專利名稱：亞芐基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抗炎活性的新的亞芐基衍生物。
非類固醇抗炎藥如溶菌酶氯化物等對改善風濕病最初癥狀和急性炎癥已經(jīng)有效，但對改善伴有骨破壞的慢性風濕病的發(fā)展癥狀，或對治療骨關節(jié)炎等無效。另外，常規(guī)藥物由于它們的強作用可以引起胃潰瘍。
近來，很顯然白三烯類(LT)、特別LTB4等是花生四烯酸與5-脂肪氧合酶的新陳代謝路徑中代謝產(chǎn)品，它們是炎性反應的重要介質。這也可以認為白細胞介素-1(IL-1)作為細胞活素一種類型是造成炎癥的原因，特別地主要是慢性風濕病的原因。在上述癥狀下，業(yè)已考慮到抑制LTB4和IL-1二者產(chǎn)生的那些化合物作抗炎藥是很有前途的。這類化合物比常規(guī)非類固醇抗炎藥更有用，因為予期它們不但對急性炎癥而且對慢性炎癥如慢性風濕病等有效。
作抗炎藥有用的各種化合物已經(jīng)指示在日本專利公開(KOKAI)中專利號NOS 79944/1983，257962/1986，42977/1987，305028/1989，4729/1990，256645/1990，270865/1990，日本專利WO89/503782等。為了獲得治療慢性炎癥如胃病有效而付作用更低的化合物，業(yè)已繼續(xù)不斷要求開發(fā)能夠有效抑制產(chǎn)生炎癥介質如前列腺素E2(PGE2)、LTB4、IL-1等的化合物。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某種類型的亞芐基衍生物大大地抑制產(chǎn)生PGE2以及細胞活素如LTB4、IL-1等，并已完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供式Ⅰ的化合物
其中A是-CH2-或-CH2CH2-;B是一個鍵或-CH2-，-CHOH-，-CO-，-O-或A和B在一起形成-CH＝CH-;D是＝N-或＝CH-;R1和R2各自是氫，低級烷基或低級烷氧基;R3是氫，低級烷基，環(huán)烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、低級烷基羰基、芳羰基、取代或未取代的氨基甲?；蛳率交?(CH2)n-R4其中R4是氫、羥基、取代或未取代氨基、芳基、雜芳基、羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3整數(shù)。
式Ⅰ中典型的化合物包括是在式Ⅰ中含硫的雜環(huán)用下式表示的那些化合物
其中D是＝N-或、＝CH-。
優(yōu)選式Ⅰ的化合物包括在式Ⅰ中含硫雜環(huán)用下式表示的那些化合物。
從上面式明顯可以看出化合物1可以立體結構(E)-和(Z)-類二者存在。類似地，這個說明書中所述的化合物Ⅰ應該包括(E)-和(Z)-二者異構體，除非另有說明。
本發(fā)明目的，正如這里揭示和權利要求中保護的，下列術語定義如下。
術語“紙級烷基”是直鏈或支鏈C1-C8烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。優(yōu)選低級烷基是直鏈或支鏈C1-C4烷基，最優(yōu)選低級烷基是甲基或乙基。
術語“低級烷氧基”是直鏈或支鏈1-6個碳原子烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、異己氧基、仲己氧基和叔己氧基。優(yōu)選低級烷氧基是C1-C3烷氧基，最優(yōu)選烷氧基是甲氧基。
術語“環(huán)烷基”是3-7個碳原子的環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。特別優(yōu)選C3-C5環(huán)烷基。
術語“芳基”是取代或未取代的苯基或萘基。芳基可以從選自一個或二個以上鹵素，低級烷氧基、低級烷基和硝基的取代基所取代。芳基的例子包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧苯基，3，4-二硝基苯基、1-萘基和2-萘基。
術語“芳基烷氧基”是用芳基取代上面所定義的烷氧基所形成的基團。芳基烷氧基包括芐氧基、4-氯芐氧基、4-甲氧基芐氧基、3，4-二氯芐氧基、3，4-二甲氧基芐氧基、4-硝基芐氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基，1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基。最優(yōu)選芳基烷氧基是芐氧基。
術語“雜芳基”是含1-4雜原子的環(huán)基。例子包括吡啶基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，三唑基和四唑基。本發(fā)明目的優(yōu)選的是吡啶基，噻唑基、噁唑基和咪唑基，最優(yōu)選的是吡啶基。
術語“雜芳基烷氧基”是雜芳基取代上面定義的烷氧基所生成的基團。例子包括2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-咪唑基甲氧基、4-咪唑基甲氧基、2-噻唑基甲氧基和4-噻唑基甲氧基。
“低級烷基羰基”的例子包括乙?；?，丙酰基、丁酰基、戊?；⒓乎；⒏；托刘；?。
“芳基羰基”例子包括苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?、4-硝基苯甲酰基、3，4-二氯苯甲?；?、3，4-二甲氧基苯甲?；?、3，4-二硝基苯甲?；?，1-萘?；?-萘酰基。
術語“取代的或未取代的氨基甲酰基”是在氮原子用一個或多個選自低級烷基，低級烷氧基、羥基、環(huán)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷氧和芳烷氧基取代基作為取代基的氨基甲?；?。優(yōu)選取代基是低級烷基，低級烷氧基和羥基。取代的氨基甲?；睦影∟-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；?、N-甲基-N-羥基氨基甲?；?、N-甲氧基氨基甲?；-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-羥基-氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；蚇-丙基-N-羥基氨基甲酰基。
術語“鹵素”是氟、氯、溴和碘。
“低級烷氧羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基和叔一丁氧基羰基。
術語“取代氨基”是單或二取代氨基，取代基選自上面定義的低級烷基和芳烷基。
本發(fā)明化合物與下面試驗實施例所述作為對照化合物使用的E5110和1-對氯苯甲酰-5-甲氧-2-甲基吲哚醋酸(消炎痛)相比較，已經(jīng)表明在體外抑制產(chǎn)生PGE2，LTB4和IL-1有良好活性。另外，在體內(nèi)業(yè)已證明式Ⅰ化合物抑制只有一點胃粘膜損傷的水腫，證明它們是良好的非類固醇抗炎劑。
本發(fā)明的亞芐基衍生物是新的，例如用下面1-4所述方法可以制備，然而，本發(fā)明決不限于這些制備方法而且，包括用任何另外已知方法制得所有的式Ⅰ化合物。
(1)
其中，A、B、D、R1、R2和R3定義如上，R5是氫或羥基保護基。
例如，按照下面反應方案，可以制備起始原料之一，含硫化合物4。
其中R3定義如上。
3-氯丙基磺酰氯11與胺2反應，得氨磺酰中間體31。
如果必要，反應在堿(A)存在下，在一種溶劑中進行，溶劑選自乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等，這些溶劑中也可以含水。胺(R3NH2)可以是氫氯化物。
必要情況下所用的堿(A)包括堿金屬的堿，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等，及有機堿，如吡啶，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二異丁基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)等。當用堿金屬堿時，必要時優(yōu)選加入相轉移催化劑。優(yōu)選相轉移催化劑的例子是季銨鹽，如N-芐基三甲銨鹽、四丁基銨鹽等。
氨磺酰中間體3’轉成含硫化合物4’的反應，可在堿(B)存在下，在選自上面所述的那些溶劑中進行。優(yōu)選無水溶劑，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺等。除了上面所述的那些化合物外，氫化鈉和氫化鋰可以作堿B用。
另外，含硫化合物4’可馬上從化合物1′而不用分離磺酰胺中間體3’來制備。在這種情況下，將化合物1’與胺2在合適溶劑在2當量堿存在下進行反應。該溶劑和堿可以選自上面列舉的那些化合物外，特別優(yōu)選用氫化鈉作堿和二甲基甲酰胺作溶劑。
另外，所要的含硫化合物4’也可從商業(yè)上可得到的r-磺內(nèi)酯5’得到。(見參考實施例)。即化合物5’與胺(R3NH2)反應，所得產(chǎn)品用脫水劑處理。進行反應可以不用溶劑，如果必要，反應也可以在上面所述的溶劑中進行?？捎玫拿撍畡嵗ǔＳ玫哪切┗衔?，如三氯氧化磷、亞硫酰氯、五氯化磷、五氧化二磷等，其中優(yōu)選三氯氧化磷。
化合物6中的R5的代表氫或羥基保護基，羥基保護基包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基和叔一丁基二甲基甲硅烷基，優(yōu)選，R5是羥基保護基，特別是甲氧基甲基。
在前面所得的化合物6和4之間的醛醇反應是在堿(C)存在下于合適溶劑中進行。堿(C)的例子包括有機鋰鹽，如正丁基鋰，仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰、二乙基氨化鋰、六甲基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)等，堿金屬堿，如氫化鈉、叔丁醇鉀等，特別優(yōu)選二異丙基氨化鋰或六甲基二硅氮烷鋰。
反應溶劑的例子包括醚溶劑，如二乙醚，四氫呋喃、二甲氧乙烷、二乙氧乙烷等、或烴類溶劑，如正己烷、環(huán)己烷等。如果需要，反應優(yōu)選在作為鋰金屬配位體的試劑存在下進行，如四甲基亞乙基胺、六甲基磷酰胺等。
進行反應的溫度范圍從-80℃到+50℃，其中，優(yōu)選低溫范圍。
在酸存在下，使醛醇加成化合物7轉成化合物8和9的混合物。酸的例子包括有機酸，如三氟乙酸，對-甲苯磺酸、樟腦磺酸等，無機酸如硫酸、鹽酸等。另外，常用的脫水劑，如亞硫酰氯、甲烷磺酰氯、氯化鋁、三氯氧化磷、五氯化磷等可以用。優(yōu)選地反應在加熱下于芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，鹵代烴如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，或醚溶劑，如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等存在下進行。
上面式中的堿(C)定義如上。Y是N-保護基團，如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧芐基、4-硝基芐基等。醛醇的反應條件類似于上面反應方案1所述的那些條件。在醛醇加成化合物7轉成化合物10a和10b混合物中所用的脫水劑和去保護劑，包括對一甲苯磺酸和三氟乙酸、氯化鋁、四氯化鈦等。這些反應溶劑，溫度等條件類似于反應方案1中所述的那些條件。(E)和(Z)異構體的混合物去保護，得式Ⅰ化合物10a和10b，其中D是＝N-和R3是H。
在這個反應中，所要的取代基R3加到本發(fā)明式1化合物中，其中D是＝N-，R3是H，得各種各樣衍生物。當R3-X是烷基化試劑時，所用的堿(D)包括堿金屬堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鋰等，或有機堿，如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等。烷基化作用優(yōu)選用氫氧化鈉或碳酸鉀在合適季銨鹽作相轉移催化劑存在下反應。
在R3X是?；瘎┣闆r下，作為堿(D)，優(yōu)選用有機堿，如吡啶，4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等。
當R3X是氨基甲?；瘎┗蛲檠趸驶瘎r，作為堿(D)，優(yōu)選使用有機鋰堿，如正丁基鋰、六甲基二硅氮烷鋰、二異丙基氨化鋰。本發(fā)明不限于這些堿的使用，但上面所述的有機堿，如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等，或堿金屬堿也是有利的。
其中D是＝N-，R3是OH的式Ⅰ化合物11a和11b是通過用去保護劑進行化合物8和9去一芐基化而得到的。去保護通過鈀碳或氧化鈀氫化，或通過用路易斯酸，如氯化鋁、四氯化鈦等，如果必要與茴香醚、2，6-二-叔丁基苯酚等來進行。
除了鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等外，硝基甲烷、苯、甲苯、二甲苯等也可以用作反應溶劑。
上面所列(1)、(2)、(3)和(4)的方法，通常用于本發(fā)明化合物1的制備，該方法在下面實施例1-35加以說明。
制備本發(fā)明化合物1也可用新的下式化合物與氯代碳酸乙酯在常規(guī)脫水劑，如三乙胺存在下反應開環(huán)得下式化合物8。
脫水劑的例子包括氯代甲酸乙酯，三乙胺、三氯氧化磷、亞硫酰氯、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)等。通過選用合適起始化合物和反應條件，這個方法通常也用于本發(fā)明式Ⅰ化合物的制備。
作抗炎劑的本發(fā)明式Ⅰ化合物可以口服或腸胃外施藥。在口服施藥時，本發(fā)明化合物以常用制劑施藥，固體形式，如片、粉、顆粒、膠囊等;溶液;油狀懸浮劑;液體制劑，如糖漿、劑等。在腸胃外施藥時，本發(fā)明化合物制成水溶液或油狀懸浮劑注射或外用。在制劑制備中，常規(guī)賦形劑、粘接劑、潤滑劑、水性溶劑、油溶劑、乳化劑、懸浮劑等可以用，而另外添加劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑等也可以包括在內(nèi)。
雖然，本發(fā)明化合物合適日劑量取決于施藥方式、年齡、病人體重和病的程度，治療病的種類，在成年病人時，通常10-500mg之間，優(yōu)選50-100mg口服劑量，而1-250mg，優(yōu)選5-10mg腸胃外施用，分1-5次服用。
下面實施例進一步說明本發(fā)明，而不是對其的限制。
實施例中所用縮寫字如下說明LDA＝二異丙基氨化鋰;MOM＝甲氧基甲基;P-TsOH＝對-甲苯磺酸;THF＝四氫呋喃;DMF＝N，N-二甲基甲酰胺;HMPA＝六甲基磷酰胺;LiHMDS＝六甲基二硅氮烷基鋰;DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯;和DIBAL＝二異丁基鋁氫化物。
