專利名稱：新的雜環(huán)蒽環(huán)烴同系物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進的蒽環(huán)烴衍生物、制備該衍生物的方法及制備該衍生物的中間體、含該衍生物的藥用組合物和這些衍生物作為哺乳動物抗腫瘤劑的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及8-雜蒽環(huán)烴衍生物。
蒽環(huán)類抗菌素包括阿霉素和道諾霉素，在廣譜治療腫瘤方面是重要的化學(xué)藥劑。雖然道諾霉素(1)臨床上主要用于治療兒童與成人的急性白血病，但阿霉素(2)(也稱為亞德里亞霉素)卻在所有化學(xué)藥劑中具有最廣譜的抗腫瘤活性(Weiss，R.B.，Sarosy，G.，Clagett-Carr，K.，Russo，M.and Leyland-Jones，B.，Cancer Chemother.Pharmacol.，18，185-197，1986;Arcamone，F(xiàn).，Doxorubicin，Academic Press，New York，1980).
由于藥劑量有限的毒性如脊髓抑制(見Crooke，S.K.，Anthracyclines;Current Status and New Developments，Academic Press，N.Y.1980)和心臟中毒(見Olson，R.D.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 85 3585-3589，1988andreferences therein)及治療的腫瘤的抗藥性(見Mimnaugh，E.G.et al Cancer Research，49，8-15，1989;McGrath，T.et al，Biochemical Pharmacelogy，38 497-501，1989)有損于已知蒽環(huán)類抗菌素的應(yīng)用?？紤]到已知的蒽環(huán)類在治療癌癥方面確有療效，一直努力開發(fā)具有改進的治療指數(shù)或交叉抗藥性低的蒽環(huán)烴同系物。
或由鏈霉菌屬生物合成，或由已知的天然蒽環(huán)類抗菌素進行半合成改性，現(xiàn)已獲得數(shù)千種蒽環(huán)類衍生物(見Arcamone，F(xiàn).，1 Doxorubicin，Academic Press，N.Y.1980;Thomson，R.H.，Naturally Occurring Quinones ⅢRecent Advances，Chapman and Hall，New York 1987;AnthracyclinesCurrent Status and New Developments，Academic Press，New York，1980;Brown，J.R.and Iman，S.H.，Recent Studies on Doxorubicin and its Analogues，Prog.Med.Chem.21 170-236，1984;Brown，J.R.Adriamycin and Related Anthracycline Antibiotics，Prog.Med.Chem.，15，125-164，1978).
大多數(shù)已知蒽環(huán)型藥都表現(xiàn)出兩類結(jié)構(gòu)差異(ⅰ)配基四環(huán)體系的取代型式;及(ⅱ)在C-7或C-10位連接的糖苷的結(jié)構(gòu)和數(shù)目(道諾霉素計數(shù))。
一些蒽環(huán)類抗菌素的結(jié)構(gòu)差異示于下面。
相對于大量的由這兩類結(jié)構(gòu)改性得到衍生物而言，對于合成和生物評定A-環(huán)雜蒽環(huán)衍生物方面的嘗試則很差。由Koch等人制備了一些9-氧雜蒽環(huán)型藥(3-5)，但其抗腫瘤活性不顯著(見Heterocycles，26(2)，341-5，1987;
Heterocycles，26(4)，879-82，1987)。
Mitsher等人發(fā)現(xiàn)的N-(三氟乙?；?-4-脫甲氧基-9-氮雜道諾霉素(6)不具有抗腫瘤活性(見J.Med.Chem.，29(7)，1277-81，1986)。
吡喃并萘醌如七尾霉素A(7)和卡那霉素(8)都是天然產(chǎn)生的，并顯示出潛在的抗細菌活性和抗真菌活性(見Moore，H.W.and Czerniak，R.，Medicinal Research Reviews，1(3)，249-280，1981 and references therein)。榴霉素(9)據(jù)稱具有抗腫瘤活性(見Chang，C.J.，F(xiàn)loss，H.G.，Soong，P.and Chang，C.T.，J.Antibiot.，28，156，1975)。
本發(fā)明提供了雜蒽環(huán)類藥，由其蒽環(huán)基團上的A-環(huán)特性在結(jié)構(gòu)上區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。更具體地說，本發(fā)明的化合物由于在蒽環(huán)類藥的A環(huán)的8位上具有雜原子，而在結(jié)構(gòu)上區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。這種結(jié)構(gòu)特征的化合物組顯示了治療活性，尤其是抗癌癥和抗腫瘤活性，對抵抗某些對阿霉素有抗藥性的腫瘤細胞也具有活性，還有潛在的使脊髓抑制減弱的作用。
本發(fā)明的一個方面，提供了一種通式(10)的化合物
式中X1和X2分別選自O(shè)、S、C＝N(R)，R選自氫、C1-C16烷基、C1-C16?；虲1-C16烷胺基;
X3選自O(shè)、S、SO、SO2、NO和NR，其中R選自C1-C16?；?、C1-C16烷基、C1-C16芳基、C1-C16鹵?；蜌?
R1、R2、R3、R4、R5和R8分別選自氫、羥基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、三氟乙酸酯、鹵素、硝基、氰基、C1-C16酰基、C1-C16芳基酰基、通式為NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇(式中n和m的范圍分別為1至4)通式為NH(CH2)nNH(CH3)mX的氨基烷基氨基烷基鹵化物(式中n和m的范圍分別為1至4和X為鹵素)、可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；⑷；⒎纪榛蚍蓟?、C1-C8鏈烯基、C1-C8鏈炔基、一取代或二取代或非取代的氨基、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2X的鹵烷基亞硝基酰脲(式中n為0-4和X是鹵素)及硫醇和通式為-O-C(R)＝O的基團，式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳烷氧烷基、芳氧烷基和芳基;
R6選自氫C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、通式為-O(R)＝O的?；蚱涠跷飙h(huán)或二噁烷縮酮，式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、酰氧烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基和天然產(chǎn)生的氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸等或合成的氨基酸;
通式為-C(R)(OC1-C5烷基)2的基團，R定義同上，通式為-C(OR)＝O的基團，式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基;
通式為-CH2C(OR)＝O的基團，式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基、芳烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；?、三氟?；?、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基;
R6′選自氫、C1-C16烷基、鹵素、氨基、羥基、C1-C16烷氧基、硫醇、氰基、硫醚、通式為-C(R)＝O的酰基，式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、芳烷氧烷基、烷氧烷基、酰氧烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；⑷；?、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基、和天然產(chǎn)生的氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸等或合成的氨基酸;
通式為-C(OR)＝O的基團，式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基;C1-C16鏈烯基;
Y和R7分別選自氫、鹵素、羥基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C2-C16乙炔基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C16鏈烯基、氰基、通式為-O-C(R)＝O的基團，式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基和烷氧烷基、芳基;通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自氫、硫醚、C1-C16硫代烷基、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、酰氧烷基、如上定義的可被一取代或二取代或非取代的氨基及天然產(chǎn)生的氨基酸或合成氨基酸;
通式為-C(OR)＝O的基團，式中R選自氫、C1-C16烷基、和C3-C8環(huán)烷基和一般存在于其它蒽環(huán)型藥中的單或低聚糖，例如，一種或多種選自rhodosamine、Cinerulose-B、L-Cinerulose、D-cinerulose、cinerulose-A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脫氧巖藻糖，
式中R9和R10分別選自氫、鹵素、羥基、乙酰氧基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基和硫醇;
R11選自可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、酰基、三氟?；⒎纪榛?、或芳基一取代或二取代或非取代的氨基及天然產(chǎn)生的氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸，半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸等或合成氨基酸;
一或二芐化氨基、?；被⑷；被?、嗎啉代、氰基取代嗎啉代、一、二、三或四甲氧基取代嗎啉代、一、二、三或四酰氧基取代嗎啉代、羥基、氫、鹵素、酰氧基、C1-C16烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、硫醇、硫醚、通式為NH(CH2)nCH(OR)2的基團，式中R分別選自C1-C16烷基、C1-C16?；駽7-C16芳酰基，且n為0至5，通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基，式中n為0-4;
R12選自氫、羥基或其四氫吡喃基醚(-OTHP)、鹵素、一般存在于其它蒽環(huán)類中的單或低聚糖，如在上文Rr中所定義的那些糖、氨基、一或二烷基化氨基，其中每一烷基含有1-16個碳原子、C1-C16烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、可由一個硝基取代或非取代的苯甲酸酯，如對硝基苯甲酸酯、酰氧基和三氟酰氧基。
如上文在R11中定義的氯烷基一亞硝基酰脲基，優(yōu)選的式(10)化合物為其中X1和X2分別選自O(shè)、S和NH;
X3選自O(shè)、S、SO、SO2、NH和NO;
R1、R2、R3、R4、R5和R8分別選自氫、羥基、C1-C4烷氧基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、氟、氯、通式為NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷氨基醇，式中n和m的范圍分別為1-3，通式為NH(CH2)nNH(CH2)mCl的氨基烷基氨基烷基氯，式中n和m的范圍分別為1-3，氨基、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基;式中n是0-4，和通式為-O-C(R)＝O的基團，式中R選自氫、C1-C6烷基和芳基;
R6選自氫、C1-C4烷基、通式為-C(R)＝O的酰基(式中R選自氫、C1-C8烷基、羥烷基、烷氧烷基、酰氧烷基和氨基，氨基可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；?、三氟?；⒎纪榛蚍蓟蝗〈?、二取代或非取代)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、C1-C8烷基、芳基、芳烷基)和通式為-CH2C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；⑷；⒎纪榛蚍蓟蝗〈蚨〈蚍侨〈陌被?;
R6′選自氫、氟、氨基、C1-C4烷氧基、硫醚、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自氫、C1-C8烷基、羥烷基、酰氧基烷基、氨基、氰基)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、C1-C8烷基、芳基、C1-C8鏈烯基);
Y和R7分別選自氫、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8乙炔基、C2-C8鏈烯基、氰基，通式為-O-C(R)＝O的基團(式中R選自氫和C1-C8烷基)、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自氫、硫醇、C1-C8烷基、羥烷基、氨基)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫和C1-C8烷基)和通式如下的糖
式中R9和R10分別選自氫、氟、氯和羥基;
R11選自可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基一取代或二取代或非取代的氨基、嗎啉代、氰基取代的嗎啉代、一、二、三或四甲氧基取代的嗎啉代、羥基、帶1-16碳的一或二烷基化氨基、C1-C8烷氧基、通式為NH(CH2)nCH(OR)2的基團(式中R分別選自C1-C8烷基、C1-C8?；駽7-C12芳?；蚽為1-5)、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(Soureido)(式中n為1-4)和氟;及R12選自羥基或其四氫吡喃基醚、鹵素、一般存在于其它蒽環(huán)型藥中的單或低聚糖(例如一種或多種選自rhodosamine、Cinerulose-B、L-Cinerulose、D-Cinerulose、Cinerulose A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脫氧巖藻糖、daunosamine和三氟乙?；鵧aunosamine的糖)、氨基、一或二甲基化氨基、C1-C8烷氧基、苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、酰氧基和三氟酰氧基。
更優(yōu)選的式(10)化合物是其式中X1和X2分別選自O(shè)和NH;
X3選自O(shè)、S、SO、NH、NO;
R1、R2、R3、R4、R5和R8分別選自氫、羥基、甲氧基、氨基乙氨基乙醇、氨基乙氨基乙基氯、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷亞硝基酰脲基(Soureido)(式中n為0-2)、氨基和氟;
R6選自C1-C4烷基、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自甲基、羥甲基、酰氧基甲基和氨基)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、甲基和乙基)、通式為-CH2C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、甲基和乙基);
R6′選自氫、氟、氨基、甲氧基、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自氫、C1-C5烷基、羥烷基、氨基、氰基)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、C1-C5烷基、芳基、C1-C4鏈烯基);
Y和R7分別選自氫、鹵素、羥基、甲氧基、氰基、乙酸酯、乙?；屯ㄊ饺缦碌奶?
式中R9和R10分別選自氫和氟;
R11選自氨基、二甲氨基、三氟乙酰氨基、嗎啉代、氰基取代的嗎啉代、一、二、三或四甲氧基取代的嗎啉代、通式為NH(CH2)nCH(OR)2的基團(式中R選自C1-C4烷基、C1-C4?；駽7-C8芳?；襫為2-5)、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-4)和羥基;及R12選自羥基或其四氫吡喃基醚、苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、氨基和氟。
進一步優(yōu)選的通式(10)的化合物是其式中X1和X2均為氧;
X3選自O(shè)、S、SO、NH、NO;
R1、R2、R3和R4各為氫;
R5和R8分別選自氫、羥基、氨基、氨基乙氨基乙醇;
R6選自甲基、乙基、通式為-C(R)＝O的?；蚱涠跷飙h(huán)或二噁烷縮酮(式中R選自甲基、羥甲基、乙酰氧甲基和氨基)、通式為C(OR)＝O的基團(式中R選自氫和甲基)和通式為-CH2C(OR)＝O的基團(式中R選自氫和甲基);
R6′選自氫、氟、氨基、氰基和通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自C1-C4烷基);
Y和R7分別選自氫、羥基、溴、氯、氰基、乙酸酯、乙?；?
式中R9和R10分別選自氫和氟;
R11選自氨基、二甲氨基、三氟乙酰氨基、嗎啉代、氰基取代的嗎啉代、一、二、三或四甲氧基取代的嗎啉代和通式為NH(CH2)nCH(OR)2的基團(式中R選自甲基、?；虮锦；蚽為3-5)、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-4)和R12選自羥基、苯甲酸酯和對硝基苯甲酸酯。
本文所用“烷基”一詞包括不多于16個碳的直鏈和支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、它們的各種支鏈異構(gòu)體、以及含有一個或多個鹵取代基如F、Cl、Br，I或CF3、烷氧基取代基、鹵芳基取代基、環(huán)烷基取代基或烷基環(huán)烷基取代基的這類基團。
本文所用的“環(huán)烷基”一詞意指具有3-8個碳的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本文所用的“芳基”一詞意指環(huán)位上有6-10個碳的單環(huán)或雙環(huán)芳基，如苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，其中苯基或萘基上的取代基都可以是例如C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基或硝基。
本文所用的“鹵素”一詞意指氯、溴、氟或碘。
本文所用的“芳烷基”一詞意指如上定義的具有芳基取代基如芐基、對硝基芐基、苯乙基、二苯基甲基和三苯基甲基的烷基。
本文所用的“芳酰基”一詞意指通式為-COAr的基團，式中Ar表示如上文定義的“芳基”。
本文所用的“烷氧基”或“芳烷氧基”一詞包括任何與一氧原子鍵連的上述烷基或芳烷基。
本文所用的“烷氧烷基”一詞意指任何與上面討論的任何烷氧基鍵連的上述烷基，如甲氧甲基。
本文所用的“芳氧烷基”一詞意指任何由一個氧原子與上面討論的芳基鍵連的上述烷基，例如苯氧基甲基。
本文所用的“芳烷氧基烷基”一詞意指由一個氧原子使上文討論的芳烷基與上述烷基鍵連，例如芐基氧基甲基。
本文所用的“酰氧烷基”意指由一氧原子使C1-C8?；c上文討論的烷基鍵連，例如乙酰氧甲基。
本文所用的“羥烷基”一詞意指上文討論的烷基鍵接一羥基，例如羥甲基。
本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識到，當(dāng)R5＝R8＝羥基和X1＝X2＝O時，式(10)的化合物以式(11)的熱力學(xué)有利的互變異構(gòu)體的形式存在。因此，通式(11)的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明還包括所有可能的異構(gòu)體及它們的混合物，包括非對映異構(gòu)混合物和外消旋混合物，產(chǎn)生于R或S立體化學(xué)中心的可能的結(jié)合，相關(guān)的化學(xué)中心可在C-7、C-9和C-10處，以及在所有存在于糖基中的手性中心之中。
本發(fā)明還包括作為通式(10)和(11)的化合物的中間體或前體而制備的新的化合物。在下文中將結(jié)合式(10)和(11)化合物的制備方法，對這種中間體化合物予以說明。
可按反應(yīng)過程Ⅰ所示的方法制備通式(10)的化合物

