方法及它們制備和作用的過程。本發(fā)明氨基-抗壞血酸衍生物可通過下列三種反應(yīng)制得1、氨基-抗壞血酸的還原性烷基化；2、用鹵代-抗壞血酸烷基化伯和仲胺以及3、氨基-抗壞血酸的?；?。
文檔編號C07D307/66GK1099753SQ9410274
公開日1995年3月8日 申請日期1994年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月5日
發(fā)明者B·蘇斯科維克, V·維拉, M·布希克 申請人:普利瓦藥物，化學，食品，化妝品工業(yè)公司