制備1(R3＝Et)N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)在冰冷卻下邊攪拌將乙胺(70%水溶液，4.4g，68.3mmol)在15分鐘內(nèi)滴入到3-氯丙基磺酰氯1(6.1g，34.5mmol)的乙醚(25ml)溶液中。室溫，把所得混合物攪拌1小時，真空濃縮。把苯(100ml)加到殘留物中，真空蒸餾掉溶劑。把乙醚(150ml)加到殘留物中，過濾除去不溶物質。真空蒸餾過濾物除去乙醚，得無色晶狀(m，p＝30-32℃)的6.96g(產(chǎn)量，約100%)N-乙基-3-氯代丙基磺酰胺粗品(中間體3a)。在冰冷卻下，向這個中間體3a(6.96g，34.5mmol)的THF(50ml)的溶液中15分鐘內(nèi)攪拌著緩慢加入氫化鈉(60%在油中，1.52g，38.0mmol)，室溫又攪拌反應混合物30分鐘。加乙醚(50ml)之后，過濾混合物以除去不溶物，真空蒸餾過濾液以除去溶劑，得淺黃色油狀物4.93g(96%)目的化合物4a。
IR(CHCl3)cm-13018，2976，2868，1452，1306，1220，1179，1129，1015。
NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，2.28-2.42(2H，m，CH2)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz，CH2)，3.15(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，3.22-3.29(2H，m，CH2)。
制備2(R3＝Me)N-甲基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4b)把3-氯丙基磺酰氯1(6.8g，94.9mmol)、甲胺鹽酸化物(13.5g，200mmol)和碳酸鉀(27.6g，200mmol)依次加到乙酸乙酯(500ml)中。加N-芐基三甲基銨氯化物(約200mg)之后，室溫攪拌所得混合物2小時，于無水硫酸鈉上干燥。通過少量硅膠過濾混合物，真空濃縮濾液，得淺黃色油狀物12g(74%)粗品N-甲基-3-氯代丙基磺酰胺(中間體3b)。
把DBU(10.79ml，72.12mM)加到上面中間體3b(11.79g，68.69mmol)的苯(300ml)溶液中，室溫，攪拌所得混合物24小時，通過少量硅膠過濾，濾液經(jīng)真空蒸餾除去溶劑，得無色固體(m.p＝36-40℃)7.0g(75%)目的化合物4b。
IR(CHCl3)cm-13016，1451，1307，1218，1187，1127。
NMR(CDCl3)δ2.27-2.42(2H，m，CH2)2.69(3H，s，CH3)，3.11-3.20(2H，m，CH2)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)。
制備3(R3＝CH2CH(CH3)2)N-異丁基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4C)
把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，異丁胺(7.3g，100mmol)和碳酸氫鈉(3.36g，40mmol)依次加到乙酸乙酯(200ml)和水(20ml)的混合物中。向混合物加N-芐基三甲基銨氯化物(約100mg)。室溫攪拌所得混合物3小時，用類似于制備2所述的方法處理，得8.19g(96%)無色結晶(m.p＝68-69℃)的粗品N-異丁基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3C)。
把DBU(3.3ml，22mmol)加到所述中間體3c(4.27g，20mmol)的苯(60ml)溶液中，用類似制備2所述的方法，處理反應混合物，得無色油狀3.37g(95%)目的化合物4c。
IR(CHCl3)cm-13016，2956，1465，1304，1226，1131，1024。
NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.6Hz，(CH3)2)，1.75-1.96(1H，m，CH2)，2.27-2.42(2H，m，CH2)，2.80(2H，d，J＝7.4Hz，CH2)，3.10-3.19(2H，m，CH2)，3.24(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)。
制備4(R3＝環(huán)丙基)N-環(huán)丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4d)把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，環(huán)丙胺(6.0g，105mmol)和碳酸氫鈉(3.7g，44mmol)加到乙醚(200ml)和水(10ml)的混合物中。用類似制備3所述的方法，處理所得混合物，得8.0g(約100%)粗品N-環(huán)丙基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3d)，為晶狀(m.p＝48-49.5℃)。
在苯中(30ml)，把上述中間體3d(1.98g，10mmol)與DBU(1.65ml，11mmol)反應，反應混合物用類似制備2的所述方法反應，得1.40g(87%)淺黃色油狀目的化合物4d。
IR(CHCl3)cm-13016，1309，1221，1140，1026。
NMR(CDCl3)δ0.60-0.85(4H，m，環(huán)丙基1)，2.20-2.40(3H，mCH2+CH)，3.15-3.25(2H，m，CH2)，3.32(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)。
制備5(R3＝-CH2CH2CH3)N-正丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4e)把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，環(huán)丙胺(5.90g，100mmol)、碳酸鉀(5.52g，40mmol)和少量氯化N-芐基三甲基銨(約100mg)于乙醚(200ml)和水(20ml)的混合物中攪拌3小時。用類似制備2所述的方法處理反應混合物，得8.0g(約100%)粗品N-正丙基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3e)，晶狀(m.p＝47.5-48℃)。
用類似制備2所述的方法，把上述中間體3e(2.0g，10mmol)于苯(30ml)中與DUB(1.65ml，11mmol)反應，得1.41g(86%)目的化合物4e，從淺黃色到無色油狀物。
IR(CHCl3)cm-13018，2962，2868，1304，1224，1130，1019。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.52-1.72(2H，m，CH2)，2.28-2.42(2H，m，CH2)，2.94-3.04(2H，m，CH2)，3.10-3.20(2H，m，CH2)，3.25(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)。
制備6(R3＝OCH3)N-甲氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4f)用制備5所述的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，O-甲基羥胺氫氯化物(3.76g，40mmol)和碳酸鉀(5.80g，42mmol)進行反應，得7.02(94%)粗品N-甲氧基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3f)，無色到淺黃色油狀物。
用制備1所述的類似方法，把中間體3f(6.25g，33.3mmol)與氫化鈉(60%于油中，1.47g，36.7mmol)反應，得無色油狀3.70g(73%)目的化合物4f。
IR(CHCl3)cm-13022，1355，1249，1222，1165，1138，1035，1011。
NMR(CDCl3)δ2.37-2.50(2H，m，CH2)，3.20-3.14(2H，m，CH2)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，3.81(2H，s，OCH3)。
制備7(R3＝OCH2C6H5)N-芐氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4g)室溫，把3-氯丙基磺酰氯1(30.28g，0.17mol)，O-芐基羥胺氫氯化物(27.3g，0.17mol)、碳酸鉀(50g，0.36mol)和硫酸四丁銨(約500mg)，于乙醚和水(1∶1)(100ml)混合物中互相進行反應24小時，用乙酸乙酯提取反應混合物。提取物經(jīng)硅膠柱色譜純化，從用乙酸乙酯/正己烷混合物(1∶4)洗脫餾分得到18.4g(41%)淺黃色油狀品N-芐氧基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3g)把氫化鈉(60%于油中，2.94g，73.4mmol)加到上面中間體3g(18.4g，69.9mmol)的THF(150ml)溶液中，用制備1所述的類似方法進行反應。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜純化。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶5)混合物洗脫餾分得到10.75g(68%)無色晶體的目的化合物4g。m.p＝52-54℃。
IR(CHCl3)cm-13022，2956，1453，1354，1165，1140，1081，1000。
NMR(CDCl3)δ2.30-2.48(2H，m，CH2)，3.04-3.14(2H，m，CH2)，3.45(2H，t，J＝6.9Hz，CH2)，5.00(2H，s，OCH2)，7.30-7.45(5H，m，C6H5)。
制備8(R3＝4-甲氧基芐基)N-(4-甲氧芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4h)用制備3所述的類似方法，在乙酸乙酯(400ml)和水(40ml)的混合物中，把3-氯丙基磺酰氯1(17.7g，0.1mol)、對-甲氧基芐胺(15.0g，0.11mol)和碳酸氫鈉(8.4g，0.1mol)進行反應，得19.1g(69%)無色結晶粗品N-(4-甲氧基芐基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3h)(m.p＝78-80℃)。
在苯中(150ml)，把上面中間體3g(11.11g，40mmol)與DBU(6.6ml，40mmol)反應。用制備2所述的類似方法處理所得混合物，得8.89g(92%)晶狀目的化合物4h(m.p＝48-51℃)。
IR(CHCl3)cm-13016，1612，1511，1304，1245，1136，1034。
NMR(CDCl3)δ2.20-2.38(2H，m，CH2)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，3.14-3.24(2H，m，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.12(2H，s，CH2)，6.84-6.94(2H，m，CH2)，7.22-7.32(4H，m，芳族-H)制備9(R3＝3，4-二甲氧基芐基)N-(3，4-二甲氧基芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4i)用制備2所述的類似方法，處理3-氯丙基磺酰氯1(8.85g，50mmol)、3，4-二甲氧基芐胺(9.0ml，60mmol)和碳酸鉀(4.13g，30mmol)，得14.5g(94%)粗品N-(3，4-二甲氧基芐基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3i)。用制備1所述的類似方法處理中間體3i，得目的化合物4i(收率69%)。
IR(CHCl3)cm-13018，1516，1307，1262，1225，1155，1138，1027。
NMR(CDCl3)δ2.22-2.38(2H，m，CH2)，3.11(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)，3.16-3.25(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，4.12(2H，s，CH2)，6.79-6.91(3H，m，芳族-H)。
制備10(R3＝C6H5)N-苯基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4j)在-20到-30℃，把3-氯丙基磺酰氯1(1.456g，8.23mmol)在約5分鐘內(nèi)滴入到苯胺(0.5ml，8.23mmol)的吡啶(5ml)溶液加完后，室溫攪拌反應混合物45分鐘。真空濃縮反應混合物，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)混合物洗脫餾分得黃色油狀1.683g(88%)N-苯基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3j)，用制備1所述的類似方法處理得淺黃色固體化合物4j(收率57%)。
IR(CHCl3)cm-13020，1598，1495，1315，1139。
NMR(CDCl3)δ2.46-2.60(2H，m，CH2)，3.34-3.42(2H，m，CH2)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，7.10-7.40(5H，m，C6H5)。
制備11(R3＝4-氯苯基)N-(4-氯苯基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4k)按照制備10的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯與4-氯苯胺于吡啶中反應，得N-(4-氯苯基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3k)(收率93%)。用制備2所述的類似方法。用DBU處理中間體3k，得無色晶體目的化合物4k(收率68%)(m.p＝110.5-111.5℃)。
IR(CHCl3)cm-13010，2960，1595，1493，1300，1267，1131。
NMR(CDCl3)δ2.47-2.61(2H，m，CH2)，3.35-3.43(2H，m，CH2)，3.76(2H，t，J＝6.4Hz，CH2)，7.16-7.36(4H，m，芳香-H)。