最好用過程Ⅰ的方法制備其中Y為糖類的通式(10)的雜蒽環(huán)烴。參照反應(yīng)過程Ⅰ，使通式(12)的配基(式中的R1-R8如本文所定義)與通式(13)的糖衍生物(式中R9-R12如本文所定義，L是可置換原子或基團)反應(yīng)。適宜的L基團包括鹵素，例如碘、溴或氯;取代或非取代苯甲酰基如對硝基苯甲?；?和-OR或-SR，式中R是取代或非取代的烷基例如C1-C16烷基如甲基、乙基或丁基，或R是取代或非取代的?；鏑1-C16?；缫阴；?，或R是取代或非取代的芳基。這類糖可由市售的或天然來源的已知蒽環(huán)類抗菌素族的糖類衍生得到(例如見Monneret，C.，Martini，A.，Pais，M.，Carbohydrate Research，166，59-70，1987 and references therein;Acton，E.M.，Tong，G.L.，Mosher，C.W.，and Wolgemuth，R.L.，J.Med.Chem.27，638-645，1984 and references therein;Arcamone F.，Cancer Research，45，5995-5999，1985 and references therein)。
典型的是在二氯甲烷等相容的溶劑中使用四氯化鈦、氯化錫或三甲基甲硅烷基三氟甲烷-磺酸酯等路易士酸使通式(12)的配基與合適的式(13)的糖衍生物反應(yīng)。另一方面，如在蒽環(huán)化學(xué)領(lǐng)域所知，當(dāng)糖基團的活性基是鹵素時，可使用Koenigs-Knorr糖苷化作用或其改變型式。
反應(yīng)過程Ⅱ表示出了制備通式(12)化合物的方法，式中X1、X2、X3＝O，R6′＝氫。
反應(yīng)過程Ⅱ

參考反應(yīng)過程Ⅱ，可在回流條件下用1，3-丙二醇于苯或其它合適的溶劑中處理2，5-二甲氧基苯甲醛(14)和用對甲苯磺酸等酸催化劑處理，即可制成2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙縮醛(15)。然后可用正丁基鋰等烷基鋰和與通式為R7CH2X的合適的烷基鹵化物反應(yīng)過的鋰(lithio)鹽處理該二噁烷乙縮醛(15)，式中X是鹵素，R7的定義同上，但與必要的反應(yīng)條件是相容的。即使R7是不相容的，在以后的步驟中可通過使用有機合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法進行官能基的互變。
以后的水酸液處理可產(chǎn)生諸如式(16)的合適的2，5-二甲氧基-6-烷基苯甲醛。在SO2于芳基溶劑如苯中的溶液中進行諸如式(16)的中間體的光化學(xué)輻射可得到通式(17)的二氫硫苯基-2，2-二氧化物，然后可將其與氫硼化物反應(yīng)。在酸處理之后，可得到通式(18)的δ-Sultine。然后可通過環(huán)縮合反應(yīng)將此中間體與適當(dāng)官能化的醛(19)偶合，隨后產(chǎn)生諸如式(20)的二甲氧基異苯并二氫吡喃中間體。再用次氯酸酯如次氯酸叔丁酯氯化該中間體(20)，得到式(21)的化合物。用適當(dāng)?shù)难趸瘎┤绺哜嬒跛徜@進行式(21)的氧化脫甲基化反應(yīng)，可得到式(22)的氯吡喃并醌。然后可在堿性條件下使這些醌與適當(dāng)官能化的高鄰苯二甲酸酐如式(23)偶合，得到式(24)的吡喃并醌四環(huán)衍生物。然后可進行游離酚保護，得到通式(25)的四環(huán)化合物。然后可用正溴琥珀酰亞胺等游離基溴化劑在引發(fā)劑(如紫外光)存在下于氯化溶劑如四氯化碳中溴化該四環(huán)衍生物(25)。然后可直接用水-醚溶劑體系處理生成的不穩(wěn)定的溴化物，得到式(12)的吡喃并-四環(huán)配基。可使用蒽環(huán)類合成領(lǐng)域熟知的合成方法進一步將式(12)的配基轉(zhuǎn)換為多種結(jié)構(gòu)。如果方便，優(yōu)選在此步驟或合成的后續(xù)過程中，在中性或堿性條件下，進行任何官能基互變或脫保護基。
反應(yīng)過程Ⅲ中表示了制備式12化合物的另一方法。
反應(yīng)過程Ⅲ

參考反應(yīng)過程Ⅲ，可在極性溶劑體系如乙腈-水中直接用氧化劑如高鈰硝酸銨使諸如式(20)的二甲氧基異苯并二氫吡喃中間體氧化脫甲基化。然后可在非質(zhì)子傳遞溶劑中用堿性催化劑(優(yōu)選二異丙基酰胺鋰或氫化鈉)使得到的式(26)的吡喃并醌與適當(dāng)官能化的高鄰苯二甲酸酐(23)相偶合?？蓪⑺沫h(huán)衍生物(27)與(24)相分離。然后保護游離酚，得到通式(25)的化合物。按所述進行溴化和溶劑分解作用得到式(12)的配基。
反應(yīng)過程Ⅳ中表示了制備式(12)化合物的優(yōu)選方法。在過程Ⅳ的路線a中，任選在諸如三氟化硼醚合物等路易士酸存在下使經(jīng)烷基鋰處理2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙縮醛(15)后得到的鋰鹽與通式(31)的環(huán)氧化物反應(yīng)，得到式(32)的加合物。
路線b表示制備加合物(32)的另一途徑。其后，向2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙縮醛(15)的鋰鹽加入通式(28)的醛，可得到式(29)的加合物。在醛(28)中，R1′是保護基，它包括甲氧基甲基，甲氧基乙基、甲基、芐基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或其它有機合成領(lǐng)域中便于用來保護醇的基團，但不僅限于此?？墒褂糜袡C合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見的一般方法將式(29)中的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌墓倌軋F。因此，使用已知方法可得到式(30)的化合物，借助二次保護的醇的脫保護作用，它將生成適當(dāng)取代的苯甲醛二噁烷乙縮醛加合物(32)。
然后在適度的酸水液存在下環(huán)化式(32)的加合物，得到式(33)的1-羥基異苯并二氫吡喃。
可根據(jù)路線C制備四環(huán)配基(39)和(40)。用諸如氧化銀或高鈰硝酸銨等試劑氧化式(33)的異苯并二氫吡喃，制成式(34)的吡喃并醌。式(35)的醌中，已用R2′基將羥基保護起來，R2選自甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、芐基、對硝基芐基和三苯甲基，但不限于此，然后在強堿存在下將該醌加至式(23)的高鄰苯二甲酸酐中，或在紫外線照射條件下將其加至式(23′)的苯并單乙烯酮中(見Krohnk.，et al，Liebigs Ann.Chem.943-948〔1988〕)，脫保護后得到結(jié)構(gòu)為式(39)和(40)的四環(huán)配基。
也可按路線d由異苯并二氫吡喃(33)制備四環(huán)配基(39)和(40)，用諸如次氯酸叔丁酯等試劑進行二氯化后，可得到式(36)的異苯并二氫吡喃。其后用諸如高鈰硝酸銨等試劑氧化之后生成式(37)的二氯吡喃并醌。將這些醌加至由諸如式(38)等苯并砜熱解生成的鄰-喹諾二甲烷中，可得到式(39)和(40)的四環(huán)配基。然后通過酚基的官能基互變，即可由這些配基達到式(12)的化合物。
反應(yīng)過程Ⅳ

反應(yīng)過程Ⅴ中表示了制備式(12)的化合物的方法，式中R8＝R5＝H。
反應(yīng)過程Ⅴ

參考反應(yīng)過程Ⅴ，在鄰-喹諾二甲烷反應(yīng)性中間體(42)〔加熱諸如δ-Sultine(式41)等前體可制得〕(按反應(yīng)過程Ⅱ中所述化合物18的方法制備)和諸如式26等的吡喃并醌之間進行環(huán)加成反應(yīng)，在依次用硅膠處理之后，可生成諸如式(43)的吡喃并醌結(jié)構(gòu)。進行如關(guān)于中間體(23)所述的溴化和溶劑分解作用之后，可得到諸如式(44)的C環(huán)上不帶取代基的吡喃并醌配基。
反應(yīng)過程Ⅵ表示了制備式(10)化合物的方法，式中R5＝R8＝OH，它可結(jié)構(gòu)互變?yōu)槭?11)的化合物。
反應(yīng)過程Ⅵ

參考反應(yīng)過程Ⅵ，用在冰醋酸中的四乙酸鉛處理按上述關(guān)于化合物(24)的方法制備的諸如式(45)的吡喃并醌衍生物，可得到具有諸如式(46)的結(jié)構(gòu)的酰氧基化吡喃并醌。然后可在諸如吡啶等堿存在下用乙酸酐或乙酰氯處理，使其乙?；？射寤玫降氖?47)的四環(huán)中間體并溶劑分解，得到二乙酰氧基吡喃并醌配基結(jié)構(gòu)(48)。然后進行糖苷化，可得到式(49)的二乙酰氧基吡喃并醌糖苷。由此通過堿性脫乙?；饔?，生成糖苷(50)，此糖苷優(yōu)選以結(jié)構(gòu)(11)所示的互變異構(gòu)體形式存在。
反應(yīng)過程Ⅶ中表示了優(yōu)選的制備式(11)和(44)化合物的方法。在反應(yīng)過程Ⅶ中，可將諸如式(34)的吡喃并醌加至如反應(yīng)過程Ⅴ中所述的由熱解δ-Sultine(41)得到的鄰-喹諾二甲烷中，直接得到通式(44)的吡喃并蒽醌配基。在式(34)化合物的存在下于紫外線照射條件下進行諸如式(52)的二苯并乙烯酮的環(huán)加成反應(yīng)，可得到諸如式(53)的四環(huán)衍生物，該衍生物將互變異構(gòu)為更有利的結(jié)構(gòu)(54)，該乙烯酮衍生物可使用如Krohn所述的方法方便地由式(51)的苯并環(huán)丁二酮生成〔見Liebig′s Ann.Chem，943-948(1988)〕。如反應(yīng)過程Ⅰ所述進行式(54)配基的糖苷化作用，可得到式(11)的糖苷。
反應(yīng)過程Ⅶ

反應(yīng)過程Ⅷ中表示了制備通式(12)化合物的另一途徑。參考過程Ⅷ，首先在二氯甲烷等溶劑中在堿存在下用草酰氯將2，5-二甲氧基苯甲酸轉(zhuǎn)化為酰氯，然后在乙醚中用二乙胺進行處理，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭?55a)的苯甲酰胺。然后在TMEDA存在下于合適的溶劑如四氫呋喃溶劑中與仲丁基鋰等強堿生成式(55a)的鋰鹽，并與親電子試劑L-CH2R7反應(yīng)，式中R7定義如本文所述，L是可置換原子或基團如鹵素。然后在四氫呋喃等溶劑中用強堿如二異丙基酰胺鋰或正丁基鋰等強堿處理得到的式(55b)的苯并衍生物，并將其加至式(56)的羰基親電子試劑中，得到式(57)的加合物。然后用酸處理化合物(57)，可將后者環(huán)化為式(58)的異苯并二氫吡喃衍生物。將式(58)的化合物與DIBAL等氫化物在相容的溶劑如二氯甲烷中還原，可得到式(33)的1-羥基化異苯并二氫吡喃。在諸如乙腈-水等溶劑體系中式(33)化合物與例如高鈰硝酸銨進行氧化脫甲基化反應(yīng)，可得到諸如式(34)的異苯并二氫吡喃，然后可如過程Ⅳ所述將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿缡?12)的四環(huán)衍生物。使用有機合成領(lǐng)域的普通方法很容易完成將式(12)化合物的羥基經(jīng)官能基互變異構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閅這一過程。
反應(yīng)過程Ⅷ

例如，進行如在本文四環(huán)衍生物(12)的反應(yīng)過程Ⅰ中所述糖苷化可得到式10的結(jié)構(gòu)(式中Y是糖類);或進行化合物(12)的乙酰基化或苯甲?；傻玫绞?10)的結(jié)構(gòu)，式中Y是O-COR，R是烷基或芳基;進行式(12)衍生物中羥基的烷基化可在有或沒有催化劑條件下用各種已知的親電子試劑來完成，如烷基鹵化物、原甲酸酯或其它試劑，得到式(10)的化合物，式中Y是烷氧基;可將式(10)中的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榭芍脫Q原子或基團L，其中L可在鹵化物等已知活性基團中進行選擇，如在四氯化碳、四溴化碳或碘、或磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯存在下用三苯基磷處理該醇得到，例如在吡啶或三乙胺等堿存在下和在苯或二氯甲烷等合適的溶劑中用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟甲基磺酸酐等處理該醇得到，或L是任何其它合適的活性基。用不同的親核試劑置換L會得到具有不同官能基y的式(10)化合物。例如，用氰化物置換L可得到y(tǒng)＝CN;用陰碳離子置換可得到y(tǒng)＝烷基、鏈烯基或炔基。上述實例并不意味著對本發(fā)明有任何限制。
即使這種方法與四環(huán)結(jié)構(gòu)(12)周圍的R1-R8位置上的其它取代基不相容，醌(34)也能通過方便地使用有機化學(xué)中的現(xiàn)有工藝，被轉(zhuǎn)變?yōu)閹в腥绫疚亩x所要求的y基的式(59)的異苯并二氫吡喃二酮。然后在二異丙酰胺鋰或氫化鈉等強堿存在下于四氫呋喃等溶劑中使式(23)的高鄰苯二甲酸酐與諸如式(59)的異苯并二氫吡喃反應(yīng)，可得到式(60)的四環(huán)中間體。然后可使用有機化學(xué)的現(xiàn)有工藝將后一化合物中的酚轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌墓倌軋F，由此得到式(10)的四環(huán)結(jié)構(gòu)。
反應(yīng)過程Ⅸ

