專利名稱：乙酰氨基苯酚純化的改進方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-乙酰基-對氨基苯酚(APAP)(亦稱乙酰氨基苯酚)純化的改進方法。APAP是眾所周知的經(jīng)過經(jīng)紀人事務所的止痛解熱劑。
下述的先有技術是按37條CFR 1.56，1.97和1.98公開的。
USP 3，042，719(Hahn等人)(1962年7月3日)公開了粗的變色APAP的純化方法，是用無機酸酸化APAP水溶液，趁熱過濾，在加堿性還原性亞硫酸鹽如亞硫酸氫鈉(連二亞硫酸鈉)的同時，將濾液冷卻，在熱水溶液中可加入“脫色”炭。
USP 3，113，150(Young)(1963年12月3日)敘述了“純”APAP的制備方法，是將乙酸酐加到對氨基苯酚和水的混合物中，將反應混合物冷卻，沉淀出APAP，過濾以除去過量乙酸，用氫氧化銨中和濕的APAP，加炭黑攪拌所得到的溶液。
USP 3，748，358(Baron)(1973年7月24日)公開了APAP的純化法，是用炭處理其水溶液，炭黑是預先用酸溶液處理過的。
USP 3，781，354(Kosak)(1973年12月25日)敘述的APAP純化方法，是將其用氯化亞鐵熱水溶液處理，再將有色的副產(chǎn)物吸附在活性炭上。
USP 4，524，217(Davenport等)(1985年6月18日)敘述了生產(chǎn)APAP的整體方法，包括用傅氏(Friedel-Craft)反應進行苯酚的乙酰化，或者將乙酸苯酯進行傅瑞斯(Fries)重排，生成4-羥基苯乙酮(4-HAP)，用羥胺或羥胺鹽與4-HAP反應形成4-HAP肟，將4-HAP肟進行貝克曼(Beckman)重排，形成APAP。
在用任何已知方法生產(chǎn)APAP時，發(fā)現(xiàn)有形成發(fā)色體或發(fā)色體的前體的趨勢，使粗產(chǎn)品具有或隨后發(fā)展成不希望的帶色外觀。因此，已經(jīng)發(fā)展了各種方法將APAP進行純化，將發(fā)色體和其他雜質(zhì)除去使純化后的產(chǎn)物基本上呈現(xiàn)純白色外觀。這些方法常包括在含發(fā)色體的APAP熱水溶液中加入吸附劑炭一眾所周知的脫色劑。這些方法中有一些已在前所引用的幾篇對比文獻中公開。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，由粗APAP熱水溶液與吸收劑炭接觸的APAP脫色的缺點是某些雜質(zhì)第一次出現(xiàn)了或者作為這樣處理的結(jié)果某些雜質(zhì)有所增加，這些雜質(zhì)過去(即在粗APAP純化前)是不存在的。鑒于APAP主要用在藥物上這一事實，所以必須防止這些雜質(zhì)形成或在用炭處理后將其大部分除掉以將它們保持在一個很低的實際最大值。
按照本發(fā)明，含有不需要的發(fā)色體或其前體的粗APAP的純化處理包括如下的步驟將粗APAP形成熱水溶液，隨之將熱溶液與酸洗的吸附炭接觸，酸洗吸附炭在接觸前用還原性亞硫酸鹽水溶液預處理。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用還原性亞硫酸鹽水溶液處理的酸洗炭處理，基本上減少了某些雜質(zhì)的形成，在未用還原性亞硫酸鹽溶液處理過的炭處理APAP熱水溶液時觀察到了這些雜質(zhì)的形成。在用未用亞硫酸鹽處理的炭處理APAP時形成的雜質(zhì)與用炭處理前粗APAP中存在的其它雜質(zhì)是不同的，經(jīng)液相色譜法分析指出，這些其它的雜質(zhì)不因用炭處理而有所增加。
進行炭處理的含發(fā)色體的APAP水溶液在大多數(shù)情況中將含至少約4wt%的APAP，溶液至少要足夠熱以使APAP基本上完全溶解，即其溫度至少約為70℃至溶液的沸點溫度。本發(fā)明的方法對于制備相對純的變色的APAP是有用的，不論生產(chǎn)APAP的方法如何，因為此方法可以實現(xiàn)在用未用還原性亞硫酸鹽處理過的酸洗炭處理APAP時形成的雜質(zhì)的還原，不論使用何種APAP生產(chǎn)方法。因而APAP的生產(chǎn)方法可以是，例如用前所引用的USP 4，524，217中的實例中所說的方法，如總結(jié)于前述的該專利公開所述，或用乙酸酐乙?；瘜Π被椒拥那八l(fā)展的方法，如前所引用的USP 3，113，150中所述。