制備12(R3＝2-吡啶基)N-(2-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4l)用制備10所述的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯與2-氨基吡啶進行反應，得淺黃色固體N-(2-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體31)(收率54%)。在冰冷卻下，把氫化鈉(60%于油中，401mg，10mmol)加到這個中間體31(2.138g，9.11mmol)的DMF(30ml)溶液中。在85℃，攪拌所得混合物30分鐘，真空蒸餾除去溶劑，殘留物于硅膠柱進行色譜純化。從經(jīng)乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脫的餾份得1.806(100%)黃色固體目的化合物41。
IR(CHCl3)cm-13022，1592，1473，1434，1139。
NMR(CDCl3)δ2.47-2.60(2H，m，CH2)，3.43(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，6.88-7.02(1H，m，CH)，7.26-7.35(1H，m，CH)7.58-7.70(1H，m，CH)8.33(1H，d，J＝4.4Hz，CH)。
制備13(R3＝3-吡啶基)N-(3-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4m)
按照制備10的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯(17.28g，41.1mmol)與3-氨基吡啶(4.6g，49.3mmol)在吡啶(15ml)中反應，得4.50g(46%)無色固體粗品N-(3-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3m)。
用制備12所述的類似方法，在DMF(5ml)中，用氫化鈉(60%于油中，43.5mg，1.09mmol)處理中間體3m(232mg，0.988mmol)，得190mg(97%)無色固體目的化合物4m。
IR(CHCl3)cm-13022，2960，1590，1484，1482，1319，1142。
NMR(CDCl3)δ2.53-2.67(2H，m，CH2)，3.38-3.45(2H，m，CH2)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，7.28-7.36(1H，m，CH)，7.73-7.79(1H，m，CH)，8.41(1H，d，J＝4.6Hz，CH)8.46(1H，d，J＝2.4Hz，CH)。
制備14(R3＝4-吡啶基)N-(4-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4n)在冰冷卻下，攪拌著把氫化鈉(60%于油中2.17g，54.3mmol)在約5分鐘內(nèi)慢慢加到3-氯丙基磺酰氯1(3ml，24.7mmol)和4-氨基吡啶(2.32g，24.7mmol)的DMF(25ml)的溶液中。50℃，再攪拌又30分鐘后，反應混合物經(jīng)硅膠柱色譜。從用二氯甲烷/甲醇(10∶1)混合物洗脫的餾份得1.294(27%)黃色固體目的化合物4n。
IR(CHCl3)cm-13024，2956，1597，1504，1320，1143.
NMR(CDCl3)δ2.53-2.67(2H，m，CH2)，3.43(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，3.81(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，7.08(2H，d，J＝5.4Hz，CH)，8.49(2H，d，J＝5.4Hz，CH).
實施例1(R3＝Et)(E)-2-乙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8a)和它的(Z)-異構體(9a)。
攪拌著于20分鐘內(nèi)，把在冰水浴中的正-丁基鋰的己烷(1.6M，69.5ml，111mmol)滴加到二異丙胺(15.5ml，110.6mmol)中。加完之后，再攪15分鐘，反應混合物冷到-78℃，接著加THF(100ml)。攪拌下于15分鐘內(nèi)，把N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4a(15g，100.5mmol)、3，5-二-叔-丁基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛6(25g，90.5mol)(和HMPA(30ml)的THF(70ml)溶液，滴入反應混合物中。在相同溫度，反應混合物又攪拌30分鐘，溫熱到室溫，傾入冷的2N-Hcl(100ml)中，用乙酸乙酯(2×250ml)提取，乙酸乙酯相用稀碳酸氫鈉水溶液(300ml)和飽和鹽水(300ml)洗滌，于無水硫酸鈉上干燥，真空蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正乙烷/乙酸乙酯(4∶1到1∶1)洗脫，得21.3g(55%)醛醇加成化合物7a，呈無色固體。
把對一甲苯磺酸水合物(2.49g，13mmol)加到加成化合物7a(8.5g，19.9mmol)的甲苯(150ml)溶液中。所得混合物加熱回流30分鐘，傾入碳酸氫鈉的稀水溶液中(150ml)中，用乙酸乙酯(150ml×2)提取。用水(150ml)和飽和鹽水(150ml)洗有機相，于無水硫酸鈉上干燥，真空蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，從用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫的餾分依次得目的化合物9a(376mg，7%)和8a(2.59g，36%)化合物8am.p＝135-137℃IR(KBr)cm-13610，3440，2970，2880，1645，1597，1430，1290，1173，1151，1139。
NMR(CDCl3)δ1.29(2H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.07-3.19(4H，m，CH2)，3.28(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.24-7.26(3H，m，2×芳族-H，CH)。
元素分析(C20H31NO3S)計算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77實測值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78。
化合物9am.p.＝137-138℃。
IR(KBr)cm-13560，2975，1637，1600，1431，1289，1275，1168，1150，1111。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.00(2H，dt，J.2.0，6.0Hz，CH2)，3.15(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.25(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，5.47(1H，s，OH)，6.73(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.52(2H，s，2×芳族-H)。
元素分析(C20H31NO3S)計算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77實測值C，65.68;H，8.43;N，3.61;S，8.66實施例2(R3＝CH3)(E)-2-甲基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8b)和它(Z)-異構體(9b)。
用實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(3.34g，12mmol)和N-甲基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4b(1.35g，10mmol)進行，得1.65g(40%)加成化合物7b。把對一甲苯磺酸水合物(160mg)加到加成化合物7b(1.60g，3.87mmol)的甲苯(30ml)溶液中，所得混合物加熱回流30分鐘。反應產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜，從經(jīng)正-己烷/乙酸乙酯(3∶7)混合物洗脫的餾分，得到目的化合物8b(580mg，43%)和9b(200mg，15%)。
化合物8bm.p＝168-170℃。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1435，1292，1218，1149。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.76(3H，s，NCH3)，3.07-3.18(2H，m，CH2)，3.20-3.32(2H，m，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.23-7.29(3H，m，2×芳族-H，CH)。
元素分析(C19H29NO3S)計算值C，64.92;H，8.32;N，3.98;S，9.12實測值C，64.62;H，8.31;N，3.95;S，9.14。
化合物9bm.p.＝152-163℃。
IR(CHCl3)cm-13622，2956，1433，1293，1241，1160，1010。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.75(3H，s，NCH3)，2.95-3.05(2H，m，CH2)，3.16-3.26(2H，m，CH2)，5.49(1H，s，OH)，6.75(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，7.58(2H，s，2×芳族-H)。
無素分析(C19H29NO3S)計算值C，64.92;H，8.32;N，3.98;S，9.12實測值C，64.61;H，8.29;N，3.95;S，9.07。
實施例3(R3＝CH2CH(CH3)2)(E)-2-異丁基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8c)用實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(2.78g，19mmol)和N-異丁基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4c(1.95g，11mmol)進行，得3.67g(81%)加成化合物7c。
用實施例1的類似方法，用對一甲苯磺酸水合物(360mg)處理在甲苯(50ml)中的這個加成化合物7c(3.60g，7.9mmol)。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜純化，從用正己烷-乙酸乙酯(1∶3)混合物洗脫的餾分得目的化合物8c(1.30g，42%)。
m.p＝167-170℃。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1646，1435，1289，1240，1148，1081。
NMR(CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝6.4Hz，(CH3)2)，1.45(18H，s，2×But)，1.81-2.02(1H，m，CH)，2.87(2H，d，J＝7.4Hz，CH2)，3.06-3.18(2H，m，CH2)，3.22-3.33(2H，m，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.23-7.27(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無素分析(C22H35NO3S)計算值C，67.14;H，8.96;N，3.56;S，8.15實測值C，66.85;H，8.99;N，3.58;S，8.11。
實施例4(R3＝環(huán)丙基)(E)-2-環(huán)丙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8d)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(2.67g，9.6mmol)和N-環(huán)丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4d(1.29g，8.0mmol)進行，得3.09g(88%)加成化合物7d。加成化合物7d(3.0g，7mmol)的甲苯(50ml)與對一甲苯磺酸水合物(300mg)一起處理。用實施例3類似方法純化反應產(chǎn)品，得到1.03g(40%)目的化合物8d。
m.p＝202-204℃。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1434，1297，1237，1145。
NMR(CDCl3)δ0.68-0.90(4H，m，2×CH2)，1.44(18H，s2×But)，2.28-2.40(1H，m，CH)，3.08(2H，dt，J＝2.6，6.7Hz，CH2)，3.36(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.20-7.25(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無素分析(C21H31NO3S)計算值C，66.81;H，8.28;N，3.71;S，8.49實測值C，66.67;H，8.29;N，3.71;S，8.38。
實施例5(R3＝CH2CH2CH3)(E)-2-正丙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8e)和它的(Z)-異構體(9e)按照實施例1的類似方法，醛醇反應是用化合物6(2.78g，10mmol)和N-正-丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4e(1.35g，8.27mmol)進行，得1.5g(41%)加成化合物7e。用實施例1所述的類似方法，用對一甲苯磺酸水合物(400mg)處理加成化合物7e。反應產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜，從用正己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脫的餾分得目的化合物8e(810mg，26%)和9e(120mg，3.8%)。
化合物8em.p＝181-183℃。
IR(CHCl3)cm-13616，2954，1435，1298，1146。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.45(18H，s2×But)，1.57-1.78(2H，m，CH2)，2.98-3.20(4H，m，2×CH2)，3.22-3.34(2H，m，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.23-7.27(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無素分析(C21H33NO3S)計算值C，66.45;H，8.76;N，3.69;S，8.45實測值C，66.25;H，8.74;N，3.70;S，8.33。