反應(yīng)過程Ⅸ表示了更通用的制備式(10)化合物的途徑。參考過程Ⅸ，可在堿存在下使式(61)的已知化合物(式中L是諸如鹵素或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯等可置換原子或基團)與式(62)的中間體反應(yīng)，得到式(63)的加合物。要求的式(62)無環(huán)化合物或是已知的或是可獲得的。可在諸如氫化鈉或二異丙酰胺鋰等非親核性堿存在下于四氫呋喃或乙醚等非質(zhì)子傳遞溶劑中實現(xiàn)式(63)的環(huán)化，得到式(64)。然后使用已知方法將式(64)的酯基轉(zhuǎn)變?yōu)槿绫疚年P(guān)于R6所定義的不同的基團。然后可按路線a使用通式(65)的中間體制備所需的四環(huán)結(jié)構(gòu)(10)。由此可用高鈰硝酸銨等氧化劑進行式(65)的氧化脫甲基化反應(yīng)，得到式(66)的醌，然后將其與不同的式(23)的高鄰苯二甲酸酐偶合，得到式(68)的四環(huán)雜并四苯二酮(heteronaptacenedione)。進行式(68)的氧化，例如在四氯化碳或其它相容溶劑中用正溴琥珀酰胺或溴進行游離基溴化反應(yīng)，再用水處理該溴化物，可得到式(12)的配基。隨X3不同，可能需進行不同的氧化過程。例如，當(dāng)X3＝S時，應(yīng)先將硫雜原子氧化為亞砜(X3＝SO)，然后再用氫氧化物進行后處理進行Pummeror重排。這類途徑在文獻中是很普通的，并有很多敘述。如在本文其它過程中所述方法完成化合物(12)向(10)的轉(zhuǎn)變。
在R5＝R8＝OH時，還可按路線b將中間體(65)直接用于制備互變異構(gòu)形式的式(10)。參考路線b，在甲醇鈉存在下于甲醇中進行中間體(65)的電化學(xué)還原反應(yīng)，可得到式(69)的二縮酮的中間體。在于水介質(zhì)中弱酸存在下進行單去保護反應(yīng)，可得到式(70)的醌單縮酮。然后在強堿條件下(例如在非質(zhì)子傳遞介質(zhì)中用氫化鈉來形成)使后一中間體與已知的式(71)苯并呋喃酮(benzofuranone)偶合(式中Z是吸電子基團，如氰基或二苯砜。然后可使用與本文關(guān)于化合物(25)或(68)所述的相同的方法將得到的式(72)的雜并四苯二酮轉(zhuǎn)變?yōu)橐蟮幕プ儺悩?gòu)體(11)。
反應(yīng)過程Ⅹ

反應(yīng)過程Ⅹ中表示了制備關(guān)鍵的式(65)二環(huán)中間體的另一方法。參考過程Ⅹ，在二乙基醚等非質(zhì)子傳遞溶劑中用正丁基鋰等強堿處理2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙縮醛，再用甲醛使得到的鋰鹽烷基化，可由對甲醛方便地生成。然后例如在于非質(zhì)子傳遞介質(zhì)中的吡啶等堿存在下，用甲磺酰氯甲磺酰基化，使生成的中間體(73)的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚曰鶊F，例如轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬狨?。然后可按本文反?yīng)過程Ⅸ所討論的，用(62)等親核試劑置換化合物(74)的活性基，得到式(75)的關(guān)鍵中間體。然后可在酸性水介質(zhì)中使后者化合物脫保護，得到式(76)的苯甲醛。在相容的溶劑中用諸如甲醇鹽、碳酸鹽、氫化鈉或二異丙酰胺鋰等堿完成這些中間體的環(huán)化反應(yīng)。然后可按路線a或b進而將通式(77)的中間體轉(zhuǎn)變?yōu)橐蟮氖?65)的化合物。
在路線(a)中，可使用有機合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的簡單的衍變工藝將苯并衍生物(77)的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)楣倌芑鵕7，得到(64)，其后得到(65)。當(dāng)R6′是氫時，可使用路線b。在此情況下，可在堿或酸性介質(zhì)條件下進行(77)的脫水過程，得到(78)。使用已知方法將結(jié)構(gòu)(78)的酯官能團轉(zhuǎn)變?yōu)槿绫疚乃x的R6是可行的。然后使用已知氧化工藝氧化得到的式(79)的衍生物，得到式(65)的化合物。
反應(yīng)過程Ⅺ

制備通式(10)化合物的優(yōu)選方法見路線Ⅺ。針對路線Ⅺ，式(61)化合物可在堿性條件下，于適宜溶劑如苯或四氫呋喃中，與式(80)的中間體偶聯(lián)得到如(81)的加成物。Pg為保護基如苯甲?；襌6′或R6優(yōu)選為吸電子基團的式(80)化合物可通過衍生已知化合物得到。在對質(zhì)子惰性溶劑中用氫氧化鈉對(81)進行脫保護可得到式(82)中間體，然后使其在對質(zhì)子惰性溶劑中，于堿性介質(zhì)下進行環(huán)化，得到式(65)的雙環(huán)中間體。
雖然如(65)的主要中間體如上所述可很容易制備，但最好用式(81)化合物制備象(85)或(87)的醌衍生物。因此，式(81)化合物可通過已知方法氧化得式(83)。例如，溴化

可在二甲亞砜中用碳酸氫鈉或其它已知試劑氧化得芳香醛。(83)的脫保護，例如用氫氧化鈉進行的芐酯水解，可直接得到羥化的式(84)雜環(huán)化合物。這些后面的衍生物可很容易地用如高鈰硝酸銨試劑進行氧化脫甲基化，得式(85)的醌，式(10)化合物可通過用這里其它路線所述的方法由(85)很容易制備。
另外，羥基變?yōu)閅的官能團互變可通過用已知方法由在其它路線所述的醌(85)或由苯并衍生物(84)來完成。從而得到(86)。然后式(10)化合物可按與制備(84)所述的同樣步驟，由(86)制得。
反應(yīng)過程Ⅻ