本發(fā)明的酸洗吸附劑炭限定了本技術領域承認的一組材料并且是商業(yè)上的商品。這種炭有相對大的表面積，便于吸附雜質(zhì)，并且最好是稱之為活性炭的一類材料的一種?！八嵯础碧康奶卣魇窃诒炯夹g領域熟悉的，可按例如前所引用的USP 3，748，858所述方法來實現(xiàn)。
用來預處理酸洗炭的還原性亞硫酸鹽可以是任何水溶性還原性亞硫酸鹽，如還原性亞硫酸堿金屬鹽和銨鹽，例如連二亞硫酸鈉、鉀和銨，偏亞硫酸氫鹽，亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽，優(yōu)先選擇的亞硫酸鹽還原劑是連二亞硫酸鹽，最優(yōu)先選擇的是連二亞硫酸鈉。在用還原性亞硫酸鹽作酸洗炭的處理時是將炭用足夠量的含例如約0.1-5wt%的亞硫酸鹽水溶液振搖，使炭完全濕潤，然后將炭置于濕潤條件(例如浸泡在溶液中)下放置至少1/2小時，最好是至少1小時。在某些情況下將濕潤的炭放置至少24小時或更長的時間是合乎需要的。
在用還原性亞硫酸鈉進行預處理后，將炭與熱的APAP水溶液接觸。所使用的炭的量不是關鍵問題，但一般APAP和炭(APAP∶炭)的比率為至少2∶1左右，并且可以高達200∶1左右。將APAP溶液與經(jīng)過預處理的炭在一起攪動(最好是在回流下)至少1分鐘左右。溶液經(jīng)過濾后除去炭，冷卻，使APAP析出結(jié)晶。在一些情況下，可在不用炭處理的熱水溶液中進行APAP的初結(jié)晶然后再在按本發(fā)明方法經(jīng)還原性亞硫酸鹽預處理的酸洗碳處理的熱水溶液中進行第二次結(jié)晶是很有益的。在用炭處理過的APAP熱水溶液中溶解一些還原性亞硫酸鹽(例如0.05-0.5wt%左右，以包括還原性亞硫酸鹽在內(nèi)的總?cè)芤夯旌衔锏牧坑嬎?對于將雜質(zhì)還原至最低可行水平也是有益的。后者還原性亞硫酸鹽可以和用于預處理炭的還原性亞硫酸鹽相同或不相同，并且最好用連二亞硫酸鈉。
本發(fā)明的關鍵問題在于先制備變色APAP的熱水溶液，再將熱溶液與預處理的酸洗炭接觸，而不是將APAP水和炭在室溫下混合后再將整個組成加熱以溶解APAP。在后一方法中，本發(fā)明方法所欲盡量減少的雜質(zhì)在沒有進行還原性亞硫酸鹽預處理的炭處理的過程中是不會形成的。如果不受限于本發(fā)明的任何理論，可以假設在用炭(未用亞硫酸鹽預處理)處理時形成的雜質(zhì)是APAP和炭孔隙中的氧的反應形成的氧化產(chǎn)物，該反應在熱溶液的溫度下是可以發(fā)生的。另一方面，如果粗APAP、水和炭是在室溫下結(jié)合，將組合物加熱以溶解APAP，炭可能在加熱時在溫度升至足以發(fā)生氧化反應前變成了脫氣炭。盡管如此，在工業(yè)上在進行炭處理以前制備粗APAP熱溶液是十分容易和方便的，這時有附加的雜質(zhì)伴隨著形成，這種雜質(zhì)是用本發(fā)明方法將其減至最少的雜質(zhì)。
本發(fā)明方法的設計是用吸附炭阻止或盡量減少主要是兩種雜質(zhì)的形成，它們是在用吸附炭常規(guī)處理粗APAP熱水溶液時形成的，它們可標記為雜質(zhì)Y(未知物18)和雜質(zhì)Z(未知物23)。
這些雜質(zhì)因為從炭處理的APAP中提取和純化它們很困難，不能有足夠量的純樣品進行分析，所以這些雜質(zhì)未進行分析。但是它們在炭處理的APAP中的存在和量是容易用常規(guī)高壓液相色譜法(HPLC)技術進行測定的，詳情將于文后敘述，其存在量相信在APAP用作藥物時是不合要求的。
下述的實例將對本發(fā)明進行進一步的說明。
對比實例A和B此二例說明空氣鼓泡、用酸洗吸附炭(未用還原性亞硫酸鹽預處理)處理APAP熱水溶液的分離效果。