化合物 9em.p＝123-124.5℃。
IR(CHCl3)cm-13622，2958，1433，1289，1164。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.45(18H，s2×But)，1.55-1.72(2H，m，CH2)，2.95-3.08(4H，m，2×CH2)，3.20-3.29(2H，m，CH2)，5.47(1H，s，OH)，6.74(1H，t，J＝2.1Hz，CH)，7.57(2H，s，2×芳族-H)。
實施例6(R3＝OCH3)(E)-2-甲氧基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8f)和它的(Z)-異構體(9f)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(5.56g，20mmol)和N-甲氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4f(3.32g，22mmol)進行，得6.89g(80%)加成化合物7f。用實施例1所述的類似方法，用對一甲苯磺酸水合物(1g)處理在甲苯(100ml)加成化合物7f(6.89g，16mmol)。反應產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜純化，從用正-己烷-乙酸乙酯(6∶1)洗脫的餾分得目的化合物8f(2.40g，41%)和9f(500mg，8.5%)。
化合物8fm.p＝166-168℃。
IR(CHCl3)cm-13616，2952，1639，1436，1340，1240，1158，1002。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s2×But)，3.11(2H，dt，J＝2.8，7.0Hz，CH2)，3.66(2H，t，J＝7Hz，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，5.55(1H，s，OH)，7.25-7.35(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無素分析(C19H29NO4S)計算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72實測值C，61.90;H，7.88;N，3.91;S，8.67。
化合物 9fm.p＝173-176℃。
IR(CHCl3)cm-13616，2950，1431，1341，1240，1155，1010。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s2×But)，3.12(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，5.49(1H，s，OH)，7.01(1H，t，J＝2.2Hz，CH2)，7.49(2H，s，2×芳族-H)。
無素分析(C19H29NO4S×0.4H2O)計算值C，60.90;H，8.02;N，3.74;S，8.56實測值C，61.08;H，7.76;N，3.75;S，8.61。
實施例7(R3＝OCH2C6H5)(E)-2-芐氧基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8g)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(15g，54mmol)和N-芐氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4g(10.23g，45mmol)進行，得15.51g(68%)加成化合物7g。用實施例1所述的類似方法，用對一甲苯磺酸水合物(1g)處理加成化合物7g(10.21g，20.2mmol)的甲苯(150ml)，用少量硅膠過濾反應產(chǎn)品，真空濃縮濾液，得5.32g(59%)目的化合物8g(m.p＝134-135℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1639，1436，1339，1241，1159。
NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s2×But)，3.09(2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH2)，3.58(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.02(2H，s，OCH2)，5.53(1H，s，OH)，7.25-7.45(8H，m，7×芳族-H，CH)。
無素分析(C25H33NO4S)計算值C，67.69;H，7.50;N，3.16;S，7.23實測值C，67.52;H，7.59;N，3.18;S，7.16。
實施例8(R3＝4-甲氧基芐基)(E)-2-(4-甲氧基芐基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8h)和它的(Z)-異構體(9h)
按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(9g，32mmol)和N-(4-甲氧基芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4h(7.24g，30mmol)進行，得13.61g(84%)加成化合物7h。用實施例1所述的類似方法，用對-甲苯磺酸水合物(1.3g)處理在甲苯(150ml)中加成化合物7h(12.6g，24.2mmol)，得到8.83g目的化合物8h和9h的混合物。
實施例9(R3＝3，4-二甲氧基芐基)(E)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8i)和它的(Z)-異構體(9i)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(5.6g，20mmol)和N-(3，4-二甲氧基芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4i(5.85g，21.6mmol)進行，得9.25g(78%)加成化合物7i。用實施例1所述的類似方法，把加成化合物7i(4g，7.3mmol)經(jīng)脫水和去保護，得目的化合物8i和9i的混合物(2.5g)。
實施例10(R3＝C6H5)(E)-2-苯基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8j)和其(Z)-異構體(9j)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(2.47g，8.88mmol)和N-苯基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4j(2.19g，11.10mmol)進行，得3.184g(75%)加成化合物7j。用對一甲苯磺酸水合物(750mg)處理在甲苯(100ml)中的加成化合物7j(3.184g，6.69mmol)，得目的化合物8j(667mg，24%)和9j(110mg，4%)
化合物8jm.p＝195-196℃。
IR(CHCl3)cm-13560，3520，1960，1636，1593，1492，1430，1295，1268，1105，1092。
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s2×But)，3.31(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.54(1H，s，OH)7.17-7.26(2H，m，芳族-H，CH)7.29(2H，s，2×芳族-H)，7.38-7.42(4H，m，4×芳族-H)。
無素分析(C24H31NO3S×0.1H2O)計算值C，69.39;H，7.61;N，3.37;S，7.72實測值C，69.27;H，7.60;N，3.39;S，7.61。
化合物9jm.p＝172-174℃。
IR(KBr)cm-13540，2960，1629，1598，1503，1435，1305，1255，1140，1118。
NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s2×But)，3.17(2H，dt，J＝2.6，6.2Hz，CH2)，3.77(2H，t，J＝6.2Hz，CH2)，5.49(1H，s，OH)，6.84(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.18-7.40(5H，m，5×芳族-H)7.59(2H，s，2×芳族-H)。
無素分析(C24H31NO3S×0.1H2O)計算值C，69.39;H，7.61;N，3.37;S，7.72實測值C，69.28;H，7.56;N，3.39;S，7.69。
實施例11(R3＝4-氯苯基)(E)-2-(4-氯苯基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8k)和其(Z)-異構體(9k)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(2.25g，8.09mmol)，和N-(4-氯苯基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4k(2.34g，10.1mmol)進行，得2.54g(62%)加成化合物7k。用對一甲苯磺酸水合物(250mg)處理在甲苯(70ml)中的加成化合物7k(2.53g，4.96mmol)，得目的化合物8k(859mg，39%)和9K(263mg，12%)。
化合物 8km.p.＝245-246℃.
IR(KBr)cm-13560，2960，1644，1592，1491，1430，1280，1105，1090.
NMR(CDCl3)δ1.46(18H，s，2×But)，3.30(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.55(1H，s，OH)，7.28(2H，s，2×芳族-H)，7.26-7.40(5H，m，4×芳族-H，CH).
元素分析 (C24H30NO3SCl)計算值C，64.34;H，6.75;N，3.13;S，7.16;Cl，7.91實測值C，64.59;H，6.78;N，3.28;S，7.17;Cl，7.87.
化合物 9km.p.＝207-209℃.
IR(KBr)cm-13540，2955，1635，1595，1494，1432，1300，1270，1130.
NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s，2×But)，3.17(2H，dt，J＝2.0，6.4Hz，CH2)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，6.86(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.34(4H，s，4 芳族-H)，7.57(2H，s，2 芳族-H)。
元素分析 (C24H30NO3SCl)計算值C，64.34;H，6.75;N，3.13;S，7.16;Cl，7.91實測值C，64.14;H，6.80;N，3.23;S，7.06，Cl，7.95.
實施例12(R3＝2-吡啶基)(E)-2-(2-吡啶基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8l)和其(Z)-異構體(9l)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(208mg，0.75mmol)，和N-(2-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4l(149g，0.75mmol)進行，得233mg(65%)加成化合物7l。用對-甲苯磺酸水合物(60mg)處理在甲苯(5ml)中的加成化合物7l(231mg，0.485mmol)，得目的化合物8l(96mg，48%)和9l(19mg，9%)。
化合物8lm.p.＝177-179℃.
IR(KBr)cm-13570，2960，1646，1600，1587，1472，1431，1300，1105，1085.
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s，2×But)，3.31(2H，dt，J＝2.4，6.8Hz，CH2)，4.08(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.55(1H，s，OH)，6.99-7.05(1H，m，CH)，7.28(2H，s，2×芳族-H)，7.38(1H，t，J＝2.4Hz，Py-H)，7.55-7.74(2H，m，2×Py-H)，8.33-8.36(1H，m，Py-H).
元素分析 (C23H30N2O3S)計算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實測值C，66.31;H，7.30;N，6.72;S，7.66.
化合物 9lm.p.＝198-199℃.
IR(KBr)cm-13550，2960，1626，1594，1570，1470，1429，1312，1302，1272，1140，1115.
NMR(CDCl3)δ1.46(18H，s，2×But)，3.16(2H，dt，J＝2.0，6.6Hz，CH2)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，6.87(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，6.96-7.04(1H，m，Py-H)，7.58(2H，s，2×芳族-H)，7.54-7.73(2H，m，2×Py-H)，8.32-8.37(1H，m，Py-H).
元素分析 (C23H30N2O3S)計算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實測值C，66.40;H，7.23;N，6.71;S，7.53.
實施例13(R3＝3-吡啶基)(E)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8m)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(1.474g，5.30mmol)，和N-(3-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4m(1.051g，5.30mmol)進行，得1.522g(60%)加成化合物7m。用對一甲苯磺酸水合物(400mg)處理在甲苯(40ml)中的加成化合物7m(1.522g，3.19mmol)，得358mg(27%)目的化合物8m。
M.p.＝207-209℃.