制備通式(11)化合物(當(dāng)R5＝R8＝OH時，其為(10)的互變異構(gòu)體)的更短、更直接方法見路線Ⅻ。針對路線Ⅻ，式(88)的已知醌茜衍生物可轉(zhuǎn)變?yōu)檩祯?90)，其中OPg是保護的苯酚，L為可取代原子或基團，轉(zhuǎn)變步驟為用已知保護方法，用烷氧基，酰基，甲硅烷基或醚作保護基保護(88)中的氫輥，然后用n-溴代琥珀亞胺或溴，在溶劑如四氯化碳中，于自由基催化下，處理得到的保護的式(89)醌茜。化合物(90)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?11)可用這里在其它路線中已述的方法實現(xiàn)。例如，采用路線Ⅺ中(61)轉(zhuǎn)變?yōu)?86)的方法，化合物(90)可通過(91)，(96)和(95)轉(zhuǎn)變?yōu)?11);采用路線Ⅺ中(61)轉(zhuǎn)變?yōu)?65)的方法，化合物(90)可通過(91)轉(zhuǎn)變?yōu)?93);按路線Ⅸ中(61)轉(zhuǎn)變(65)的順序，化合物可通過(92)和(93)，由(90)制得。將(61)轉(zhuǎn)變?yōu)?10)的同樣方法可用于將(94)轉(zhuǎn)變?yōu)?11)。
較好的是，采用本領(lǐng)域的已知合成方法，式(10)和(11)的蒽環(huán)化合物可在X1和X2位轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌Y(jié)構(gòu)。
更好的是，采用方便的合成方法，通過氧化X3＝S的中間體制得X3＝SO或SO2的式(10)化合物。常規(guī)用于該氧化反應(yīng)的試劑為間氯過苯酸，過氧化氫或其它已知試劑。X3＝NO的化合物可通過氧化，由X3＝NH化合物制得。
還可取的是，下面的反應(yīng)需用或常用帶保護的官能基起始物，并且脫保護需在中間或最后步驟進行以生成所要的化合物。官能基的保護和脫保護可用常規(guī)方法進行。例如，氨基可由選自芳烷基(例如芐基)，?；蚍蓟怖纾?，4-二硝基苯基〕的基團保護，當(dāng)需要時，可用標(biāo)準(zhǔn)條件，采用適當(dāng)?shù)乃饣驓浣膺M行脫保護基團。羥基可用任何常規(guī)羥基保護基保護，見“Protective Groups in Organic Chemictry，”Ed.J.F.W.MeOmie(Plenum Press，1973)或“Protective Groups in Organic Synthesis”by Theodora W.Green(John Wiley and sons，1981)。適宜的羥基保護基包括選自烷基(如甲基，叔丁基或甲氧甲基)，芳烷基(例如，芐基，二苯基甲基或三苯基甲基)，雜環(huán)如四氫吡喃基，?；?如乙酰基或苯甲?；?和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基)的基團。羥基保護基可通過常規(guī)技術(shù)除去。因此，烷基，甲硅烷基，?；碗s環(huán)基可通過溶劑分解作用除去，例如在酸或堿條件下的水解。芳烷基如三苯甲基可通過溶劑分解作用類似地除去。例如酸條件下的水解。芳烷基如芐基可通過用BF，/醚合物和乙酸酐斷裂掉，隨后除去乙酸酯。
在上述方法中，式(10和(11)的化合物一般以非對映異構(gòu)體混合物形式得到。這些異構(gòu)體可通過常規(guī)的層析或分部結(jié)晶技術(shù)來分離。
當(dāng)需要第一異構(gòu)體的式(10)或(11)化合物時，其可通過最終產(chǎn)品的拆分或通過由立體異構(gòu)純的起始物或任何方便的中間體進行的立體有擇合成來制備。
最終產(chǎn)品，或其中間體或其起始物的拆分可通過本領(lǐng)域任何適宜的已知方法進行見“stereo-chemistry of Carben Compounds”，by E.L.Eliel McGraw Hill，1962)和“Tables of Resolving Agents，”by S.H.Wilen。
式(10)和(11)化合物具有抗癌和抗腫瘤活性，據(jù)信這些化合物也具有抗菌，抗真菌和抗病毒活性。本發(fā)明的一或多個化合物可以粗化學(xué)品形式給藥，優(yōu)選它們作為活性成份以藥物組合物形式給藥。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了適用作抗腫瘤和抗癌劑的藥物組合物，其含有有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用衍生物及一或多種藥用載體和任選的其它治療和/或預(yù)防成份。
在包括人類的哺乳動物中，用作抗腫瘤劑的這些化合物的所有藥用鹽(例如，鹽酸鹽和酒石酸鹽)被包括在本發(fā)明中。
臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)熟練者已知，本發(fā)明化合物可與包括化療劑的其它治療劑合用(CancerPrinciples and practices of Oncology，3rd Edition，U.T.Devito Jr.S.Hellman and S.A.Roserberg;Antineoplastic Agents editedby W.A.Remers，John Wiley and Sons，N.Y.1984)。因此，可理解為本發(fā)明化合物或藥用組合物可與治療劑組合形成組合物并給藥于患者，或適于被處理的臨床條件將這些化合物或組合物和治療劑分別服用，因此，為治療目的，本發(fā)明的化合物或組合物可與一或多種下面的治療劑合用1)烷基化劑如2-鹵代烷基胺(如苯丙氨酸氮芥和瘤可寧);
2-鹵代烷基硫化物;
N-烷基-N-亞硝基脲(如卡氮芥，羅氮芥，或賽氮芥);芳基三嗪(如decarbazine);
絲裂霉素(如絲裂霉素C);
甲基肼(如甲芐肼)雙官能烷基化劑(如氮芥)甲醇胺(如西伯里亞霉素);
鏈脲霉素和氯脲霉素;
磷酰胺芥(如環(huán)磷酰胺);
尿烷芥和乙內(nèi)酰脲芥2)抗代謝劑如巰基嘌呤(如6-硫代鳥嘌呤和6-〔甲硫代〕嘌呤);
氮雜嘧啶和嘧啶;
羥基脲;
5-氟尿嘧啶;
葉酸拮抗劑(如氨甲蝶呤);
阿糖胞苷;
強的松;
二甘醇醛;
插入劑如年光霉素和有關(guān)糖蛋白蒽環(huán)型藥(如阿霉素，正定霉素，epirubicin，esorubicin，idarubicin，阿克拉霉素A，);
吖啶(如m-AMSA);
羥胺硫蒽酮;
橢圓玫瑰樹堿(如9-羥基橢圓玫瑰樹堿);
放線菌素(如放線菌素);
蒽醌(如1，4-雙〔(氨基烷基)-氨基〕-9，10-二蒽醌);
蒽衍生物(如假脲和蒽雙咪腙);
腐草霉素;
金霉酸(如光神霉素和橄欖霉素);
有絲分裂抑制劑，如二聚長春堿(如長春花堿和長春堿酰胺和長春新堿)秋水仙素衍生物(如三甲基秋水仙酸);
表鬼臼毒素和鬼臼毒素(如鬼臼乙叉苷和鬼臼噻吩苷);
美登素類(如美登素和可魯勃醇(colubrinol));
萜類(如堆心菊內(nèi)酯，雷公藤內(nèi)脂和紫杉堿);
甾類(如4β-羥睡茄醇胺E(4β-hydroxywithanolide E));
苦木味素類(如鴉膽丁)溴丙哌嗪;
甲基乙二醛類(如甲基乙二醛雙縮氨硫脲);
5)激素類(如雌激素，雄激素，三苯氨胺，萘氧啶，孕酮，糖皮質(zhì)素，鄰氯苯對氯苯二氯乙烷，催乳激素);
6)免疫刺激素(如人體干擾素，左咪唑和梯洛龍(tilorane);
7)單克隆和多克隆抗體;
8)放射敏感和放射保護化合物(如甲硝噠唑和醚醇硝唑);
9)其它各種細胞毒劑，如喜樹堿;
喹啉醌類(如，鏈黑霉素和異丙叉氮雜鏈黑霉素);
順氯氨鉑和有關(guān)的鉑復(fù)合物;
tricothecames(如，木霉菌醇或Vermicarin A);
三尖杉堿(三尖杉酯堿);
10)保護心臟組合物，如(±)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丙烷，一般稱為ICRF-187和ICRF-198;
11)耐藥顛倒化合物，如P-糖蛋白抑制劑，如異博定;
12)細胞毒細胞，如淋巴細胞活性殺滅細胞或下細胞，13)免疫刺激劑如內(nèi)白細胞因子或抗原。
14)過敏或抗過敏性質(zhì)(sence or anfisencing nature)的多(聚)核苷酸。
15)能與DNA或RNA形成三環(huán)的多(聚)核苷酸16)聚醚17)偏端霉素和類似物。
上列的可用治療劑不意味以任何方式限制本發(fā)明。
本發(fā)明藥物組合物可通過吸入或吹入以口服，直腸，鼻，局部(包括頰和舌下)，陰道或非腸道(包括腹膜內(nèi)，肛內(nèi)，皮下和靜脈給藥)形式給藥。較可取的是，該組合物一般以公開的劑量單位存在并通過藥物領(lǐng)域中的已知方法制備。所有這些方法都包括將活性成份與液體載體或細分的固體載體或與它們兩者結(jié)合的步驟，然后，如需要，將該產(chǎn)物成型成所需的配方形狀。
對于注射使用，藥物組合物制劑包括用于隨時制備無菌注射液或分散液的無菌水溶液或分散液及無菌粉末。在所有情況中，該制劑必須是無菌的并流動性要達到這樣的程度，即存在容易注射的能力。其在制備和貯存時必須是穩(wěn)定的并且必須預(yù)防與微生物如細菌和真菌的結(jié)合。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，如水，乙醇，多醇(如Chremophor-el，吐溫80，甘油，二甲亞砜，丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)，及它們的混合物，和植物油。流動性可這樣保持;用象卵磷脂的涂層;在分散情況下保持所需顆粒大小，和用表面活性劑。對微生物作用的預(yù)防可用各種抗菌劑和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸，氯丁醇，苯酚，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉等。在許多情況下，含等滲劑是較好的，如糖或氯化鈉。延長注射組合物的吸收可通過將單硬脂酸鋁和白明膠用于要延長吸收的組合物中得到。
無菌注射液可通過將所需量的一或多種活性成份與上述各種其它成份加到適宜溶劑中，根據(jù)需要，隨后過濾滅菌來制備。分散液一般通過將各種滅菌活性成份加到含基本的分散介質(zhì)的無菌載體和所需的上述其它成份中來制備。在用于制備無菌注射液的無菌粉末情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，從而由預(yù)先滅菌過濾的溶液中生成活性成份粉末及任何其它所需成份。
適用于口服的藥物組合物一般以公開的單位存在，(如膠囊，扁囊或片劑，每種都含預(yù)定量的活性成份);粉劑或粒劑;溶液;懸浮液;或乳劑。活性成份也可以丸劑，舔劑或軟膏存在。用于口服的片劑和膠囊可含常規(guī)賦形劑，如粘合劑，填充劑，潤滑劑，崩解劑或潤滑劑。該片劑可按本領(lǐng)域已知方法包衣?？诜后w制劑可以是水性或油性的懸浮液，溶液，乳液，噴霧劑或配劑，或是在使用前，用于與水或其它適宜載體組合的干燥產(chǎn)品。這些液體制劑可含常規(guī)添加劑，如懸浮劑，乳化劑，非水載體(可包括食用油)或防腐劑。
這里所用的“藥用載體”包括所有溶劑，分散介質(zhì)，包衣劑，抗菌和抗真菌劑，等滲和吸收延遲劑等。這些介質(zhì)和制劑用于藥物活性成份在本領(lǐng)域是已知的。除與活性成份不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑外，所有介質(zhì)或試劑都可考慮用于本發(fā)明組合物中。附加的活性成份可加入本發(fā)明組合物中。
以劑量單位形式配制組合物的突出優(yōu)點是易于給藥和劑量均一。本說明書和權(quán)利要求書中所用的劑量單位形式是指物理上不連續(xù)的單位，適于作為單一劑量用于治療主體為動物的患者，每個單位都含預(yù)算好量的活性成份，從而其與所需藥物載體混合產(chǎn)生所需的治療作用。對本發(fā)明新的劑量單位形式的規(guī)格支配于和直接依賴于(a)活性成份的獨特特征和要達到的特定的治療效果和(b)當(dāng)該活性物質(zhì)用于治療生命體中疾病(其中機體的損害如本發(fā)明詳細披露的)時，本領(lǐng)域固有的限制。
用于治療所示病情的主要活性成份劑量依據(jù)于要治療主體的年齡，體重和身體條件;具體的病情和嚴重程度;活性成份的具體形式，活性成份的效力和給藥的途徑。對于大多數(shù)治療情況，日劑量為單獨給約0.001-約100mg/kg體重或每天分5次給藥或連續(xù)輸注這些化合物，都是有效且基本無毒的。對于75kg患者，其可轉(zhuǎn)換為約0.075mg-約7500mg/天。如該劑量分為三個單獨劑量，則活性成份的范圍為約0.25-約2500mg。優(yōu)選范圍為約0.1-約50mg/kg體重/天，更優(yōu)選為約0.2-約30mg/kg體重/天。
主要活性成份以前述的劑量單位形式有效量地與適當(dāng)藥用載體混合，以方便而有效地給藥。單體劑量形式一般含約0.1-約1000mg主要活性成份，優(yōu)選約1.0-約500mg。以比例表示，活性成份一般為約0.1-約500mg/ml載體。在含補加活性成份情況下，劑量是參照常規(guī)劑量和所述成份的給藥方式來測定的。
抗腫瘤治療包括服用含在藥用組合物中的有效治療量的本發(fā)明化合物。應(yīng)當(dāng)知道化療需要用本發(fā)明化合物與能促進化合物靶向腫瘤細胞的試劑結(jié)合。該試劑可選自例如單克隆或多克隆抗體、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體。本發(fā)明化合物也可以與鎂，鎂或鈣形成的單聚，二聚或低聚金屬螯合物形式給藥。
本發(fā)明化合物顯示出抗腫瘤或抗癌活性，最顯著的是對人類乳腺癌，白血病，結(jié)腸癌，肺癌，腎癌，卵巢癌，cNs癌和黑素瘤。但不僅限于上列這些情況，本發(fā)明化合物還對其它腫瘤和癌，如胰腺癌和膀胱癌，顯示出活性。
在合成本發(fā)明化合物中，所用的一些上述中間體從藥理角度講也是可取的。這些化合物具有抗菌，抗真菌，抗病毒，抗腫瘤和抗癌活性，其包括下列不同反應(yīng)過程中概述的化合物式(10)，(11)及(12)，(17)(18)，(20)，(21)，(22)，(24)，(25)，(26)，(27)，(29)，(30)，(32)-(41)，(43)-(50)，(53)和(54)，(58)，(59)，(60)，(64)-(72)，(72)，(77)-(79)，(83)-(87)，(91)-(96)。針對式(10)和(11)化合物，它們優(yōu)選以藥物組合物形式給藥以治療上述疾病并可以上述劑量給藥。更具體講，這些中間體可以藥用鹽或適宜的金屬螯合物形式給藥，還可以與其它中間體化合物，和/或式(10)或(11)化合物，和/或一或多種治療劑或?qū)虬┗蚰[瘤細胞的試劑，混合起來給藥。
現(xiàn)參照下面的實施例進一步說明本發(fā)明。
實例1步驟12，5-二甲氧苯甲醛二惡烷乙縮醛將含200g(1.2mmol)2，5-二甲氧苯甲醛，150g(2.0mmol)1，3-丙二醇和1.0g對甲苯磺酸在1.0升苯溶液中的溶液回流直到在Dean-Stark水分離器沒有水分離出來(6小時)。然后冷卻反應(yīng)混合物，用400ml飽和碳酸氫鈉水溶液，200ml水和200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機層，真空除去溶劑。減壓(B.P.167℃，于1mmHg)蒸餾殘余物得263.7克(98%，產(chǎn)率)淺黃色油狀物，其特征為2，5-二甲氧苯甲酯二惡烷乙縮醛。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.40(d m，1H，HCHa)，2.24(m，1H，HCHe)，3.77(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.00(dt，2H，O-HCHa)，4.24(dd，2H，O-HCHe)，5.84(s，1H，O-CH-O)，6.82(dd，2H，ArH)，7.19(d，1H，ArH).
步驟22，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛于氬氣下，伴隨攪拌，往含84.0g(0.37mmol)2，5-二甲氧苯甲醛二惡烷乙縮醛于2.0升無水乙醚的冷卻(-40℃)液中加入240ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液。于-25℃攪拌該混合物4小時，然后于-10℃攪拌24小時。然后往氬氣保護的冷卻(-25℃)攪拌的反應(yīng)混合物中加入90.0g甲基碘并于室溫攪拌過夜。該溶液用水300ml洗兩次，用300ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于500ml乙醚，并與500ml 1N鹽酸水溶液攪拌1.5小時。分出有機層，用200ml水洗兩次，用200ml鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸除溶劑得黃色油狀物，其用甲苯中的2.5%乙酸乙酯閃速層析。得到產(chǎn)率67%(45g)的2，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛(MP61-61.5℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H，CH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH)，6.90(dd，2H，ArH)，10.58(s，1H，CHO).
步驟35，8-二甲氧-1-羥-1，3-二氫苯并〔c〕噻吩-2，2-二氧化物第一步在氬氣下，將1.60g(8.9mmol)2，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛，11.0gSO2的100ml無苯的噻吩脫氧溶液于350nm照射36小時。過濾沉淀出的結(jié)晶(2.01g，產(chǎn)率93%)，其純度足夠滿足進一步使用。
第二步，于更大規(guī)模，在氬氣下，用帶派熱克斯過濾片的中壓汞浸燈照射含10.0g(55.5mmol)2，5-二甲氧-6-甲基苯甲醛，50gSO2的600ml無苯的噻吩的脫氧溶液4天。所得於泥狀物用400ml 1NNaOH提取三次，合并水層，用200ml二氯甲烷洗滌兩次，然后用濃鹽酸水溶液中和水層，然后用500ml二氯甲烷提取所得混合物三次。合并有機層，然后用200ml水，200ml飽和碳酸氫鈉水溶液，200ml水，200ml鹽水洗滌，用MgSO4干燥。隨后蒸除溶劑，得11.2g(83%)純的5，8-二甲氧-1-羥-1，3-二氫苯并〔c〕噻吩-2，2-二氧化物(MP140℃分解)
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ3.57(s，3H，OCH3)，3.60(s，3H，OCH3)，4.44(dd，2H，CH3)，5.65(s，1H，CH)，6.85(dd，2H，ArH).
步驟44，7-二甲氧基-3，8-二氫苯并〔b〕-1，2-氧硫雜環(huán)己二烯-2-氧化物下面是稍微修改了的步驟(Charlton J.Land Durst T.，Tet.Lett，25(46)，5290-1984)，往由步驟3制備的7.30g(30mmol)1-羥基砜的275ml甲醇的攪拌和冷卻(0℃)液中用15分鐘分批加入5.65g硼氫化鈉。該混合物攪拌1小時，然后于50℃攪拌5分鐘。然后蒸發(fā)混合物至干。往殘余物中加200ml濃HCl溶液。于50℃加熱5分鐘后，加入300ml水，用300ml二氯甲烷提取該水性混合物三次。合并有機層，用200ml水洗滌兩次，用200ml鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥。蒸除溶劑后，所得殘余物純度足夠滿足用于下一步需要(MP90.0-91.0℃)。
1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ3.63(d，1H，J＝16Hz，CH2SO)，3.80(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.13(d，1H，J＝16Hz，CH2SO)，5.14(dd，2H，CH2O-)，6.78(s，2H，aryl-H).
步驟5(5，8-二甲基異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸乙酯在裝有Dean-Stark的250ml三頸圓底燒瓶中，回流含30.6g(0.3mmol)乙醛酸乙酯(Kellyetal，Synthesis，544，1972)的100ml苯溶液，直到無水分離出。然后用3小時往其中滴加步驟4得到的4.39g(19.2mmol)sultine的75ml苯溶液。滴加時，氬氣在反應(yīng)混合物中起泡。過夜回流，冷卻后，用4份200ml水從混合物提取過量的乙醛酸酯。干燥苯層，蒸發(fā)溶劑得殘余物，經(jīng)閃速層析(乙酸乙酯/甲苯洗脫)分出3.13g(61%)二甲氧異苯并二氫吡喃(MP59.8℃)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.34(s，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.78(broad dd，1H，J＝17.0，10.8，1.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.10(ddd，1H，J＝16.9，3.9，1.44Hz，HCHe，CHC＝O)，3.77(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.26(dd，1H，J＝10.8，3.9Hz，OCHC＝O)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz，-OCH2)，4.68(Broad dt，1H，J＝16.0，1.4，1.3，ArHCHaO-)5.07(broad d，J＝16.0Hz，ArHCHeO-)，6.66(dd，J＝8.9H，ArH).
步驟6(7-氯-5，8-二甲氧異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸乙酯在氬氣下，于室溫，往含由步驟5得到的1.973g(7.4mmol)異苯并二氫吡喃的75ml無水CH2Cl2攪拌溶液中滴加0.820g(7.6mmol)次氯酸叔丁酯。攪拌該反應(yīng)混合物3小時，然后依次用25ml飽和硫代硫酸鈉水溶液，25ml水和25ml鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)有機層，殘余物進行閃式層析，用于甲苯中的2.5%乙酸乙酯做洗脫劑，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率46%(1.02%)。(MP95.0℃)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.93(broad dd，J＝16.8，10.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.16(broad dd，J＝16.9，3.2Hz，HCHeCHC＝O)，3.78(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.27(dd，J＝10.2，3.3Hz，-CH)，4.31(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.63(broad d，1H，J＝16.2Hz，HCHaO)，5.01(d，1H，J＝16.2Hz，HCHeO)，6.73(s，1H，ArH).
步驟7(7-氯-5，8-二氧代-5，8-二氫異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸乙酯往步驟6得到的1.0g(3.7mmol)氯代異苯并二氫吡喃的20ml乙腈攪拌液中滴加含6.25g(11.4mmol)的高鈰硝酸胺的20ml水溶液。過夜攪拌該混合物，然后用CH2cl2稀釋。分出有機層，用25mlCH2Cl2提取水相2次。合并有機層，用50mlH2O，500ml鹽水各洗滌一次，然后用Na2SO4干燥。蒸除溶劑后，殘余物進行閃式層析，用于甲苯中的5-20%乙酸乙酯梯度洗脫，生成495mg(55%)標(biāo)題化合物(MP83.5℃)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.58(ddt，1H，J＝19.0，8.8，3.2Hz，HCHaCHC＝O)，2.83(d multiplets，1H，HCHeCHC＝O)，4.17(dd，1H，J＝8.7，3.3Hz，OCHC＝O)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2)，4.44(dt，1H，J＝18.8，3.4Hz，HCHaO)，4.78(d multiplet，1H，J＝18.8，2.6，1.7Hz，HCHeO)，6.95(s，1H，C＝CH).
步驟8〔(1-乙酰氧-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫-蒽并〔2，3-c〕-吡喃-3-基〕甲酸乙酯于氬氣下，往203mg無水二異丙胺的7ml無水四氫呋喃的冷卻(0℃)和攪拌溶液中加入0.74ml2.5M的正丁基鋰己烷溶液。將該混合物冷卻到-78℃并繼續(xù)攪拌0.5小時。用5分鐘往其中緩慢加入含325mg(2.0mmol)高鄰苯二甲酸酐的7mlTHF溶液。接著加入一份含由步驟9得到的500mg(1.85mmol)氯醌的9ml THF溶液。然后于-78℃攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后加熱至室溫并攪拌1小時，然后用10ml飽和氯化銨終止該反應(yīng)，并于10ml5%HCl水溶液和100mlCH2cl2之間分配。然后分出有機層，用25ml水，25ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑生成粗吡喃蒽環(huán)酮，其在100mg二甲氨基吡啶和1.5ml吡啶存在下，于室溫用乙酸酐(1.25ml)馬上乙?；軇?0mlCH2cl2。然后往該反應(yīng)混合物中加入50g冰，分出有機層。用25ml5%Hcl水溶液。25ml水和25ml鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機溶液，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物進行閃速層析(用于甲苯中的5%乙酸乙酯洗脫)，得351mg(產(chǎn)率34%)所要標(biāo)題化合物(MP171-173℃)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.32(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.64(s，3H，COCH3)，2.80(ddt，1H，J＝19.1，9.0，3.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.07(d M，1H，J＝18.9Hz，HCHeCHC＝O)，4.29(dd，1H，J＝9.0，4.8Hz，OCHC＝O)，4.28(q，1H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.59(dt，1H，J＝18.9，3.2Hz，HCHaO)，4.97(broad d，1H，J＝18.9Hz，HCHeO)，7.72(m，2H，ArH)，8.20(m，2H，ArH)，8.58(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ13.9，CH3，20.9，CH3，24.6，CH2;61.6，OCH2;71.1，OCH;123.9，127.4，130.3，130.5，130.6，aryl CH;117.9，128.6，130.4，135.6，140.9，144.4，148.2，aryl C;166.7，170.4，ester C＝O;181.7，182.5，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1774 acetate C＝O，1750，ester C＝O;1667，1643，quinone C＝O.HRMS calculated for C22H19O7(M+)394.1053 found 394.1067.
步驟9(1S，3S)和(1R，3R)〔11-乙酰氧-1-羥-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯將含257mg(0.65mmol)步驟8得到的吡喃并四環(huán)化物，121mgn-溴代琥珀亞胺和15mgAIBN的25ml四氯化碳混合物回流2小時。冷卻后，真空除去溶劑，殘余物用40ml 1∶1的THF/水溶劑混合物處理一小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去大部分THF，剩余的混合物水溶液用30mlCH2Cl2提取3次，合并有機層，用25ml水和25ml鹽水洗滌。Na2SO4干燥后，除去溶劑，殘余物進行閃速層析得178mg(67%)標(biāo)題化合物(MP190-192℃)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)μ2351.25(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.54(s，3H，OCOCH3)，2.59(dd，1H，J＝11.5，19.1Hz，HCHa)，2.89(dd，1H，J＝4.0，19.1Hz，HCHe)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.73(dd，1H，J＝4.1，11.6Hz，OCH)，5.89(bs，1H，OCH-OH)，7.34(bs，1H，exchangeable OH)，7.84(m，2H，ArH)，8.25(m，1H，ArH)，8.34(m，1H，ArH)，8.63(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，DMSO-d6)δ14.0，CH3;20.9，CH2;61.0，OCH2;64.4，OCH;85.9，O-CH-OH;120.0，126.8，130.8，130.9，135.1，aryl CH;118.0，128.5，130.0，142.1，142.7，147.7，aryl C;169.3，170.5，ester C＝O;180.8，183.2，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3575，bs，OH;1774，1750，ester C＝O;1670，quinone C＝O.HRMS calculated for C22H18O8[M+]410.1002 found 410.1010.
步驟10(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-對硝基苯甲?；?L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯于氬氣中，在4A分子篩存在下，往222mg(0.41mmol)2，3，6-三脫氧-3-三氟乙酰氨基-1，4-二-0-對硝基苯甲?；?α(或β)-L-來蘇己吡喃糖的20ml3∶1CH2cl2-Et2O的攪拌及冷卻溶液中加入0.15ml三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。該混合物于-5℃攪拌1小時，
然后冷卻至-15℃。接著往其中加入含121mg(0.30mol)的步驟9制備的吡喃并糖苷配基的10mlCH2Cl2溶液，該混合物于-15℃攪拌20小時。然后將該反應(yīng)混合物傾入50ml1∶1的乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶劑系統(tǒng)中，過濾，分出有機層，有機層用10ml水和11ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸除溶劑后，殘余物進行閃式層析，用于甲苯中的10%乙酸乙酯洗脫，得所要的標(biāo)題吡喃并蒽環(huán)糖苷，它是1∶1的非對映異構(gòu)體混合物，產(chǎn)率65%(239mg)，(MP160-162℃分解)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the(1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.24(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.58(s，3H，acetyl，CH3)2.74(dd，1H，J＝17.5，12Hz，HCHaCHC＝O)，3.17(dd，1H，J＝19.4，3.8Hz，HCHeCHC＝O)，4.32(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，4.42(broad q，1H，J＝7.1Hz，HC-5′)，4.66(m，1H，HC-3′)，4.74(dd，1H，J＝11.9，3.8Hz，OCHC＝O)，5.47(broad s，1H，HC-4′)，5.75(broad s，1H，HC-1′)，6.05(s，1H，O-CH-O)，6.31(d，1H，J＝6.6Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)，8.14(dm，2H，ArH)，8.31(dd，4H，p-nitroben-zoyl-H)，8.60(s，1H，ArH).1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.26(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.59(s，3H，acetyl-CH3)，2.76(dd，1H，J＝18.8，12Hz，HCHaCHC＝O)，3.15(dd，1H，J＝19.4，4.1Hz，HCHeCHC＝O)，4.31(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.66(m，2H，overlaped HC-3′and HC-5′)，4.76(dd，1H，J＝11.9，4.0Hz，OCHC＝O)，5.44(broad s，1H，HC-4′)，5.65(broad s，1H，HC-1′)，6.42(d，1H，J＝7.4Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)，8.14(dm，2H，ArH)，8.32(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.60(s，1H，ArH).CMR of the mixture(75.44 MHz，CDCl3)δ13.9 and 14.0，CO2CH2CH3;16.6，16.8，6′-CH3;20.9，acyl CH3;24.1，24.6，2′-CH2;29.4，29.8，4-CH2;45.4，45.5，CHNH;61.7，61.8，ester OCH2;65.6，66.3，5′-OCH;66.5，4′-OCH;71.8，72.4，3-OCH;87.9，92.7，1-O-CH-O;92.7，98.0，1′-O-CH-O;115.6，quartet，J＝289.2Hz，CF3;124.0，127.57，127.64，130.5，130.6，130.7，131.18，131.22，135.6，aryl CH;118.0，128.4，134.6，134.7，141.0，141.5，142.2，143.1，148.3，151.10，151.14，aryl C;157.1，quartet，J＝37.7，COCF3;164.8，165.2，169.2，169.8，170.2，ester C＝O;181.2，183.2，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1775，1737，bs，ester C＝O;1670，quinone C＝O.
步驟11(2R，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-羥-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯于室溫，在氬氣下，用0.16ml1.0MNaHCO3甲醇溶液處理含115mg(0.13mmol)步驟10制備的糖苷的10ml無水甲醇溶液2小時。然后用三滴飽和NH4Cl水溶液終止該反應(yīng)并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物與戊烷攪拌5小時，然后過濾。用乙醚提出戊烷不溶部分并過濾。蒸發(fā)乙醚，殘余物進行閃速層析，用50%乙酸乙酯/甲苯-20%甲醇/乙酸乙酯進行梯度洗脫，得產(chǎn)率為74%(56mg)的標(biāo)題雜蒽環(huán)糖苷，其為1∶1混合物(MP147-150℃)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.30(d，3H，J＝6.9Hz，H3C-6′)，1.88(m，1H，Hac-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.72(dd，1H，J＝19.0，12.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.18(dd，1H，J＝19.0，3.9Hz，HCHeCHC＝O)，3.66(broad s，1H，HC-3′)，3.86(s，3H，OCH3)4.33(m，2H，HC-4′and HC-5′)，4.73(dd，1H，J＝11.8，3.9Hz，O-CHC＝O)，5.50(broad s，1H，HC-1′)，5.88(singlet，1H，O-CH-O)，6.74(broad d，1H，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH).
1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.34(d，3H，J＝7.0Hz，H3C-6′)，1.88(m，1H，HaC-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.72(dd，1H，J＝19.0，12.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.18(dd，1H，J＝19.0，3.9Hz，HCHeCHC＝O)，3.66(broad s，1H，HC-3′)，3.87(s，3H，OCH3)，4.33(m，1H，HC-4′)，4.59(broadq，1H，J＝7.1Hz，HC-5′)，4.73(dd，1H，J＝11.8，3.9Hz，O-CHC-O)，5.60(broad s，1H，HC-1′)，6.04(s，1H，O-CH-O)，6.74(broad d，1H，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH).HRMS calculated for C28H26F3NO10[M+]579.1353，found 579.1358.
實施例1(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-羥-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3-三氟乙酰氨基-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-三氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸甲酯(BCH-242)的制備