以純化過的藥物級APAP樣品進行高壓液相色譜法(HPLC)分析，使用微孔反相分離模式和紫外(UV)檢測。所用的儀器是Hewlett-Packard LC，帶變體積注射體系和自動進樣器，檢測器是波長設定在254nm(濾光器號3)的Hewlett-Packard濾光光度計檢測器，分離柱為10cm×2.1mm(內(nèi)徑)的Hewlett-Packard Hypersil ODS 5micron Column，注射體積為2微升，洗脫劑流率為0.2ml/min，洗脫劑為甲醇(A)和0.5%的乙酸水溶液(B)，均為HPLC級，在使用前用0.22微米的特氟綸(Teflon)膜過濾。使用線性梯度洗脫，洗脫劑的組成為5Vol%A和95Vol%B，分析時間可達33分鐘;51Vol%A和49Vol%B，分析時間為33-35分鐘;90Vol%A和10Vol%B，分析時間為35-42分鐘;5Vol%A和95Vol%B，分析時間為42-44分鐘。總分析時間為44分鐘(包括平衡時間)，分析是在環(huán)境溫度下進行的。分析樣品的制備是將其溶解在0.15g凈甲醇中并加入足量的水，制得在甲醇/水(5/95)溶劑中的5wt%樣品溶液。
用上述的儀器和方法，得到的結(jié)果是樣品含有23ppm雜質(zhì)Y，峰的分析(保留時間為17.50分，該峰位于16.00分鐘的氯化APAP的峰之后，17.77分的4-羥基苯乙酮峰之前;還有一位于19.28分鐘的19ppm的雜質(zhì)Z峰，該峰在22.50分的4-羥基苯乙酮肟峰之前。
在對比實例A中，將50g前述純化的APAP和375ml水加入-500ml的圓底燒瓶中，回流并在溶液中通入空氣30分鐘。此后將溶液在冰浴上刮擦結(jié)晶、過濾、用50ml水洗，在真空爐中干燥。用前述的HPLC方法分析，樣品含26ppm雜質(zhì)Y和28ppm雜質(zhì)Z。
在對比實例B中，加入的APAP是對比實例A的產(chǎn)物，使用對比實例A的方法，但不鼓入空氣。將燒瓶內(nèi)容物加熱至固體溶解，加5g“ADP”炭(Calgon Corp.所生產(chǎn)的酸洗活性炭炭)，使APAP/C的重量比為10∶1，溶液在空氣氣氛中回流1小時，用硅藻土墊熱過濾以除去炭，按對比實例A所述進行結(jié)晶、過濾和洗滌。然后將樣品按前述進行HPLC分析，樣品含88ppm雜質(zhì)Y和203ppm雜質(zhì)Z。
比較實例A和B的結(jié)果指出，將APAP溶液作通常的空氣鼓氣不能形成可觀察得到的量的雜質(zhì)A和Z的形成，但用酸洗吸附炭(未經(jīng)還原性亞硫酸鹽預處理)處理APAP熱水溶液卻有大量的這二種雜質(zhì)形成。
對比實例C和D說明用酸洗吸附炭(未經(jīng)還原亞硫酸鹽預處理)處理粗APAP熱水溶液在不同的APAP/C重量比時的不同水平雜質(zhì)A和B的效果。實例1說明用酸洗吸附炭(用還原性亞硫酸鹽處理)處理相同溶液的效果。
對比實例C將100ml水和10g粗APAP(按前述USP 2，524，217所述方法制備)置于250ml圓底燒瓶中，不經(jīng)任何炭處理而進行初次結(jié)晶。粗APAP含434ppm雜質(zhì)Y和19ppm雜質(zhì)Z(由HPLC分析測定)。加熱內(nèi)容物至固體溶解，加入1g ADP炭(未用還原性亞硫酸鹽處理過)(APAP/C重量比＝10∶1)。此后瓶內(nèi)容物在空氣中回流，用硅藻土墊熱過濾以除去炭，在冰浴上刮擦結(jié)晶，過濾，用25ml水洗滌固體并在真空爐中干燥，樣品用HPLC分析，含538ppm雜質(zhì)Y和739雜質(zhì)Z。
比較實例D按比較實例C的步驟，但用5g ADP炭使APAP/C的重量比為2∶1。產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析，含466ppm雜質(zhì)Y和632ppm雜質(zhì)Z。
實例1按對比實例C的步驟，但用1g ADP炭并在使用前用25ml含0.1g的連二亞硫酸鈉的水制漿預處理并將漿液放置24小時。經(jīng)用HPLC分析，APAP中含165ppm雜質(zhì)Y和17ppm雜質(zhì)Z。
對比實例C和D的結(jié)果指出，用酸洗吸附炭以APAP/C不同重量比為10∶1和2∶1處理APAP熱水溶液可使APAP中的雜質(zhì)Y和Z大量增加。但是經(jīng)比較對比實例C和實例1的結(jié)果指出，用還原性亞硫酸鹽預處理炭后可使這些雜質(zhì)的含量大量減少。
對比實例E和F，實例2和3這些實例說明當被處理的APAP熱水溶液有還原性亞硫酸鹽溶于其中時，用還原性亞硫酸鹽預處理酸洗吸附炭對盡量減少APAP中的雜質(zhì)Y和Z的效果。