IR(KBr)cm-13625，3040，2960，1640，1590，1480，1431，1305，1152.
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s，2×But)，3.36(2H，dt，J＝2.4，6.4Hz，CH2)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz，CH2)，5.59(1H，s，OH)，7.29(2H，s，2×芳族-H)，7.29-7.40(2H，m，CH，Py-H)，7.84-7.93(1H，m，Py-H)，8.37-8.64(2H，m，2×Py-H).
Eleme元素分析nalysis(C23H30N2O3S)計算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實測值C，66.31;H，7.27;N，6.69;S，7.47.
實施例14(R3＝4-吡啶基)(E)-2-(4-吡啶基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8n)按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6(2.59g，9.36mmol)和N-(4-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4n(2.05g，10.4mmol)進行，得2.721g(61%)加成化合物7n。用對一甲苯磺酸水合物(433mg)處理在甲苯(80ml)中的加成化合物7n(1.65g，3.46mmol)，得658mg(46%)目的化合物8n。
M.p.＝213-214.5℃.
IR(KBr)cm-13400，2955，1643，1591，1502，1437，1316，1153.
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s，2×But)，3.37(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.61(1H，s，OH)，7.21-7.25(4H，m，2×芳族-H，2×Py-H)，7.42(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，8.50-8.58(2H，m，2×Py-H).
元素分析 (C23H30N2O3S)計算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實測值C，66.46;H，7.18;N，6.66;S，7.49.
實施例15 (R3＝H)(Y＝CO2C(CH3)3)(E)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(10a)
按照實施例1所述的類似方法，醛醇反應是用化合物6和N-(叔-丁氧基羰基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物40進行的，而N-(叔-丁氧基羰基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物是按照反應方案1的方法，從起始原料3-氯丙基磺酰氯和碳酸叔丁酯制得，得粗加成化合物70。把對一甲苯磺酸水合物加到在甲苯中的粗加成化合物70的溶液中，所得混合物加熱回流45分鐘，然后經(jīng)硅膠柱色譜，從用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)混合物洗脫的餾份中，得目的化合物10a(收率8.5%)。
M.p.＝233-234℃.
IR(CHCl3)cm-13618，2952，1435，1366，1311，1240，1155，1070.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.18(2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH2)，3.42-3.60(2H，m，CH2)，4.05-4.25(1H，寬，NH)，5.52(1H，s，OH)，7.22-7.27(3H，m，2×芳族-H，CH).
Eleme元素分析 (C18H27NO3S×0.35H2O)計算值C，62.89;H，8.12;N，4.07;S，9.38實測值C，63.10;H，7.90;N，4.17;S，9.11.
實施例16(R3＝H)(Y＝4-甲氧基芐基)(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(10b)向按照實施例8所述的相似方法獲得的醛醇反應的加成化合物7h(13.16g，25.3mmol)的甲苯(150ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(1.3g)。將所得的混合物加熱回流30分鐘并通過少量硅膠過濾。濾液蒸餾以除去溶劑得到粗品(E)和(Z)-2-(4-甲氧芐基)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物8h和9h的混合物(8.83g)。向混合物的二氯甲烷(150ml)溶液中加入四氯化鈦(4.1ml)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘然后在硅膠上進行柱色譜。從用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫到的組分中得到化合物10a(3.35g，41%)和10b(120mg，1.5%)。化合物10a的理化數(shù)據(jù)與實施例15中得到的真正樣品的相符。
化合物10b＝m.p.161-164℃IR(CHCl3)cm-13620，2954，1432，1371，1312，1241，1157.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.11(2H，dt，J＝2.1，6.7Hz，CH2)，3.39-3.51(2H，m，CH2)，4.26-4.40(1H，寬，NH)，5.49(1H，s，OH)，6.80(1H，t，J＝2.1Hz，CH)，7.55(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C18H27NO3S)計算值C，63.72;H，8.08;N，4.13;S，9.45實測值C，63.64;H，8.14;N，4.06;S，9.36.
實施例17(R3＝H)(Y＝3，4-二甲氧芐基)向實施例9得到的醛醇反應的加成化合物7i(4.0g，7.3mmol)的二甲苯(50ml)溶液中加入等摩爾量的2，6-二叔丁基苯酚，茴香醚和對甲苯磺酸水合物。將所得混合物加熱回流45分鐘在硅膠上進行柱色譜得到化合物10a(580mg，24%)和10b(85mg，3.5%)?；衔?0a和10b的理化數(shù)據(jù)分別與實施例15和16中得到的真正樣品的相符。
實施例18(R3＝CH2CO2C2H5)(E)-2-乙氧羰基甲基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8p)將(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物10a(500mg，1.48mmol)，碘乙酸乙酯(240μl，2mmol)，2N氫氧化鈉水溶液(1.5ml，3mmol)和少量N-芐基三甲基氯化銨依次加入氯仿(20ml)和水(10ml)的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌24小時，然后按常規(guī)方式處理。將產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化得到300mg(49%)目的化合物8p。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1747，1435，1298，1229，1160.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.19(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.87(2H，s，CH2CO)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.52(1H，s，OH)，7.22-7.30(3H，m，2×芳族-H，CH).
實施例19(R3＝CH2COOH)(E)-2-羧甲基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8q)將按實施例18所述相似方法得到的化合物8q(610mg，1.44mmol)和2N-氫氧化鈉水溶液(1.5ml)加到THF(10ml)和甲醇(4ml)混合物中。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(50ml)后，將反應混合物用1N鹽酸水溶液(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑得到445mg(78%)目的化合物8q(m.p.＝175-178℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2954，1735，1435，1297，1240，1149.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.20(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.95(2H，s，CH2CO)，5.54(1H，s，OH)，7.25(2H，s，2×芳族-H).
Eleme元素分析 (C20H29NO5S)計算值C，60.46;H，7.41;N，3.53;S，8.07實測值C，60.34;H，7.40;N，3.56;S，8.04.
實施例20(R3＝CH2CH2OH)(E)-2-(2-羥乙基)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8r)將化合物10a(675mg，2mmol)，2-碘乙醇(624μl，8mmol)，2N-氫氧化鈉水溶液(2ml)和少量N-芐基三甲基氯化銨加到二氯甲烷(20ml)和水(10ml)的混合物中。將所得混合物加熱回流3天并常規(guī)方法處理，將產(chǎn)物進行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫到的組分中得到190mg(25%)目的化合物8r(m.p.＝156-157℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2950，1434，1290，1240，1151，1066.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.16(2H，dt，J＝2.4，6.5Hz，CH2)，3.30(2H，m，CH2)，3.41(2H，t，J＝6.5Hz，CH2)，3.87(2H，t，J＝5.2Hz)，5.53(1H，s，OH)，7.23-7.29(3H，m，2×芳族atic-H，CH).
元素分析 (C20H31NO4S)計算值C，62.96;H，8.19;N，3.67;S，8.40實測值C，62.72;H，8.27;N，3.69;S，8.21.
實施例21(R3＝CH2CH2N(CH3)2)(E)-2(2-二甲氨基)乙基)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8s)將化合物10a(843mg，2.5mmol)，N，N-二甲基-2-溴乙基胺(750mg，5mmol)，2N-氫氧化鈉水溶液(3ml，6mmol)和少量N-芐基三甲基氯化銨加到氯仿(30ml)和水(10ml)的混合物中。將所得混合物在冰冷卻下攪拌2小時。將氯仿層用水洗滌(20ml×2)并用無水硫酸鈉干燥。將溶液真空蒸餾除去氯仿得到950mg(93%)目的化合物，為結晶物(m.p.＝160-165℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1435，1290，1148.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.29(6H，s，N(CH3)2)，2.60(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.12(2H，dt，J＝2.2，6.6Hz，CH2)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.21-7.28(3H，m，2×芳族-H，CH).
元素分析 (C22H36N2O3S×0.2CH2Cl2)計算值C，62.65;H，8.62;N，6.58;S，7.53;Cl，3.33實測值C，62.32;H，8.60;N，6.71;S，7.56;Cl，3.24.
實施例22 (R3＝COCH3)
(E)-2-乙酰基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8t)在冰冷卻下向化合物10a(585mg，1.74mmol)的吡啶(10ml)和少量4，-N，N-二甲氨基吡啶溶液中滴加乙酸酐(6ml)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時并真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并將溶液通過少量硅膠過濾。將濾液真空濃縮得到360mg(55%)目的化合物，為結晶狀物(m.p.＝177-179℃)。
IR(CHCl3)cm-13618，2958，1695，1435，1379，1297，1153，1117.
NMR(CDCl3)δ1.46(18H，s，2×But)，2.53(3H，s，COCH3)，3.20(2H，dt，J＝2.2，7.0Hz，CH2)，3.86(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，5.60(1H，s，OH)，7.52(2H，s，2×芳族-H)，7.39(1H，t，J＝2.2Hz，CH).
元素分析 (C20H29NO4S)計算值C，63.30;H，7.70;N，3.69;S，8.45實測值C，63.27;H，7.83;N，3.64;S，8.22.
實施例23(R3＝N-甲基-N-甲氧基)(E)-2-(N-甲基-N-甲氧基)氨基甲酰基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8u)將化合物10a(450mg，1.33mmol)和N-甲基-N-甲氧基-O-苯基氨基甲酸酯(300mg，1.66mmol)溶解在THF(10ml)和HMPA(10ml)混合物中。在攪拌下向溶液中滴加六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)的THF溶液(1M，3.2ml)并冷卻至-40℃。反應溶液熱至室溫后，將其倒入1N鹽酸水溶液(20ml)中。然后將混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。將乙酸乙酯層用水(30ml)和飽和鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(7∶3)混合物洗脫到的組分得到目的化合物8u(230mg，41%)。
IR(CHCl3)cm-13620，2958，1673，1435，1388，1330，1240，1207，1155，1092.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.21(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.31(3H，s，NCH3)，3.78(3H，s，OCH3)，3.89(2H，t，J＝6.8Hz)，5.54(1H，s，OH)，7.23(2H，s，2×芳族-H)，7.31(1H，t，J＝2.2Hz，CH).
實施例24(R3＝N-芐氧基-N-甲氧甲基)(E)-2(N-芐氧基-N-甲氧甲基)氨基甲?；?5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8v)按實施例23所述相似方法用LiHMDS的THF溶液(1M，4.0ml)處理在THF(90ml)和HMPA(300ml)混合物中的化合物10a(424mg，1.26mmol)和N-芐氧基-N-甲氧甲基-O-苯基氨基甲酸酯(722mg，2.52mmol)。將反應產(chǎn)物進行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脫到的組分中得到目的化合物8v(600mg，90%)。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.18(2H，dt，J＝2.0，6.8Hz，CH2)，3.45(3H，s，OCH3)，3.79(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，4.94(2H，s，OCH2)，5.02(2H，s，OCH2)，5.54(1H，s，OH)，7.22(2H，s，2×aromatic-H)，7.30(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.30-7.55(5H，m，5×芳族-H).