實施例2步驟1(5，8-二甲氧異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸對硝基芐酯按與實施例步驟5的同樣方法，但用40g(0.18mmol)乙醛酸對硝基芐酯水合物，閃速層析后得58%(4.18)標(biāo)題化合物(MP140-141℃)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.84(dd，1H，J＝16.3，10.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.09(dd，1H，J＝16.2，4.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.77(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.39(dd，1H，J＝10.3，4.0Hz，OCHC＝O)，4.70(d，1H，J＝16.0H3，HCHaO)，5.07(d，1H，J＝15.9Hz，HCHeO)，5.36(broad s，2H，CH2)，6.67(broad s，2H，ArH)，7.54(d，2H，ArH)，8.24(d，2H，ArH).
步驟2(5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸甲酯在惰性氣氛下，往含500mg(1.34mmol)的步驟1制備的對硝基芐酯的10mlTHF冷卻(0℃)液中加入15ml0.1M甲醇鈉的甲醇液。攪拌10分鐘后，加幾滴飽和氯化鈉水溶液，然后除去溶劑。殘余物閃式層析后得282mg(84%)所要異苯并二氫吡喃(MP89-90℃)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.80(broad dd，1H，J＝16.9，10.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.12(ddd，1H，J＝17.0 3.9，1.4Hz，HCHeCHC＝0，3.78(s，3H，OCH3，3.81(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，COOCH3)，4.30(dd，1H，J＝10.8，3.9Hz，OCHC＝O)，4.70(dt，1H，J＝16.2，1.5Hz，HCHaO)，5.08(d，1H，J＝16.2Hz，HCHeO)，6.67(dd，2H，ArH).
步驟3(5，8-二氧代-5，8-二氫異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸甲酯于室溫，往含265mg(1.0mmol)步驟2制備的異苯并二氫吡喃的5ml乙腈溶液中滴加1.726克高鈰硝酸銨的5ml水溶液。攪拌10分鐘后，用50ml二氯甲烷稀釋該混合物。分出有機相，水層用25ml CH2Cl2提取兩次。合并有機提取液，并用水和鹽水各洗滌一次，然后用MgSO4干燥。蒸除溶劑得228mg(98%)殘余物，其為純度高于95%的吡喃并醌(MP55-58℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.68(dddd，1H，J＝19.0，9.0，3.7，2.8Hz，HCHaCHC＝O)，2.93(d septet，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.84(s，3H，OCH3)，4.31(dd，1H，J＝9.0，4.4Hz，CH)，4.52(dt，1H，J＝18.7，3.3Hz，HCHaO)，4.86(ddd，1H，J＝18.9，2.8，1.6Hz，HCHeO)，6.78(dd，2H，HC＝CH).
步驟4〔6-和11-羥-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯于0℃，氬氣中，將2.5M正丁基鋰(0.20mol)溶液加到0.07ml無水二異丙胺的2ml THF的攪拌溶液中，然后于-78℃攪拌0.5小時，用幾分鐘往LDA中滴加73mg(0.45mmol)高鄰苯二酸酐的2mlTHF溶液，然后再加100mg(0.45mmol)步驟3制備的吡喃并醌的3mlTHF溶液。所得混合物于-78℃攪拌20分鐘，然后加熱至室溫并且再攪拌1小時。用5ml飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)后，將該反應(yīng)混合物于5ml5%HCl和50mlCH2Cl2之間分配。分出有機層，用10ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物進行閃速層析，得到吡喃并四環(huán)化物，產(chǎn)率54%。該較低極性區(qū)域異構(gòu)體的熔點為202-204℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.80(dd t，1H，J＝19.1，9.1，3.1Hz，HCHaCHC＝O)，3.11(dm，1H，J＝19.1Hz，HCHeCHC＝O)，3.84(s，3H，OCH3)，4.35(dd，J＝9.1，4.3Hz，OCHC＝O)，4.68(dt，1H，J＝19.0，3.3Hz，HCHa-O)，5.06(broad d，1H，J＝18.9Hz，HCHe-O)，7.71(m，2H，ArH)，7.95(m，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.46(m，1H，ArH)，13.70(s，1H，exchangeable OH).CMR(75.44MHz，CDCl3)，δ25.7，CH2;53.1，CH3O;63.3 CH2O，72.2 CHO;122.7，125.4，129.8，131.1 and 131.9，aryl CH;127.6，128.2，136.4，143.0 and 143.4 aryl C;163.1 and 171.0，aryl CCH and ester CO;182.4，187.1 quinone CO.HRMS calcultaed for C19H15O6339.0869 found 339.0853.The more polar regioisomer had(MP225-235℃ dec.)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 2.85(ddt，1H，J＝19.0，9.2Hz，HCHaCHC＝O)，3.13(dm，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.86(s，1H，OCH3)，4.37(dd，J＝9.1 et 4.3Hz，OCHC＝O)，4.68(dt，1H，J＝19.0，3.4Hz，HCHa-O)，5.04(broad d，1H，J＝21.1Hz，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，7.97(m，1H，ArH)，8.12(S，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH)，13.85(s，1H，exchanqeable OH).
步驟5〔6-乙酰氧-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯于室溫，氬氣中，將含60mg(0.18mmol)步驟4制備的吡喃并四環(huán)化物，0.25ml乙酸酐，0.3ml吡啶和6mg二甲基氨基吡啶的20mlCH2Cl2混合物過夜攪拌。然后用25mlCH2Cl2稀釋該混合物，用15ml水和10ml1NHCl分別洗滌兩次，用15ml水洗滌一次，用Na2SO4干燥。蒸除溶劑后得到的殘余物經(jīng)閃速層析得55mg(81%)的標(biāo)題乙酰化吡喃并四環(huán)化物(MP196-198℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H，COCH3)，2.81(ddt，1H，J＝18.7，9.1，3.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.10(dm，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.85(s，3H，OCH3)，4.31(dd，1H，J＝9.3，4.2Hz，CH)，4.64(dt，1H，J＝19.0，3.2Hz，HCHa-O)，5.02(broad d，1H，J＝19.0Hz，HCHe-O，7.73(m，2H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)，8.13(m，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH).
步驟6(1S，3S)和(1R，3R)〔5-乙酰氧-1-羥-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸甲酯將含47mg(0.12mmol)步驟5制得的乙?；拎⑺沫h(huán)化物，0.23mgN-溴代琥珀酰亞胺和0.1mgAIBN的5mlccl4混合物回流2小時。然后真空除去溶劑，往殘余物中加入10ml3∶1THF-H2O溶劑混合物。于室溫攪拌1小時后，用三份(每份10ml)CH2cl2提取該混合物。合并有機提取液，并用10ml水洗滌一次，用Na2SO4干燥。除去溶劑后得到的殘余物經(jīng)閃速層析得35mg(71%)標(biāo)題吡喃并四環(huán)糖苷配基(MP190℃分解)。
1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.60(dd，1H，J＝19.6，11.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.15(dd，1H，J＝19.6，4.3Hz，HCHeCHC＝O)，3.74(s，3H，OCH3)，4.86(dd，1H，J＝11.5，4.5Hz，OCHC＝O)，6.21(d，1H，J＝6.2Hz，CHOH)，7.34(d，1H，J＝6.3Hz，exchangeable OH)，7.75(m，2H，ArH)，8.1(m，2H，ArH)，8.61(s，1H，ArH).
步驟7(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-對硝基苯甲?；?L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯按實施例1步驟10的步驟將步驟6得到的吡喃并蒽醌進行苷化，得到標(biāo)題吡喃并蒽醌糖苷，總產(chǎn)率為77%(MP1′S，1S，3R的為158-160℃，1′S，1R，3S的為225-227℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the 1′S，1S，3R)diastereomers，δ1.25(d，3H，J＝6.8Hz，H3C-6′)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.62(s，3H，acetyl CH3)，2.77(dd，1H，J＝19.5，11.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.3，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，3.89(s，3H，OCH3)，4.42(broad q，1H，J＝6.9Hz，HC-5′)，4.65(m，1H，HC-3′)，4.78(dd，1H，J＝11.4，3.7Hz，OCHC＝O)，5.48(broad s，1H，HC-4′)，5.76(broad s，1H，HC-1′)，6.05(s，1H，O-CH-O)，6.35(d，1H，J＝6.4Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)8.12(m，2H，ArH)，8.31(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.65(s，1H，ArH).
1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the (1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.40(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.61(s，3H，acetyl CH3)，2.81(dd，1H，J＝19.0，11.7，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.4，3.9Hz，HCHeCHC＝O，)3.89(s，3H，OCH3)，4.72(broad m，3H，overlaped HC-5′，HC-3′，OCHC＝O)，5.46(broad s，1H，HC-4′)，5.67(broad s，1H，HC-1′)，6.26(s，1H，O-CH-O)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，7.72(m，2H，ArH)，8.18(dm，2H，ArH)，8.35(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.67(s，1H，ArH).
實施例2(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-O-對硝基苯甲?；?L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12，-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯的制備