在這些實例中加入的是按USP 2，524，217公開的方法制備的粗APAP，含24ppm雜質(zhì)Y并在以前從無炭的熱水溶液進行過結(jié)晶。在各例中，均用50g粗APAP、0.2g連二亞硫酸鈉和375ml水加入1升的圓底燒瓶中，然后加熱使APAP溶解。加入1g ADP炭。炭是未處理的(對比實例E和F)或如實例1經(jīng)連二亞硫酸鈉預處理(實例2和3)。然后將溶液在氮氣氛中回流1小時(對比實例E和實例2)，或在以空氣鼓泡的情況下回流1小時(對比實例F和實例3)。將燒瓶內(nèi)容物用硅藻土墊熱過濾除去炭，在氮氣氛中(對比實例E和實例2)或在空氣中(對比實例F和實例3)在冰浴上刮擦結(jié)晶，各例所得到的固體構(gòu)過濾、洗滌(用50ml冰水)并真空爐干燥。
下表所示為包括炭是否經(jīng)預處理(C pretr.)的各實例的條件和HPLC分析測定的對于不同水平的雜質(zhì)Y(Imp.Z)的效果。
表實例 實驗次數(shù) 鼓氣情況 炭預處理 雜質(zhì)Y，ppmE 2 無 未處理 292 3 無 處理 23F 1 有 未處理 303 4 有 處理 23以上實例的結(jié)果指出，甚至當還原性亞硫酸鹽溶于APAP熱水溶液，不論是否使用空氣鼓泡，使用未經(jīng)還原性亞硫酸預處理的酸洗吸附炭引起了APAP中的雜質(zhì)Y的水平上升，而經(jīng)還原性亞硫酸鹽預處理的同樣炭則不引起雜質(zhì)Y的水平上升。
權(quán)利要求
1.含發(fā)色體或其前體的粗N-乙?；?對氨基苯酚(APAP)的純化方法，該方法包括將粗APAP形成熱水溶液，然后將此熱水溶液與酸洗吸附炭相接觸，酸洗吸附炭在接觸前與還原性亞硫酸鹽水溶液接觸進行預處理。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的炭是活性炭。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的還原性亞硫酸鹽是連二亞硫酸鈉。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說炭和還原性亞硫酸鈉的接觸至少進行1/2小時。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的炭和還原性亞硫酸鈉的接觸至少進行1小時。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的還原性亞硫酸鹽溶液含有約0.1-5wt%的所說還原性亞硫酸鹽。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的粗APAP熱水溶液含有溶于其中的還原性亞硫酸鹽。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所說的溶于粗APAP熱水溶液中的還原性亞硫酸鹽是連二亞硫酸鈉。
9.已經(jīng)與還原性亞硫酸鹽水溶液接觸的酸活性炭。
10.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說的炭是活性炭。
11.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說的還原性亞硫酸鹽是連二亞硫酸鈉。
12.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說的接觸至少進行1/2小時。
13.權(quán)利要求12所述的產(chǎn)品，其中所說的接觸至少進行1小時。
14.權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中所說的溶液含有約0.1-5wt%的所說還原性亞硫酸鹽。
全文摘要
含發(fā)色體或其前體的粗N-乙酰基-對氨基苯酚(APAP)的純化方法，該方法包括a)將粗APAP形成熱水溶液；b)將熱水溶液與酸洗吸附炭(例如活性炭)相接觸，酸洗吸附炭在接觸前用與還原性亞硫酸鹽水溶液接觸進行預處理。
文檔編號C07C233/43GK1061023SQ91108380
公開日1992年5月13日 申請日期1991年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月1日
發(fā)明者O·S·伏魯奇, E·G·澤, L·O·惠勒 申請人:赫希斯特人造絲公司