實施例25(R3＝CONHOH)(E)-2(羥基氨基甲?；?-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8w)
在冰冷卻下向從實施例24得到的化合物8v(600mg，1.13mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入四氯化鈦(500μl，4.56mmol)并將所得混合物攪拌1.5小時。加入2N鹽酸水溶液(10ml)后，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘然后用二氯甲烷(20ml)萃取。將有機層用飽和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜，從正己烷/乙酸乙酯(1∶1)混合物洗脫到的組分中得到目的化合物8w(150mg，33%)。
IR(CHCl3)cm-13618，2956，1707，1434，1320，1151，1100.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.23(2H，dt，J＝2.2，7.0Hz，CH2)，3.94(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，5.61(1H，s，OH)，6.85-6.95(1H，寬，OH)，7.24(2H，s，2×芳族-H)，7.30(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，8.61(1H，s，NH).
實施例26(E)-2-羥基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(11a)及其(Z)-異構體(11b)
按照實施例1，用化合物6a和N-芐氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物進行醛醇反應。將由醛醇反應得到的加成化合物用對甲苯磺酸水合物處理得到粗品2-芐氧基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物。在攪拌及冰冷卻下向粗二氧化物(4.44g，10mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加四氯化鈦(4.4ml，40mmol)。在相同溫度下再攪拌2小時后，向反應混合物中加入1N鹽酸水溶液(50ml)。分出二氯甲烷層用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脫到的組分中依次得到目的化合物11b(178mg，5%)和11a(1.6g，45%)。
化合物11am.p.＝177-182℃(分介)IR(KBr)cm-13560，3430，1425，1330，1240，1155，1130，1115.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.18(2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH2)，3.89(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.56(1H，s，OH)，6.18-6.30(1H，寬，OH)，7.26-7.35(3H，m，2×芳族-H，CH).
元素分析 (C18H27NO4S)計算值C，61.16;H，7.70;N，3.96;S，9.07實測值C，60.86;H，7.68;N，3.93;S，8.90.
化合物 11bm.p.＝190-198℃(分介)IR(CHCl3)cm-13622，3540，3020，2954，1632，1431，1340，1241，1157.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.17(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.62(2H，m，CH2)，5.51(1H，s，OH)，6.22(1H，s，OH)7.04(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，7.49(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C18H27NO4S)計算值C，60.16;H，7.70;N，3.96;S，9.07實測值C，60.67;H，7.58;N，3.96;S，8.87.
實施例27(E)-2-異丙基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8x)
按照實施例1的相似方法，用N-異丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4P)(3.65g，22.4mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6a)(5.28g，19.0mmol)進行醛醇反應得到6.27g(74.7%)加成化合物(7p)，為一白色粉末。向加成化合物7p(6.27g)的甲苯(120ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(600mg)。將混合物加熱回流30分鐘，冷卻，用水(100ml)洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將結晶殘余物用甲醇重結晶得到2.16g(30%)目的化合物，為無色晶體。
化合物8xm.p.＝148-150℃.
IR(KBr)cm-13550，2960，1645，1600，1432，1273，1173.
NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.07-3.14(2H，m，CH2)，3.29-3.35(2H，m，CH2)，3.94(1H，sept，CH)，5.48(1H，s，OH)，7.22(1H，t，J＝2.8Hz，CH)，7.23(2H，s，Ar-H).
元素分析 (C21H33NO3S)計算值C，66.45;H，8.76;N，3.69;S，8.45實測值C，66.37;H，9.01;N，3.67;S，8.28.
實施例28(E)-2-乙基-5-(3，5-二甲基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8y)
按照實施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)(2.5g，16.8mmol)和3，5-二甲基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6b)(2.92g，15mmol)進行醛醇反應得到4.01g(77.8%)加成化合物(7q)，為一白色粉末。向醛醇加成化合物7q(3.75g，10.9mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻，用水(100ml)洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將結晶殘余物用甲醇重結晶得到1.63g(53%)目的化合物，為無色晶體。
化合物 8ym.p.＝167-168℃.
IR(Nujol)cm-13399，1641，1593，1489，1461，1272，1217，1170，1145，1128.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，2.26(6H，s，2×CH3)，3.05-3.36(6H，m，2×CH2，NCH2)，5.00(1H，寬，OH)，7.04(2H，s，Ar-H)，7.15(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C14H19NO3S)計算值C，59.76;H，6.81;N，4.98;S，11.39實測值C，59.56;H，6.85;N，4.99;S，11.38.
實施例29
(E)-2-乙基-5-(3，5-二異丙基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8z)
按照實施例1的相似方法，使用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)(4.9g，32.8mmol)和3，5-二異丙基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6c)(7.51g，30mmol)進行醛醇反應得到6.07g(50.6%)加成化合物(7r)，為白色粉末。向醛醇加成化合物7r(5.0g，20mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻，用水(100ml)洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將結晶殘余物用甲醇重結晶得到3.24g(48%)目的化合物8Z，為無色晶體。
化合物 8zm.p.＝167-168℃.
IR(液體石蠟)cm-13413，1644，1600，1472，1276，1194，1153 1115.
NMR(CDCl3)δ1.27(12H，d，J＝6.6Hz，2×CH(CH3)2)，3.06-3.36(8H，m，3×CH2，2×CH)，5.13(1H，s，OH)，7.12(2H，s，Ar-H)，7.24(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C18H27NO3S)計算值C，64.06;H，8.07;N，4.15;S，9.50實測值C，64.03;H，8.02;N，4.11;S，9.46.
實施例30(E)-2-乙基-5-(3，5-二甲氧基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰa)
按照實施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)(5.22g，35mmol)和3，5-二甲氧基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6d)(6.77g，30mmol)進行醛醇反應得到8.42g(74.8%)加成化合物7s，為白色粉末。向醛醇加成化合物7s(4.28g，11.4mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻，用水(100ml)洗兩次，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑，將所得結晶殘余物用甲醇重結晶得到1.64g(46%)目的化合物8Ⅰa，為無色針狀晶體。
化合物 8Ⅰam.p.＝164-166℃.
IR(Nujol)cm-13434，1643，1607，1593，1517，1454，1321，1273，1251，1219，1172，1149，1109.
NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，3.10-3.37(6H，m，3×CH2)，3.92(6H，s，2×OCH3)，5.76(1H，s，OH)，6.65(2H，s，Ar-H)，7.20(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C14H19NO5S)計算值C，53.66;H，6.11;N，4.47;S，10.23實測值C，53.45;H，6.06;N，4.44;S，10.33.
實施例31(E)-2-乙基-5-(3-甲氧基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰb)
按照實施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4a(5.00g，33.5mmol)和3-甲氧基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6e)(5.88g，30mmol)進行醛醇反應得到4.35g(42%)加成化合物7t，為白色粉末。向醛醇加成化合物7t(4.30g，12.4mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物冷卻，用水(200ml)洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物進行硅膠柱色譜。將正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫的成分分離并用二氯甲烷/二異丙基醚的混合物重結晶得到2.7g(31.8%)目的化合物，為無色晶體。
化合物 8Ⅰbm.p.＝146-148℃.
IR(液體石蠟)cm-13404，2924，1646，1611，1594，1516，1462，1270，1149，1130.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，3.08-3.18(2H，m，CH2)，3.17(2H，q，J＝7.4Hz，2×CH2)，3.26-3.34(2H，m，CH2)，3.92(3H，s，OCH3)，5.88(1H，s，OH)，6.86-7.02(3H，m，Ar-H)，7.21(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C13H17NO4S)計算值C，55.11;H，6.05;N，4.94;S，11.32實測值C，54.75;H，6.11;N，4.99;S，11.23.
實施例32(E)-2-乙基-5-(4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰc)
按照實施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4a(3.28g，22mmol)和4-甲氧甲氧基苯甲醛(6f)(3.32g，20mmol)進行醛醇反應得到4.10g(65%)加成化合物7u，為白色粉末。向醛醇加成化合物7u(4.00g，12.7mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物用水(200ml)洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物進行硅膠柱色譜。將正己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脫的組分分離并用二氯甲烷和二異丙基醚混合物重結晶得到1.0g(31.1%)目的化合物，為無色晶體。
化合物 8Ⅰcm.p.＝135-138℃.
IR(液體石蠟)cm-13346，2914，1646，1605，1584，1513，1453，1376，1282，1223，1136.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，3.04-3.12(2H，m，CH2)，3.17(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.27-3.33(2H，m，CH2)，5.59(1H，s，OH)，6.85-6.90(2H，m，Ar-H)，7.19(1H，t，J＝2.8Hz，CH)，7.24-7.30(4H，m，Ar-H).
元素分析 (C12H15NO3S)計算值C，56.90;H，5.97;N，5.53;S，12.66實測值C，56.74;H，5.98;N，5.52;S，12.41.
實施例33(E)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-環(huán)丁砜
按照實施例1的相似方法，用環(huán)丁砜4q(2.4g，20mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a(5.57g，20mmol)進行醛醇反應得到5.58g(70%)加成化合物7v，為白色粉末。向醛醇加成化合物7v(4.00g，10.0mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應混合物用水(200ml)洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物進行硅膠柱色譜。收集正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫的組分，真空濃縮并用正己烷∶乙醚混合物重結晶得到1.346g(40%)目的化合物，為無色晶體。
化合物 8Ⅰdm.p.＝152-154℃.
IR(液體石蠟)cm-13608，2914，1638，1597，1461，1376，1285，1214，1133.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.31(2H，q，J＝7Hz，CH2)，3.00-3.07(4H，m，2×CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.22(1H，t，J＝2.6Hz，CH)，7.26(2H，s，Ar-H).
元素分析 (C19H28O3S)計算值C，67.82;H，8.38;S，9.53實測值C，67.90;H，8.38;S，9.34.
實施例34(E)-6-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-甲基-4，5-二氫-6H-1，3，2-噻噁嗪-1，1-二氧化物(8Ⅰe)
按照實施例1的相似方法，用N-甲基-1，3，2-噻噁嗪-1，1-二氧化物4r(575g，3.80mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a(846g，304mmol)進行醛醇反應得到1.458g加成化合物7w，為白色粉末。向醛醇加成化合物7w(1.458g)的甲苯(50ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(150mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應產(chǎn)物進行硅膠柱色譜并從正己烷/乙酸乙酯(6∶1)混合物洗脫的組分中得到目的化合物(511mg，43%)，為無色晶體。
化合物 8Ⅰem.p.＝215-216.5℃.