實施例3步驟1(6和11-羥-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯于0℃，氬氣中，將2.5M正丁基鋰(0.20mmol)溶液加到0.07ml無水二異丙胺的2mlTHF攪拌液中，于-78℃攪拌0.5小時。用幾分鐘，往LDA中滴加73mg(0.45mmol)高鄰苯二甲酸酐的2mlTHF溶液，然后再加入100mg(0.45mmol)吡喃并醌的3mlTHF溶液。所得混合物于-78℃攪拌20分鐘，然后加熱至室溫并攪拌一小時。用5ml飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)后，該混合物于5ml5%HCL和50mlCH2Cl2之間分配。分出有機層，用10ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸除溶劑后得到的殘余物經(jīng)閃速層析(用于甲苯中的10%EtoAC洗脫)，得一極性成份，其暫定為6-羥基四環(huán)化物，產(chǎn)率15%(MP150-152℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.84(ddt，1H，J＝19.1，9.1，3.2Hz，HCHaCHC＝0)，3.13(d m，1H，J＝19.1Hz，HCHeCHC＝0)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.34(dd，J＝9.1，4.3Hz，OCHC＝0)，4.67(dt，1H，J＝19.0，3.3Hz，HCHa-O)，5.06(broad d，1H，J＝19.0Hz，HCHe-O)，7.71(multiplet，2H，ArH)，7.94(multiplet，1H，ArH)，8.11(s，1H，ArH)，8.47(multiplet，1H，ArH)，13.7(s，1H，exchangeable OH).
CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ14.0，CH3;24.4，CH2;61.6，63.2，OCH2;71.7，OCH;121.9，125.0，129.4，130.7，131.5，arylCH;127.2，127.6，131.0，136.0，141.7，144.2，162.7，aryl C;170.4，ester C＝O;183.5，187.5，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3405，bs，OH;1748，ester C＝O;1660，1644，quinone C＝O，1609，C＝C.HRMS calculated for C20H16O6[M+]＝352.0947 found 352.0997.
較低極性成份，暫定為〔11-羥-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯，產(chǎn)率32%(MP149-150℃)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.78(ddt，1H，J＝3.4，9.1，19.0Hz，HCHa)，3.07(d m，1H，J＝19.0Hz，HCHe)，4.31(overlaped of with dd，3H，OCH2and OCH)，4.65(dt，1H，J＝3.3，18.8Hz，HCHa)5.04(bd，1H，J＝18.8Hz，HCHe)，7.71(m，2H，ArH)，7.93(dd，1H，J＝1.3，7.3Hz，ArH)，8.07(s，1H，ArH)，8.43(dd，1H，J＝1.2，7.2Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ13.9，CH3;24.8，CH2;61.6，62.6，OCH2;71.6，OCH;122.1，124.8，129.3，130.6，131.4，aryl CH;106.1，127.0，127.6，135.7，142.6，143.0，162.6，CH;170.3，ester C＝O;182.0，186.0，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3590，broad，OH;1748，ester C＝O;1662，1645，quinone C＝O，1607，C＝C.HRMS calculated for C20H16O6[M+]＝352.0947 found 352.0946.
另外，(5，12-二羥-6，11-二氧代-3，4，6，11-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯(BHC-650)，以10%產(chǎn)率分離出(MP153-154℃1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝6.0Hz，CH3)，2.96(ddt，1H，J＝2.0，10.1，18.2Hz，HCHa)，3.26(ddd，1H，J＝1.8，4.0，18.3Hz，HCHe)，4.33(q，2H，J＝6.2Hz，OCH2)，4.37(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz，OCH)，4.82(dt，1H，J＝2.0，17.6Hz，O-HCHa)，5.23(d，1H，J＝17.5Hz，O-HCHe)，7.85(m，2H;ArH)，8.35(m，2H，ArH)，13.17(s，1H，ArOH)，13.34(s，1H，ArOH).
步驟2〔6-乙酰氧-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯于室溫，氬氣氛中，將含60mg(0.18mmol)前面步驟制備的較強極性吡喃并四環(huán)化物，0.25ml乙酸酐，0.3ml吡啶和6mg二甲氨基吡啶的20mlCHCl混合物過夜攪拌，然后用25mlCH2Cl2稀釋該混合物，隨后用15ml水和10ml 1NHCl各洗滌兩次，用15ml水洗滌一次，用Na2SO4干燥。蒸除溶劑后得到的殘余物經(jīng)閃速層析生成55mg(81%)標(biāo)題乙?；倪拎⑺沫h(huán)化物(MP196-198℃)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ1.34(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.63(s，3H，COCH3)，2.78(ddt，1H，J＝3.3，9.1，18.7Hz，HCHa)，3.10(dm，1H，J＝19.0Hz，HCHe)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，4.31(dd，1H，J＝4.2，9.3Hz，OCH)，4.61(dt，1H，J＝3.2，19.0Hz，HCHa-O)，5.02(bd，1H，J＝19.0Hz，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，8.05(m，1H，ArH)，8.13(m，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH).IR(FT，CDCl3)vmax1773，1751，ester C＝O;1667，1644，quinone C＝O;1618，C＝C.HRMS calculated for C22H18O7[M+]394.1053 found 394.1020.
步驟3(1S，3S)和(1R，3R)〔6-乙酰氧-1-羥-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯將含47mg(0.12mmol)乙?；倪拎⑺沫h(huán)化物，0.23mgN-溴化琥珀酰亞胺和0.1mgAIBN的5mlCCl4混合物回流2小時。然后真空除去溶劑，往殘余物中加入10ml3∶1THF-H2O溶劑混合物。于室溫攪拌一小時后，用三份(每份10ml)CH2Cl2提取該混合物三次。合并有機提取液，用10ml水洗滌一次，用Na2SO4干燥。蒸除溶劑后得到的殘余物經(jīng)閃速層析得到35mg(71%)吡喃并四環(huán)糖苷配基物(MP215-220℃，分解)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.61(s，3H，OCOCH3)2.71(dd，1H，J＝19.6，11.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.15(dd，1H，J＝19.6，4.3Hz，HCHeCHC＝O)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.86(dd，1H，J＝11.5，4.5Hz，OCHC＝O)，6.22(s，1H，CHOH)，7.74(m，2H，ArH)，8.12(m，2H，ArH)，8.61(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，DMSO-d6)δ13.9，CH3;20.9，CH3;24.7，CH2;60.9，OCH2;64.6，OCH;85.9，O-CH-O;124.1，126.7，130.8，130.9，131.0，aryl CH;118.1，126.6，129.7，135.3，141.1，143.9，147.6，aryl C;169.3，170.5，ester C＝O;181.3，182.6，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax3365，bs，OH;1774，1748，ester C＝O;1668，quinone C＝O.HRMS calculated for C22H18O8[M+]410.1002 found 410.1009.
步驟4(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-對硝基苯甲?；?L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯按實施例步驟10的步驟將步驟3制得的吡喃并蒽醌進行糖苷化。所得標(biāo)題吡喃并蒽醌糖苷的總產(chǎn)率為77%(MP1′S，1S，3R的為158-160℃，1′S，1R，3S的為225-227℃)。
(1′S，1S，3R)非對映異構(gòu)體的1HNMR(300MHZ，CDCl3)δ1.25(d，3H，J＝6.8Hz，H3C-6′)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.62(s，3H，acetyl，CH3)，2.77(dd，1H，J＝19.5，11.3Hz，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.3，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，4.31(q，2H，J-7.0Hz，OCH2)，4.42(broad q，1H，J＝6.9Hz，HC-5′)，4.65(m，1H，HC-3′)，4.78(dd，1H，J＝11.4，3.7Hz，OCHC＝O)，5.48(broad s，1H，HC-4′)，5.76(broad s，1H，HC-1′)，6.05(s，1H，O-CH-O)，6.35(d，1H，J＝6.4Hz，NH)，7.76(m，2H，ArH)8.12(m，2H，ArH)，8.31(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.65(s，1H，ArH).1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)(1′S，1R，3S)非對映異構(gòu)體的1HNMR(300 MHZ，CDCl3)δ1.40(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.37(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.06(m，2H，H2C-2′)，2.61(s，3H，acetyl，CH3)，2.81(dd，1H，J＝19.0，11.7，HcHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.4，3.9Hz，HCHeCHC＝O)，4.31(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2)，4.72(broad m，3H，overlaped HC-5′，HC-3′，OCHC＝O)，5.46(寬峰，1H，HC-4′)，5.67(寬峰，1H，HC-1′)，6.26(S，1H，O-CH-O)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，7.72(m，2H，ArH)，8.18(dm，2H，ArH)，8.35(dd，4H，對硝基苯甲酰-H)，8.67(S，1H，ArH)。非對映混合物的CMR(75.44MHz，CDCl3δ14.3和14.5，CO2CH2CH3;17.0和17.2，6′-CH3;21.4，?；鵆H3;24.9和25.4，2′-CH2;29.9和30.0，4-CH2;45.9和46.0，CHNH;62.1和62.2，酯OCH2;66.2和66.8，5′-OCH;66.9和67.1，4′-OCH;72.2和72.8，3-OCH;88.0和92.7，1-O-CH-O;92.8和98.7，1′-O-CH-O;113.1四重峰，J＝287.1H2，CF2;芳族CH124.5，127.8，128.1，131.0，131.2，131.6，131.7，135.0，芳族季C118.5，128.9，130.9，131.0，131.2，134.97，138.16 138.23，139.5，140.0，144.9，145.8，148.85，148.94，151.7，157.5，四重峰。J＝37.3H2，COCF3;165.4，165.7，169.6，169.7，170.1，170.5，酯C＝O;182.0，182.3，182.7，醌C＝O。IR(FT，CDCl3)vmax1774，1737，寬，酯C＝O;1669，醌C＝O，1532，酰胺。
步驟5〔6-11-羥基-5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯和〔11-乙酸基-6-羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
于室溫條件下，將含有387mg(1.1mmol)上面步驟1獲得的未乙?；倪拎沫h(huán)、2.5g四乙酸鉛、60ml乙酸和30mlCH2Cl2的混合物于氬氣中攪拌48小時。然后用100mlCH2Cl2稀釋該混合物，用50ml水萃取兩次并于Na2SO4上干燥。除去溶劑后發(fā)現(xiàn)殘渣中含有標(biāo)題化合物CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ13.94，20.66，20.80，24.98，25.68，61.57，61.70，63.60，63.67，71.97，72.07，126.76，126.82，127.48，127.53，134.19，135.04，135.07，157.10，159.03，170.46，170.52，181.37，188.78，188.82，F(xiàn)T(IR，CDCl3)，vmax1759.8，1754.5，ester C＝O;1671.7，1634.7，quinone C＝O.
步驟6〔6，11-二乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯將上面步驟5的殘渣加到含有5ml乙酸酐、6ml吡啶及60mg二甲基氨基吡啶和50mlCH2Cl2的溶液中。將該混合物于室溫下在氬氣中攪拌過夜后加到50g冰中，分離出水層并用50mlCH2Cl2萃取兩次。合并有機萃取后依次用25ml水洗滌一次，25mlINHCl、25ml水、25ml鹽水洗滌兩次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后對殘渣進行閃式色譜，得到175mg(35%)標(biāo)題的二乙?；拎⑤祯?br> (MP203-205℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.36(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.50(s，3H，COCH3)，2.54(s，3H，COCH3)，3.05(broad m，2H，CH2CHC＝O，4.35(masked dd，1H，OCHC＝O)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.75(broad d，1H，J＝16.7Hz，HCHa-O)，5.11(broad d，1H，J＝16.5Hz，HCHe-O)，7.75(m，2H，ArH)，8.16(m，2H，ArH).IR(FT，CDCl3)vmax1771，broad s，ester CO;1677，quinone C＝O，1591，C＝C.HRMS calculated for C24H19O19451.1029 found 451.1061.
步驟7(1S，3S)和(1R，3R)〔11-乙酸基-1，6-二羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯將含有75mg(0.17mmol)步驟6的吡喃并四環(huán)、32mg(0.17mmol)正溴代琥珀酰亞胺、1mgAIBN的15mlccl4混合物于氬氣條件下回流2.5小時。除去溶劑后，向其殘渣中加入25mlTHF-H2O(4∶1)溶劑混合物并攪拌0.5小時。然后將混合物用25mlCH2Cl2萃取三次，用25ml水、25ml鹽水洗滌合并的萃取液，于Na2SO4上干燥。蒸發(fā)掉溶劑后對殘渣進行閃式色譜，得到61mg(77%)所需的雙乙?；沫h(huán)糖苷配基。
(MP220-250℃ decomposes).1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.42(s，3H，COCH3)，2.35(bm，1H，HCHa)，2.47(bm，1H，HCHe)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.42(m，1H，OCH)，6.11(d，1H，J＝5.8Hz，O-CH-OH)，7.42(d，1H，J＝5.8Hz，exchangeable，OH)，7.95(m，2H，ArH)，8.12(m，1H，ArH)，8.22(m，1H，ArH)，13.3(s，1H，exchangeable，ArOH).IR(FT，CDCl3)vmax3690，OH;3500，3700，bs，OH;1764，1730，ester C＝O;1668，1636，quinone C＝O;1601，C＝C.HRMS calculated for C22H18O9[M+]425.0951 found 425.0948.
步驟8(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔11-羥基-6-乙酸基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-0-對硝基苯甲酰-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯按照實施例1步驟10所述的相同步驟并使用上面步驟7的糖苷配基，得到產(chǎn)率為61%的這些化合物。
(MP155-158℃ of 1′S，1S，3R and 182-184℃ of 1′S，1R，3S).1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the less polar(1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.26(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.21(m，2H，H2C-2′)，2.54(s，3H，O＝C-CH3)，2.88(m，1H，HCHaCHC＝O)，3.13(m，1H，HCHeCHC＝O)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2)，4.49(broad q，1H，J＝6.5Hz，HC-5′)，4.67(m，1H，HC-3′)，4.83(dd，1H，J＝11.6，4.45Hz，OCHC＝O)，5.49(broad s，1H，HC-4′)，5.77(broad s，1H，Wh＜6Hz，HC-1′)，6.21(s，1H，O-CH-O)，6.24(d，1H，J＝9.1Hz，NH)，7.84(m，2H，ArH)，8.60(m，2H，ArH)，8.33(dd，4H，p-nitroaryl-H)，13.54(s，1H，exchangeable，OH).
(1′S，1R，3S)非對映體的1HNMR(200MHz，CDCl3)δδ1.29(d，3H，J＝6.5Hz，H3C-6′)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.08(m，2H，H2C-2′)，2.88(broad m，1H，HCHaCHC-O)，3.11(broad m，1H，HCHeCHC＝O)，4.25(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2)，4.67(m，1H，HC-3′)，4.81(m，1H，HC-5′)，4.85(m，1H，OCHC＝O)，5.45(broad s，1H，HC-4′)，5.71(broad s，1H，H-C-1′)，6.37(broad d，1H，J＝9Hz，NH)，6.39(s，1H，O-CH-O)，7.85(m，2H，ArH)，8.30(m，2H，ArH)，8.33(dd，4H，p-nitroaryl-H)，13.66(s，1H，exchangeable，OH).IR(FT，CDCl3)vmax3431，OH;1737，bs，ester C＝O;1674，quinone C＝O;1595，C＝C。
步驟9(1′S，1S，3R)和(1′S，1R，3S)〔11-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸甲酯(分別為RCH-692和BCH-691)按實施例1步驟11所述進行去保護后(在室溫下進行)得到產(chǎn)率為65%的標(biāo)題化合物。低極性成分命名為BCH-692。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.31(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.87(dt，1H，J＝3.8，13.5Hz，2′-HCHa)，2.04(dd，1H，J＝5.2，13.4Hz，2′-HCHe)，2.76(dd，1H，J＝11.8，19.5Hz，HCHa)，3.18(dd，1H，J＝3.9，19.5Hz，HCHe)，3.64(bs，1H，4′-CH)，3.87(s，3H，OCH3)，4.23(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，4.39(m，1H，3′-CH)，4.75(dd，1H，J＝3.9，11.8Hz，O-CH)，5.59(bd，1H，J＝3.5Hz，1′-CH)，6.02(s，1H，O-CH-O)，6.71(bd，1H，J＝9.1Hz，NH)，7.72(m，2H，ARH)，7.96(M，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，8.48(m，1H，ArH)，13.75(s，1H，ArOH).
高極性成分命名為BCH-6911H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.40(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.88(m，2H，2′-CH2)，2.75(dd，1H，J＝11.7，19.7Hz，HCHa)，3.17(dd，1H，J＝4.1，19.7Hz，HCHe)，3.64(bs，1H，4′-CH)，3.85(s，3H，OCH3)，4.31(m，1H，3′-CH)，4.58(bq，1H，J＝6.7Hz，5′-CH)，4.71(dd，1H，J＝4.1，11.6Hz，O-CH)，5.49(bs，1H，1′-CH)，6.19(s，1H，O-CH-O)，6.72(bd，1H，J＝7.9Hz，NH)，7.70(m，2H，ArH)，7.97(bd，1H，J＝7.4Hz，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.47(bd，1H，J＝7.4Hz，ArH)，13.8(s，1H，ArOH).
也可獲得少量BCH-673(5-10%)。除存在乙基酯基團外，所得光譜數(shù)據(jù)與BCH-691相同。
步驟10(1′S，1S，3R)和(1′S，1R，3S)〔11-羥基-6-甲氧基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3-三氟乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸甲酯(分別為BCH-674和BCH-675)按上面步驟9所述進行去保護(但溫度為-15℃)。具有以下數(shù)據(jù)的化合物被命名為BCH6741H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.33(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.89(m，2H，2′-CH2)，2.89(dd，1H，J＝12.2，18.6Hz，HCHa)，3.31(dd，1H，J＝4.2，18.6Hz，HCHe)，3.62(bs，1H，4′-CH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.35(m，1H，3′-CH)，4.53(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，5.49(bs，1H，1′-CH)，6.25(s，1H，O-CH-O)，6.76(bd，1H，NH)，7.82(m，2H，ArH)，8.24(m，2H，ArH)，12.54(s，1H，ArOH).
具有以下數(shù)據(jù)的化合物被命名為BCH-6751H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.28(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.87(m，1H，2′-HCHa)，2.04(m，1H，2′-HCHe)，2.86(dd，1H，J＝12.1，18.4Hz，HCHa)，3.32(dd，1H，J＝3.9，18.3Hz，HCHe)，3.63(bs，1H，4′-CH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.20(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，4.33(m，1H，3′-CH)，4.83(dd，1H，J＝3.9，12.1Hz，O-CH)，5.51(bs，1H，1′-CH)，6.13(s，1H，O-CH-O)，6.75(bd，1H，J＝8Hz，NH)，7.27(m，2H，ArH)，8.27(m，2H，ArH)，13.6(s，1H，ArOH).
步驟11(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)(6-羥基-5，12-二氧代-1-(3′-三氟乙酰氨基-1-道諾霉素基(daunosaminyl)-3，4，5，12-四氫-蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸酯于氬氣環(huán)境下，根據(jù)反應(yīng)進程加入總共5當(dāng)量(0.25ml)4.37MNaOCH3的甲醇液以處理含有196mg(0.25mmol)得自步驟4的配糖物于50ml于甲醇中的28℃溶液。然后用10mlNH4cl飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有機層用水洗(2×75ml)并干燥(Na2SO4)。經(jīng)HPLC純化后產(chǎn)生7.8mg(5%產(chǎn)率)的1′S，1R，3R非對映體(BCH-681)(MP200℃ dec.).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz，CH2CH3)，1.42(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.89(2H，HaC-2′and HeC-2′)，2.76(dd，1H，J＝19.6，11.4Hz，HCHaCHC＝O)，3.19(dd，1H，J＝19.6，4.1Hz，HCHeCHC＝O)，3.64(broad s，1H，HC-4′)，4.31(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，4.32(m，1H，HC-3′)，4.61(bq，1H，J＝6.5Hz，HC-5′)，4.69(dd，1H，J＝11.8 and 4.2Hz，O-CH)，5.48(broad s，1H，HC-1′)，6.17(s，1H，O-CH-O)，6.73(broad d，1H，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.96(m，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.51(m，1H，ArH)，13.83(s，1H，Ar-OH).
也獲得產(chǎn)率為2%(2.9mg)的1′S，1S，3R非對映體(BCH-684)
(MP175℃ melt and dec.).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.32(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，1.85(m，1H，HaC-2′)，2.02(m，1H，HeC-2′)，2.62(dd，1H，J＝19.5，11.8Hz，HCHaCHC＝O)，3.21(dd，1H，J＝19.5，4.0Hz，HCHeCHC＝O)，3.65(broad s，1H，HC-4′)，4.25(bq，1H，HC-5′)，4.35(m，3H，OCH2CH3and HC-4′)，4.75(dd，1H，J＝12.0，3.8Hz，OCHC＝O)，5.61(broad s，1H，HC-1′)，6.02(s，H，O-CH-O)，6.72(broad d，1H，NH)，7.75(m，2H，ArH)，7.98(m，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，8.52(m，1H，ArH)，13.86(s，1H，Ar-OH).
通過HPLC可分離BCH-706(產(chǎn)率2%)。除代表3.87PPm甲氧基酯基團的質(zhì)子信號峰代替了代表乙基酯的信號峰外，其NMR光譜與BCH-684的相似。
BCH-683也以17%的產(chǎn)率獲得，它用于命名具有以下數(shù)據(jù)的化合物(MP190-215℃dec.)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.89(m，2H，2′-CH2)，2.78(dd，1H，J＝11.8，19.2Hz，HCHa)，3.20(dd，1H，J＝4.0，19.6Hz，HCHe)，3.66(bs，1H，4′-CH)，3.87(s，3H，OCH3)，4.34(m，1H，3′-CH)，4.63(bq，1H，J＝6.6，5′-CH)，4.73(dd，1H，J＝4.0，11.8Hz，O-CH)，5.49(bs，1H，1′-CH)，6.18(s，1H，O-CH-O)，6.77(bd，1H，J＝7.1Hz，NH)，7.74(m，2H，ArH)，7.98(dd，1H，J＝2.4，7.1Hz，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，8.52(dd，1H，J＝2.4，7.1Hz，ArH)，13.8(s，1H，ArOH).
步驟12 (1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)(6-羥基-11-甲氧基-5，12-二氧代-1-(3′-三氟乙酰氨基-1-道諾霉素基-3，4，5。
12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸乙酯于-15℃下進行上述步驟11的反應(yīng)，產(chǎn)生1′S，1R，3S和1′S，1S，3R(6-羥基-11-甲氧基-5，12-二氧代-1-(3′-三氟乙酰氨基-1-道諾霉素基)-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸乙酯的混合物(產(chǎn)率為20%)。
(MP176-180℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the(1′S，1R，3S)diastereomer δ1.34(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，1.90(m，1H，HaC-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.94(dd，1H，J＝18.7，12.2Hz，HCHaCHC＝O)，3.33(dd，1H，J＝18.4，3.3Hz，HCHeCHC＝O)，3.65(broad S，1H，HC-4′)，3.95(s，3H，ArOCH3)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.42(m，1H，HC-3′)，4.68(bq，1H，HC-5′)，4.78(dd，1H，J＝11.9，4.2Hz，O-CH)，5.53(broad s，1H，HC-1′)，6.34(s，1H，O-CH-O)，6.76(broad d，1H，NH)，7.83(m，2H，ArH)，8.31(m，2H，ArH)，13.70(s，1H，ArOH).1H NMR(300 MHz，CDCl3)of the 1′S，1S，3R diastereomer δ1.31(d，3H，J＝6.6Hz，H3C-6′)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3，1.90(m，1H，HaC-2′)，2.04(m，1H，HeC-2′)，2.91(dd，1H，J＝18.2，12.0Hz，HCHaCHC＝O)，3.34(dd，1H，J＝18.3，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，3.65(broad s，1H，HC-4′)，3.94(s，3H，ArOCH3)，4.28(bq，1H，HC-5′)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.42(m，1H，HC-3′)，4.81(dd，1H，J＝12.4，4.0Hz，O-CH)，5.59(broad s，1H，HC-1′)，6.14(s，1H，O-CH-O)，6.74(broad d，1H，NH)，7.83(m，2H，ArH)，8.31(m，2H，ArH)，13.59(s，1H，ArOH).
實例3吡喃基改性的各種雜蒽環(huán)酮和雜蒽環(huán)烴的制備

實例3(續(xù))

Example3(Continued)

實施例4步驟1 (5，8-二氧代-5，8-二氫異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯按實施例2步驟3所述方法氧化5，8-二甲氧-異苯并二氫吡喃-3-基甲酸對硝基芐基酯，得到產(chǎn)率為92%的標(biāo)題化合物(MP133℃ decomposes)1H NMR(200 MHz CDCL3)δ2.70(ddt，1H，J＝18.7，9.0，3.0Hz，HCHaCHC＝O)，2.95(d multiplet，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，4.38(dd，1H，J＝8.9，4.3Hz，OCHC＝O)，4.56(dt，1H，J＝17.1，3.0Hz，HCHa-O)，4.88(ddd，1H，J＝17.3，2.8，1.7Hz，HCHe-O)，5.36(broad s，2H，CH2ArH)，6.79(dd，2H，ArH)，7.57(d，2H，ArH)，8.29(d，2H，ArH).
步驟2〔5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸對硝基芐基酯將含有669mg(1.9mmol)得自步驟1的吡喃醌、485mg(2.9mmol)溶于50ml二甲苯的3，6-二氫苯并〔b〕-1，2-氧硫雜環(huán)己二烯-2-氧化物(charltonU.L.和Durst T.，Tet，Lett，25，5287，1984)的溶液過夜回流，然后真空除去溶劑，使用乙酸乙酯的甲苯溶液對殘渣進行閃式色譜，得到536mg(62%)標(biāo)題吡喃蒽醌。
(MP214-215℃ decomposes)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.84(ddt，1H，J＝18.9，9.0，2.7Hz，HCHaCHC＝O)，3.12(broad d，1H，J＝19.0Hz，HCHeCHC＝O)，4.40(dd，1H，J＝9.1，4.4Hz，OCHC＝O)，4.67(dt，1H，J＝19.0，3.0Hz，HCHa-O)，5.04(broad d，1H，J＝18.9Hz，HCHe-O)，5.33(broad s，2H，ArCH2)，7.53(d，2H，ArH)，7.67(m，2H，ArH)，8.04(m，2H，ArH)8.21(d，2H，ArH)，8.58(s，1H，ArH，8.62(s，1H，ArH).
步驟3(1S，3S)和(1R，3R)〔1-羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸對硝基芐基酯將含164mg(0.37mmol)得自步驟2的吡喃蒽環(huán)酮、65mg(0.37mmol)N-溴代琥珀酰亞胺及10mg的AIBN的25mlccl4混合物回流2小時。除去溶劑后將殘渣與35mlTHF與水的7∶3溶液一起攪抖10小時。然后用CH2cl2萃取該混合物(3×25ml)。所合并的有機層用10ml水和10ml鹽水各洗滌1次后置Na2SO4上干燥。蒸發(fā)掉溶劑，對殘渣進行閃式色譜，得到118mg(69%)所需吡喃蒽醌糖苷配基(MP275℃ decomposes)1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.68(dd，1H，J＝19.1，11.5Hz，HCHaCHC＝O)，3.00(dd，1H，J＝19.4，4.4Hz，HCHeCHC＝O)，4.89(dd，1H，J＝11.4，4.1Hz，OCHC＝O)，5.39(broad s，2H，ArCH2)，5.98(d，1H，J＝6.3Hz，CHOH)，7.40(d，1H，J＝6.1，exchangeable OH)，7.7(d，2H，ArH)，7.8(m，2H，ArH)，8.27(d，2H，ArH)，8.29(m，2H，ArH)，8.66(s，1H，ArH)，8.67(s，1H，ArH).
步驟4(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脫氧乙酰氨基-4′-0-對硝基苯甲酰-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸對硝基芐基酯利用實施例1步驟10所述的方法和本實例步驟3的糖苷配基可得到上述糖苷。
(MP192-195℃ for 1′S，1S，3R and 173-174℃ for 1′S，1R，3S).1H NMR(200MHz，CDCl3)of the (1′S，1S，3R)diastereomer，δ1.12(d，3H，J＝6.3Hz，H3C-6′)，2.09(m，2H，H2C-2′)，2.83(dd，1H，J＝19.4，11.7Hz，HCHaCHC＝O)，3.26(dd，1H，J＝19.1，3.7Hz，HCHeCHC＝O)，4.4(broad q，1H，J＝6.1Hz，HC-5′)，4.65(m，1H，HC-3′)，4.89(dd，1H，J＝11.8，3.6Hz，OCHC＝O)，5.42(broad s，3H，HC-4′and aralCH2)，5.82(broad s，1H，Wh＜6Hz，HC-1′)，6.13(s，1H，Wh＜0.7Hz，OCH-O)，6.40(d，1H，J＝7.3Hz，NH)，7.28(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，7.73(m，2H，ArH)，8.09(m，2H，ArH)，8.29(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，8.31(dd，4H，benzoyl H)，8.64(s，1H，ArH)，8.69(s，1H，ArH).1H NMR(200 MHz，CDCl3)of the (1′S，1R，3S)diastereomer，δ1.42(d，3H，J＝6.4Hz，H3C-6′)，2.09(m，2H，H2C-2′)，2.85(dd，1H，J＝19.4，11.3Hz，HCHaCHC＝O)3.25(dd，1H，J＝19.4，4.3Hz，HCHeCHC＝O)，4.63(m，1H，HC-3′)，4.84(overlaped，m，2H，HC-5′and OCHC＝O)，5.41(broad s，2H，aralCH2)，5.47(s，1H，Wh＝5Hz，HC-4′)，5.69(s，1H，Wh＜0.7Hz，O-CH-O)，6.57(d，1H，J＝7.2Hz，NH)7.73(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，7.75(m，2H，ArH)，8.11(m，2H，ArH)，8.33(d，2H，p-nitrobenzyl-H)，8.37(dd，4H，p-nitrobenzoyl-H)，8.69(s，1H，ArH).
步驟5(1′S，1S，3S)(1-〔2′，3′，6′-三脫氧乙酰氨基-1-羥基-L-來蘇己吡喃糖〕-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸甲酯(BCH-672)利用實例1步驟11中所述的方法對上述步驟4的低極性糖苷去保護后得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為20%)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.29(d，3H，J＝3.3Hz，CH3)，1.85(dt，1H，J＝3.8，13.3Hz，2′-HCHa)，2.00(dd，1H，J＝5.4，13.4Hz，2′-HCHe)，2.76(ddd，1H，J＝1.0，11.8，19.5Hz，HCHa)，3.18(dd，1H，J＝3.8，19.5Hz，HCHe)，3.63(bs，1H，4′-CH)，3.86(s，3H，OCH3)，4.23(bq，1H，J＝6.6Hz，5′-CH)，4.35(m，1H，3′-CH)，4.75(dd，1H，J＝3.9，11.8Hz，O-CH)，5.61(bd，1H，J＝3.4Hz，1′-CH)，6.04(s，1H，O-CHO)，6.71(bd，1H，J＝9.0Hz，NH)，7.70(m，2H，ArH)，8.06(m，2H，ArH)，8.60(s，1H，ArH)，8.67(s，1H，ArH).
暫定為(1′S，1S，3R)(1-〔2′，3′，6′-三脫氧乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇己吡喃糖〕-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸甲酯(BCH-670)的第二種低極成分也以60%的產(chǎn)率獲得。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.86(dt，1H，J＝3.84，13.2，2′-HCHa)，2.09(dd，1H，J＝5.2，13.4Hz，2′-HCHe)，2.51(dd，1H，J＝11.9，15.2Hz，HCHa)，2.88(dd，1H，J＝2.9，15.2Hz，HCHe)，3.61(bd，1H，J＝4.2Hz，4′-CH)，3.82(s，3H，OCH3)，4.21(bq，1H，J＝6.8Hz，5′-CH)，4.44(m，1H，3′-CH)，4.57(dd，1H，J＝2.74，11.87Hz，O-CH)，5.53(bd，1H，J＝3.6Hz，1′-CH)，6.19(s，1H，O-CH-O)，7.67(bd，1H，J＝8.6Hz，NH)，7.71(m，2H，ArH)，8.06(m，2H，ArH)，8.57(s，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH).
步驟6(1′S，1R，3S)(1-〔2′，3′，6′-三脫氧乙酰氨基-4′-羥基-L-來蘇己吡喃糖〕-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)甲酸甲酯(BCH-671)按實例1步驟11所述的方法對上述步驟4的較高極性糖苷去保護得BCH-671(產(chǎn)率為70%)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.93(m，2H，2′-CH2)，2.51(dd，1H，J＝12.0，15.1Hz，HCHa)，2.85(dd，1H，J＝3.0，15.1Hz，HCHe)，3.65(bs，1H，4′-CH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.46(overlapped m，3H，3′，5′-CH and O-CH)，5.42(bd，1H，J＝3.2Hz，1′-CH)，6.32(s，1H，O-CH-O)，6.69(bd，1H，J＝8.3Hz，NH)，7.70(m，2H，ArH)，8.05(m，2H，ArH)，8.57(s，1H，ArH)8.58(s，1H，ArH).