IR(KBr)cm-13599，3438，2960，1637，1599，1437，1326，1298，1153.
NMR(CDCl3)δ1.44(18H.s，2×But)，3.00(3H，s，CH3)，3.26-3.32(2H，m，CH2)，4.12-4.17(2H，m，CH2)，5.49(1H，s，OH)，7.15(2H，s，Ar-H)，7.55(1H，寬，CH).
元素分析 (C19H29NO4S)計算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72實測值C，62.03;H，7.91;N，3.92;S，8.51.
實施例35(E)-6-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-甲氧基-3，4，5，6-四氫-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物(8Ⅰf)
按照實施例1的相似方法，用N-甲氧基-3，4，5，6-四氫-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物4s(2.73mg，16.5mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a(5.0g，18mmol)進行醛醇反應得到7.3g加成化合物7x。向醛醇加成化合物7x(2.1g，4.73mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(200mg)并將混合物加熱回流30分鐘。將反應產(chǎn)物進行硅膠柱色譜并從正己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫的組分中得到目的化合物(750mg，42%)，為褐色粉末。
IR(CHCl3)cm-13618，2950，1630，1435，1340，1238，1161.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，1.80-1.95(2H，m，CH2)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，3.77-3.83(2H，m，CH2)，3.80(3H，s，OCH3)，5.46(1H，s，OH)，7.20(2H，s，Ar-H)，7.46(1H，s，CH).
實施例36(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-1，2-異噻唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(8Ⅰg)(1)(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲?；?-N-乙基-N-二苯基甲基甲磺酰胺(14)
按常規(guī)方式，將甲磺酰氯與二苯基甲基胺在三乙胺存在下進行反應，然后在碳酸鉀存在下將所得產(chǎn)物用碘乙烷處理可合成化合物(12)。按常規(guī)方式將3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲酸轉化為酰氯并將酰氯與N，O-二甲基羥胺反應，隨后將苯酚的羥基甲氧甲基化來制備化合物(13)。
將化合物(12)(16.82g，58mmol)的THF(200ml)溶液冷至-50℃。向該溶液中緩慢滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的THF溶液(1.0M)(64ml，64mmol)并將混合物在-50℃攪拌30分鐘。隨后，將化合物(13)(17.7g，52.2mmol)的THF(100ml)溶液緩慢滴加到混合物中。將反應溶液熱至室溫后，向其中加入飽和氯化銨水溶液(500ml)。將所得混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取。取出有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和飽和鹽水(500ml)洗滌用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜純化，用正己烷/乙酸乙酯(9∶1至7∶1)洗脫得到27.2g(92%)化合物14，為無色油。
IR(CHCl3)cm-12960，1673，1339，1188.
NMR(CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×tBu)，3.56(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.65(3H，s，CH3)，4.37(2H，s，CH2)，6.42(1H，s，CH)，7.31-7.38(10H，m，10×芳族-H)，7.89(2H，s，2×芳族-H).
(2) 3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲?；?-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺?；?丙酸叔丁酯(15)
將(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲?；?-N-乙基-N-二苯基甲基甲磺酰胺(14)(27.0g，47.7mmol)，溴乙酸叔丁酯(9.25ml，57.3mmol)和碳酸鉀(9.89g，71.6mmol)的DMF(300ml)懸浮液在室溫下攪拌18小時。向懸浮液中加入水(600ml)并用乙酸乙酯(800ml)萃取反應混合物，分出有機層，用水(300ml)和飽和鹽水(500ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。當用正己烷充分洗滌后，將所得淺黃色固體真空濃縮得到26.75g(82%)化合物15，為無色粉末(m.p.104-105℃)。
IR(KBr)cm-13435，1735，1677，1340，1164，1147.
NMR(CDCl3)δ0.77(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.21(9H，s，tBu)，1.44(18H，s，2×tBu)，2.83(1H，dd，J＝3.2，16.8Hz，CH2×1/2)，3.29-3.51(3H，m，CH2+CH2×1/2)，3.65(3H，s，CH3)，4.90(2H，s，CH2)，5.28(1H，dd，J＝3.2，10.4Hz，CH)，6.39(1H，s，CH)，7.31-7.34(10H，m，10×芳族-H)，7.96(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C39H53NO7S)計算值 C，68.90;H，7.86;N，2.06;S，4.72實測值-C，68.80;H，7.93;N，2.16;S，4.55.
(3) 4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺?；?丁酸叔丁酯(16)
在冰冷卻下向3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲?；?-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺?；?丙酸叔丁酯(15)(22.6g，33.2mmol)在MeOH(180ml)和CH2Cl2(180ml)混合物中的溶液中分批加入硼氫化鈉(1.89g，49.9mmol)。將所得混合物熱至室溫并攪拌45分鐘。然后向混合物中依次加入丙酮(5ml)和飽和氯化銨水溶液(400ml)并將反應溶液用二氯甲烷(400ml)萃取。分出有機層，用水(400ml)和飽和鹽水(400ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。當用正己烷充分洗滌后，所得淺粉色固體得到21.8g(96%)化合物(16)為無色粉末。
IR(KBr)cm-13499，2970，1737，1600，1319，1151.
NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.21(9H，s，tBu)，1.41(18H，s，2×tBu)，2.22(1H，dd，J＝6.6，17.6Hz，CH2×1/2)，2.48(1H，dd，J＝4.2，17.6Hz，CH2×1/2)，3.37-3.58(2H，m，CH2)，3.62(3H，s，CH3)，3.92-4.07(1H，m，CH)，4.14(1H，d，J＝2.2Hz，OH)，4.86(2H，s，CH2)，4.97(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz，CH)，6.47(1H，s，CH)，7.19(2H，s，2×芳族-H)，7.32-7.34(10H，m，10×芳族-H).
元素分析 (C39H55NO7S·0.7H2O)計算值 C，67.44;H，8.18;N，2.02;S，4.62實測值 C，67.50;H，8.06;N，2.15;S，4.51.
(4) 4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基氨磺酰基)丁酸叔丁酯(17)
在氫氣及室溫下，將4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺?；?丁酸叔丁酯(16)(20.8g。30.5mmol)和氫氧化鈀-碳(3.05g)在THF(100ml)和甲醇(200ml)混合物中的懸浮液攪拌5小時。通過硅藻土濾除催化劑并將濾液濃縮。將殘余物用乙醚-正己烷重結晶得到13.69g(87%)化合物(17)(m.p＝96-97℃)。
IR(KBr)cm-13441，3298，2966，1736，1635，1367，1152.
NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.36(9H，s，tBu)，1.44(18H，s，2×tBu)，2.31(1H，dd，J＝5.6，17.6Hz，CH2×1/2)，2.80(1H，dd，J＝6.6，17.6Hz，CH2×1/2)，3.00-3.27(2H，m，CH2)，3.40(1H，d，J＝4.8Hz，OH)，3.64(3H，s，CH3)，3.97(1H，ddd，J＝5.6，6.6，8.2Hz，CH)，4.19-4.25(1H，m，NH)，4.89(2H，s，CH2)，4.95(1H，dd，J＝4.8，8.2Hz，CH)，7.27(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C26H45NO7S)計算值 C，60.56;H，8.80;N，2.72;S，6.22實測值 C，60.37;H，8.72;N，2.69;S，6.17.
(5) 5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(N-乙基氨磺?；?-γ-丁內(nèi)酯(18)
在冰冷卻下向4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基氨磺?；?丁酸叔丁酯(17)(1.10g，2.13mmol)的氯仿(30ml)溶液中一批加入碘三甲基甲硅烷(TMSI)(0.91ml，6.39mmol)并將所得溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。加入5%硫代硫酸鈉水溶液(70ml)后，將反應混合物用二氯甲烷(60ml)萃取兩次。將合并的有機層用飽和鹽水(70ml)洗滌(×2)，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫得到481mg(57%)化合物(18)，為無色固體。M.P.＝129-131℃。
IR(CHCl3)cm-13626，3374，3288，2960，1785，1436，1331.
NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.44(18H，s，2×tBu)，2.90-3.22(2H，m，CH2)，3.07(2H，d，J＝7.6Hz，CH2)，3.94(1H，dt，J＝5.0，7.6Hz，CH)，4.25(1H，broad t，J＝6.0Hz，NH)，5.38(1H，s，OH)，5.72(1H，d，J＝5.0Hz，CH)，7.12(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C20H31NO5S)計算值 C，60.43;H，7.86;N，3.52;S，8.07實測值 C，60.32;H，7.84;N，3.55;S，7.85.
(6) (E)-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(N-乙基氨磺?；?-3-丁烯酸(19)
向5-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-4-(N-乙基氨磺?；?-γ-丁內(nèi)酯(18)(1.516g，3.81mmol)的苯(50ml)溶液中加入DBU(1.14mmol，7.62mmol)并將混合物在相同條件下攪拌30分鐘，隨后加入1N HCl(60ml)。將反應混合物用乙酸乙酯(70ml)萃取。分出有機層，用水(60ml)和飽和鹽水(60ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。將溶液真空蒸餾除去溶劑得到1.52g(定量)化合物19，為無色固體。M.P＝169-172℃。
IR(KBr)cm-13604，3267，2958，1719，1631，1596，1430，1326，1158.
NMR(CD3OD)δ1.15(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.43(18H，s，2×tBu)，2.99(2H，q，J＝7.4Hz，CH2)，3.63(2H，s，CH2)，7.29(2H，s，2×芳族-H)，7.58(1H，s，CH).
元素分析 (C20H31NO5S)計算值 C，60.43;H，7.86;N，3.52;S，8.07實測值 C，60.36;H，7.95;N，3.54;S，7.87.
(7) (E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-1，2-異噻唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(8Ⅰg)
在攪拌及用水冷卻下向(E)-N-乙氨基磺酰基-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基)苯基-3-丁烯酸19(1.52g，3.81mmol)和三乙胺(0.737ml，1.5當量)的二氯甲烷(60ml)溶液中滴加氯碳酸乙酯(0.437ml，1.2當量)并將混合物再攪拌50分鐘。加入水(60ml)后，將反應混合物用二氯甲烷(50ml)萃取。將有機層用飽和鹽水(70ml)洗滌，用無水硫酸鹽干燥并真空蒸餾除去溶劑。將所得粗晶體用乙醚洗滌得到1.30g(89.9%)目的化合物，為無色晶體。
化合物 8Ⅰgm.p.＝188-190℃.
IR(KBr)cm-13559，2960，11715，1641，1598，1434，1317，1159.
NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，CH3)，1.46(18H，s，2×But)，3.74(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.80(2H，d，J＝2.4Hz，CH2)，5.64(1H，s，OH)，7.23(2H，s，Ar-H)，7.45(1H，t，J＝2.4Hz，CH).
元素分析 (C20H29NO4S)計算值C，63.30;H，7.70;N，3.69;S，8.45實測值C，63.07;H，7.71;N，3.72;S，8.30.
實施例37(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-3-羥基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰh)
在攪拌下向化合物8Ⅰg(870mg，2.29mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL)的己烷溶液(1.0M，4.22ml)并冷卻至-40℃以下。5分鐘后，將飽和氯化銨(30ml)加入反應混合物中，并將所得淤漿用硅藻土過濾向濾液中加入飽和氯化銨)水溶液(70ml)并將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機層用飽和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將所得粗晶體用正己烷/乙醚混合物重結晶得到762mg(87.2%)目的化合物，為無色晶體。
化合物 8Ⅰhm.p.＝138-141℃.
IR(KBr)cm-13610，3427，2968，1653，1595，1432，1261，1214，1147.
NMR(d6-丙酮)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.48(18H，s，2×But)，3.01-3.12(1H，m，CH)，3.27(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.57(1H，m，CH)，5.21-5.24(1H，m，CH(OH))，5.35(1H，broad，OH)，7.18(1H，t，J＝2.4Hz，CH)，7.37(2H，s，Ar-H).
Eleme元素分析 (C20H31NO4S)計算值C，62.96;H，8.19;N，3.67;S，8.40實測值C，63.05;H，8.26;N，3.67;S，8.33.
實施例38(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-二氫-5H-1，2-異噻唑-1，1-二氧化物(8Ⅰi)
向化合物8Ⅰh(342mg，0.896mmol)的THF(30ml)溶液中加入2N鹽酸(1滴)。將混合物在室溫下攪拌3小時并加入飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)。將反應混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取，并將有機層用飽和鹽水(35ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將所得粗品體用正己烷乙醚混合物重結晶得到296mg(90.8%)目的化合物，為橙色晶體。
化合物 8Ⅰim.p.＝135-137℃.
IR(KBr)cm-13608，3472，2961，1593，1560，1435，1392，1300，1212，1153.
NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.43(18H，s，2×But)，3.52(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.50(1H，s，OH)，6.22(1H，dd，J＝0.8，6.2Hz，CH)，6.54(1H，dd，J＝1.8，6.2Hz，CH)，6.84(1H，寬，CH)，7.30(2H，s，Ar-H).
元素分析 (C20H29NO3S)計算值C，66.08;H，8.04;N，3.85;S，8.82實測值C，66.53;H，8.08;N，3.82;S，8.68.
參考實施例1(R3＝CH2CH2CH3)N-正丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4e)在攪拌及冰冷卻下向γ-磺內(nèi)酯(12.2g，0.1mol)中加入正丙胺(5.9g，0.1mmol)。在反應進行過程中，固化內(nèi)容物。向固體產(chǎn)物中加入磷酰氯(10ml)。將反應混合物加熱回流2小時，然后真空蒸餾除去殘留的磷酰氯。向殘余物中加入乙醚(100ml)后，濾除不溶物。將乙醚層用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑得到目的化合物4e(15.2g，93%)，為無色油。該產(chǎn)物與制備例5中得到的真正樣品相符。
參考實施例2(R3＝CH2CH(CH3)2)N-異丁基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4c)按照參考實施例1的相似方法，將γ-磺內(nèi)酯(12.2g，0.1mol)異丁胺(7.3g，0.1mol)和磷酰氯(10ml)進行反應得到目的化合物4c(15.9g，93%)。該產(chǎn)物與制備例3中得到的真正樣品相符。
上面實施例中所制備的本發(fā)明式Ⅰ化合物可通過體外及體內(nèi)試驗評價其作為抗炎藥物的用途。下列試驗實施例中的一個對照化合物E-5110是N-甲氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-吡咯烷酮，它在日本專利公開(KOKAI)257967/1986中有所描述。
試驗1對鼠滑液膜細胞中PGE2產(chǎn)生的抑制活性收集LEW/CrJ雄性鼠(300-350g重)的滑液膜組織并在恒定條件下傳代培養(yǎng)至細胞數(shù)達到足夠進行試驗。將培養(yǎng)的細胞以4-103細胞/160μl/孔的濃度放入96-孔盤中并在CO2培養(yǎng)器中培養(yǎng)72小時。在每個孔中加入同時含有不同濃度受試藥物和人IL-1β(20μl)的溶液(20μl)(最終濃度30U/ml)并將反應在CO2培養(yǎng)器中進行15小時。將上清液在-80℃下保藏至測定PGE2。在將保藏的樣品融化后使用125I-PGE2通過RIA測定PGE2。結果列于下表1中。
試驗2對鼠腹腔細胞中LTB4產(chǎn)生的抑制活性給Jci-SD雄性鼠(300-350g重)腹膜內(nèi)注射含0.1%牛血清白蛋白(BSA)和25U/ml肝素的Hanks溶液(10ml)。收集腹水并在4℃及1500rpm下離心5分鐘。將細胞部分(沉淀)懸浮在含0.1%BSA的Hanks溶液中并將細胞密度調至1×106個細胞/ml。將調整過的懸浮液(800μl;8×105個細胞)轉移到聚丙烯管中并在37℃培養(yǎng)10分鐘。加入含不同濃度受試藥物的溶液(100μl)后，將試管再培養(yǎng)10分鐘，之后加入Ca-離子載體A23187(100μl;最終濃度，1μm)。將反應進行15分鐘，然后通過冰冷卻使其停止。將懸浮液在4℃及3000rpm下離心5分鐘以收集上清液，將其保存在-80℃至測定時為止。在將保存的樣品融化后使用3H-LTB4通過RIA測定LTB4。結果列于下表1中。
試驗3對THP-1細胞中LPS激活下IL-1產(chǎn)生的抑制活性將THP-1細胞分散在RPMI1640中。向24孔盤的每一孔中加800μl分散體(5×106個細胞/ml)，100μl含各種濃度受試藥物的溶液和100μlLPS(最終濃度10μg/ml)并開始反應。將反應混合物在37℃下放置24小時。收集上清液并在3000rpm下離心10分鐘。用125I-IL-1β通過RIA測定上清液中的IL-1。結果列于下表1中。
表1 體外試驗結果
試驗4對角叉菜膠引起鼠水腫的抑制活性按Winter氏方法(Winter，C.A.等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，Vol.11154(1962))的改進方法進行試驗。也就是，將禁食24小時的LEW/CrJ雄性鼠(6周齡，140-170g重)分成若干組，每組含7到8只鼠。給藥1小時后，每只動物在右后腿足底皮下注射0.1ml1%λ-角叉菜膠(PICININ-A，Zushikag-aku)溶液以引起水腫。右后腿的體積用體積測定儀器通過注射前及注射后5個小時內(nèi)每一小時水置換方法來測定。藥物的效果通過計算按Dunnett-t試驗而測得的給藥組相對于給載體組的水腫抑制率來評價。藥物的抗水腫效果可用ED50(mg/kg)來表達，它是以給角叉菜膠后3或4小時的抑制率為基礎通過回歸分析而獲得。結果列于下表2中。
試驗5鼠胃粘膜損傷形成的抑制作用根據(jù)受試藥物的劑量將LEW/CrJ雄性鼠(6周齡，140-160g重)分成若干組，每組6只。試驗前已禁食24小時的動物給藥，6小時后將動物用乙醚麻醉并放血殺死。取出胃并灌入生理鹽水(約6ml)。隨后，將胃浸在15%福爾馬林溶液中共約15分鐘并沿著胃大彎將其切開。用體視顯微鏡觀察胃損傷狀況，測定顯示胃損傷的鼠的數(shù)目和出血斑的大小。損傷的程度用損傷指數(shù)(mm)來表示，損傷指數(shù)是給藥組的每一組出血斑大小的累積值。藥效的強度用UD50(mg/kg)來表示，它是根據(jù)施用給定劑量藥物的組中顯示損傷的鼠的數(shù)目通過概率方法來計算。結果列于下表2中。
表2 體內(nèi)試驗結果水腫化合物 (鼠角叉菜膠)No. R3(ED50)8a Et 1.7對照 E-5110 3化合物 消炎痛 0.8化合物 No. R3劑量 No. 鼠胃粘膜損傷形成的抑制作用(po) 患者 UD50損傷指數(shù)mg/kg 損傷發(fā)生的數(shù)mg/kg (mm)8a Et 3 7 0 >400 0.00±0.0010 7 1 0.04±0.0430 7 0 0.00±0.00100 7 1 0.17±0.17400 7 1 0.03±0.03對照 E-5110 0.3 6 0 1 0±0化合物 1 6 4 0.58±0.323 6 6 4.52±1.3110 12 12 4.0±1.1430 12 12 6.47±1.77100 12 12 11.6±2.44消炎痛 1 6 0 3 0±0n 3 6 3 1.83±0.9510 24 24 8.15±1.530 24 24 19.5±2.1
從試驗結果明顯地看出，本發(fā)明化合物具有抑制PGE2，LTB4，IL-1等產(chǎn)生的活性，同時對胃粘膜無不良付作用，因此可用作用于治療炎癥的醫(yī)療制劑的活性成分。
醫(yī)療制劑粒劑化合物8a 20mg乳糖 250mg玉米淀粉 115mg羥丙基纖維素 115mg將上面物質用常規(guī)潤濕方法制成顆粒以得到粒劑。
權利要求
1.式Ⅰ的化合物
其中A是-CH2-或-CH2CH2-；B是一個鍵或-CH2-，-CHOH-、-CO-、-O-，或A和B可以在一起形成-CH=CH；D是=N-或=CH-；R1和R2各自是氫、低級烷基或低級烷氧基；R3是氫、低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、低級烷羰基、芳羰基、取代或未取代的氨基甲?；?，或下式基團-(CH2)n-R4其中R4是氫、羥基、取代或未取代的氨基、芳基、雜芳基、羥基羰基或低級烷氧羰基；n是0-3整數(shù)。
2.按照權利要求1要求保護的化合物，其中R1和R2各自是叔-丁基。
3.按照權利要求1或2要求保護的化合物，其中A是-CH2-;B是-CH2-和D是＝N-。
4.按照權利要求1，2或3要求保護的化合物，其中R3是低級烷基或環(huán)烷基。
5.一種抗炎劑，其中含權利要求1所要求保護的化合物作活性成分。
全文摘要
用式I表示的具有抗炎活性的亞芐基衍生物其中A是-CH
文檔編號C07D291/06GK1092414SQ9312070
公開日1994年9月21日 申請日期1993年10月28日 優(yōu)先權日1992年10月28日
發(fā)明者松本佐市, 釣達男, 稻垣雅尚, 城山博邦 申請人:鹽野義制藥株式會社