實施例5步驟15，8-二甲氧基-1-甲基苯并〔c〕1，2-氧硫雜環(huán)己二烯-2-氧化物按照稍微改動過的Durst和Charlton的方法(Tel.Lett，25(46)，5290，1984)，于室溫和氬氣條件下將800ml 2.5M甲基鋰的己烷溶液加到含有14.38g(59mmol)得自“實例1-步驟3”的羥基砜的2.51無水THF溶液中。攪拌16小時后向混合物中加入400ml甲醇。真空除去溶劑后將殘渣于50℃用500ml12MHcl處理3分鐘。然后將溶液稀釋于11水中并用300ml二氯甲烷萃取3次。合并后的有機層用水洗滌一次、鹽水洗滌兩次后于MgSO4上干燥。除去溶劑后對殘渣進行閃式色譜，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率47%)。
(MP152°-153℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝6.2Hz，CH3)，3.49(d，1H，J＝14.8Hz，CH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.29(d，1H，J＝14.8Hz，CH)，5.63(q，1H，J＝6.2Hz，CH3CH)，6.82(s，2H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ15.3，CH3;52.2，CH2;55.7，OCH3;59.9，CH;110.1，110.6，aryl CH;123.6，123.8，149.8，149.9，aryl C.MS(CI，NH3，137℃).m/e246(100，M+NH4).
步驟2順、反(5，8-二甲氧基-1-甲基異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯使用實例1步驟5針對異苯并二氫吡喃所述的方法得到以上1-甲基化異苯并二氫吡喃。這樣，得自上述步驟1的4g(16.5mmol)1-甲基化Sultine與18.76g(83mmol)乙醛酸對硝基芐基酯水合物之間進行的反應(yīng)將產(chǎn)生黑色殘渣，經(jīng)閃式色譜產(chǎn)生兩種標(biāo)題的非對映體異苯并二氫吡喃(3∶1)。反式異構(gòu)體(2.8g，產(chǎn)率為44%)具有
(MP110°-111℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.53(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.85(dd，1H，J＝9.8，16.8Hz，Hcha)，3.07(dd，1H，J＝4.4，16.7Hz，HCHe)，3.78(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.69(dd，1H，J＝4.7，9.9Hz，OCH)，5.29(q，1H，J＝6.7Hz，OCHCH3)，5.33(bs，2H，OCH2)，6.68(s，2H，H-C＝C-H)，7.49(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.22(d，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.6，CH3;25.5，CH2;55.3，55.4，OCH3;65.0，OCH2;67.2，68.6，OCH;107.8，123.6，128.2，aryl CH;121.0，128.0，142.8，147.6，149.2，150.6，aryl C;171.4，ester C＝O.
IR(FT，CDCl3)vmax1756，ester C＝O，1216，C-O.MS(CI，NH3，191℃)m/e405(52，M+NH4)，270(100，M+NH4-C7H5NO2).The cis isomer (247)(0.9g，14% yield，oil)had1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.4Hz，CH3，2.73(ddd，1H，J＝2.1，11.4，16.0Hz，HCHa)，3.17(dddd，1H，J＝1.2，2.4，16.0Hz，HCHe)，3.79(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.23(dd，1H，J＝2.4，11.4，OCH)，5.09(bq，1H，J＝6.5Hz，CHCH3)，5.36(bs，2H，OCH2)，6.71(bs，2H，ArH)，7.80(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.25(d，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ21.5，CH3;26.7，CH2;55.2，55.6，OCH3;65.0，OCH2，71.5，72.1，OCH;108.4，123.7，128.3，aryl CH2;107.9，122.9，142.8，148.1，149.9，150.4，aryl C;170.8，ester C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1755，ester C＝O，1219，C＝O.HRMS calculated for C20H21NO7387.1318 found 387.1299.
步驟3順式(5，8-二氧代-1-甲基-3，4，5，8-四氫苯并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯在攪拌條件下將溶于10ml水的1.96g(3.6mmol)硝酸銨高鈰于5分鐘內(nèi)滴加到溶于10ml乙腈中的得自上述步驟2的400mg(1.0mmol)順式異苯并二氫吡喃中。5分鐘后用25ml水稀釋該混合物，然后用50ml二氯甲烷萃取三次。有機層合并后用50ml水洗滌一次，25ml鹽水洗滌一次，置MgSO4上干燥。蒸發(fā)溶劑后發(fā)現(xiàn)油狀黃色殘渣為純的異苯并二氫吡喃二酮(產(chǎn)率為95%)。使用20%乙酸乙酯的甲苯溶液進行閃式色譜后產(chǎn)率顯著降低(65%)，而純度無明顯增加。1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，2.57(ddd，1H，J＝4.3，10.8，18.4Hz，HCHa)，2.98(bdt，1H，J＝2.8，18.4Hz，HCHe)，4.19(dd，1H，J＝2.75，10.8Hz，O-CH)，4.81(m，1H，OCHCH3)，5.36(bs，2H，OCH2)，6.76(dd，2H，J＝10.1Hz，ArH)，7.57(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，8.24(d，2H，J＝9.0Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ20.2，CH3;25.2，CH2;65.3，OCH2;70.2，71.1，OCH;123.6，128.4，aryl CH;135.7，136.8，CH;138.4，142.2，143.4，147.6，quaternary C;169.2，ester C＝O;185.2，185.4，quinone C＝O.
步驟4 反式(5，8-二氧代-1-甲基-5，8-二氫-異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯按上述步驟3所述用780mg(1.4mmol)高鈰硝酸銨將160mg(0.4mmol)反式-對硝基芐基(5，8-二甲氧基-1-甲基異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸酯氧化去甲基化，得到137mg標(biāo)題異苯并二氫吡喃二酮，為黃色油狀物。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.5(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.67(ddd，1H，J＝2.2，8.9，19.0Hz，HCHa)，2.89(ddd，1H，J＝1.3，4.6，19.0Hz，HCHe)，4.59(dd，1H，J＝4.7，8.9Hz，OCH)，5.04(bq，1H，J＝6.8Hz，OCHCH3)，5.33(bs，2H，OCH2)，6.75(dd，2H，J＝10.1Hz，H-C＝C-H)，7.54(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.24(d，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.4，CH3;24.4，CH2;65.5，OCH2;66.7，67.1，OCH;123.8，128.6，136.0，136.5，aryl CH;137.3，142.2，143.5，146.7，aryl C;185.0，185.3，醌C＝O。
步驟5(1R，3R)和(1S，3S)順-(5，12-二氧代-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯按實例4步驟2所述的方法得到上述化合物。這樣，250mg(1.5mmol)3，6-二氫苯并-(b)-1，2-氧硫雜環(huán)己二烯-2-氧化物與得自上述步驟3的順-異苯并二氫吡喃二酮反應(yīng)產(chǎn)生出157mg標(biāo)題四環(huán)(產(chǎn)率為49%)。
(MP118°-120℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3δ1.69(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.74(ddd，1H，J＝3.7，10.8，18.5Hz，HcHa)，3.24(dt，1H，J＝2.8，18.5Hz，HCHe)，4.26(dd，1H，J＝2.9，10.9Hz，OCH)，5.04(m，1H，CHCH3)，5.38(bs，2H，OCH2)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，7.7(m，2H，ArH)，8.05(m，2H，ArH)，8.26(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.60(s，1H，ArH)，8.61(s，1H，ArH)，CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ20.6，CH3;26.2，CH2;65.5，OCH2;71.0，71.4，OCH;123.9，128.6，129.9，129.7，130.2，aryl CH;127.8，127.9，128.2，134.7，141.1，142.2，146.7，147.2，aryl C;169.7，ester C＝O;182.2，182.5，quinone C＝O.
步驟6(1S，3R)和(1R，3S)反-(5，12-二氧代-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯按實例4步驟2所述的方法，將175mg(1.1mmol)3，6-二氫苯并-(b)-1，2-氧硫雜環(huán)己二烯-2-氧化物與得自上述步驟4的187mg(0.5mmol)醌反應(yīng)，得到119mg(產(chǎn)率為52%)標(biāo)題化合物。
(MP131°-132℃).
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.89(ddd，1H，J＝2.0，8.9，19.0Hz，HCHa)，3.11(ddd，1H，J＝1.0，4.6，19.1Hz，HCHe，4.69(dd，1H，J＝4.7，8.8Hz，OCH)，5.30(bq，1H，J＝6.8Hz，CHCH3)，5.35(bs，2H，OCH2)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(m，2H，ArH)，8.05(m，2H，ArH)，8.20(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，8.58(bs，2H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.6，CH3;25.3，CH2;65.5，OCH2;67.0，OCH;123.9，128.7，128.8，129.6，130.2，aryl CH;127.9，128.0，128.2，134.8，141.1，142.3，146.7，147.6，aryl C;170.3，ester C＝O;182.8，182.9，quinone C＝O.
步驟7(1R，3R)和(1S，3S)順-(5，12-二氧代-7，10-二甲氧基-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯按照實施例4步驟2所述的方法，將得自實例1步驟4的95mg(0.4mmol)Sultine與得自上述步驟3的71mg(0.2mmol)醌反應(yīng)后產(chǎn)生42mg(產(chǎn)率41%)標(biāo)題四環(huán)。
(MP154°-156℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.68(d，3H，J＝7.6Hz，CH3)，2.75(ddd，1H，J＝3.6，10.7，18.6Hz，CHHa)，3.27(bdt，1H，J＝2.8，18.6Hz，HCHe)，4.00(s，3H，OCH3)，4.01(s，3H，OCH2)，4.28(dd，1H，J＝2.8，10.7Hz，OCH)，5.06(m，1H，OCHCH3)，5.38(bs，2H，OCH2)，6.90(s，2H，ArH)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.26(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，8.95(s，1H，ArH)，8.98(s，1H，ArH).IR(FT，CDCl3)vmax1757，este C＝O;1664，quinone C＝O.MS(DCI，240，NH3)m/e517(100，M+)，382(68，M+-C7H5NO2).
步驟8(1R，3R)和(1R，3S)反-(5，12-二氧代-7，10-二甲氧-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)甲酸對硝基芐基酯按照實施例4步驟2所述的方法，將得自實例1的70mg(0.3mmol)Sultine與得自上述步驟4的53mg(0.15mmol)醌反應(yīng)，得到30mg(產(chǎn)率為44%)的標(biāo)題四環(huán)。
(MP180°-182℃).1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.84(ddd，1H，J＝2.1，9.1，19.0Hz，HCHa)，3.06(ddd，1H，J＝1.2，4.6，18.9Hz，HCHe)，3.95(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.63(dd，1H，J＝4.69，8.9Hz，OCH)，5.29(m，1H，OCHCH3)，5.30(bs，2H，OCH2)，6.86(s，2H，ArH)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，8.16(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，8.91(s，1H，ArH)，8.92(s，1H，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ19.7，CH3;25.4，CH2;55.9，2XOCH3;65.5，OCH2;67.1，67.8，OCH;107.6，123.4，123.9，128.7，aryl CH;127.4，127.5，128.6，140.9，142.3，146.8，150.9，aryl C;170.4，ester C＝O;182.8，182.9，quinone C＝O.IR(FT，CDCl3)vmax1757，ester C＝O;1664，quinone C＝O.
實施例5制備1-甲基化四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基衍生物

實施例6步驟15，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃-3-基羧酸將溶于10mlTHF的得自實施1例步驟5的133mg(0.5mmol)異苯并二氫吡喃甲酸乙基芐基酯溶液加到10ml1M氫氧化鈉水溶液中。室溫下攪拌0.5小時后，混合物被蒸發(fā)至5ml后用25ml水將其稀釋。用CH2Cl2萃取水層(3×20ml)，用濃鹽酸酸化，用50ml乙酸乙酯再萃取四次。僅保留所合并的乙酸乙酯層，經(jīng)水洗滌并蒸發(fā)掉溶劑后得到125mg(產(chǎn)率為99%)標(biāo)題異苯并二氫吡喃基酸。
(MP217-218℃)。1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ2.88(broad ddt，1H，J＝9.9，17Hz，HCHaCH)，3.15(ddd，1H，J＝1.4，4.6，17Hz，HCHeCH)，3.91(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.46(dd，1H，J＝4.5，9.9，OCHC＝O)，4.75(broad dt，1H，J＝16.4Hz，ArH，CHaO)，5.05(broad dd，1H，J＝16.5Hz，ArHCHeO)，6.92(dd，2H，J＝11.2Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ26.7，CH2;49.9，OCH2;55.9，56.1，ArOCH3;65.3，OCH;108.7，109.1，aryl CH;123.1，124.5，150.6，152.3，aryl CH;210.2，CO2H.
步驟2甲基(5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃-3-基)酮于-78℃和氬氣條件下，將0.94ml1.4M甲基鋰的乙醚溶液在5分鐘內(nèi)滴加到15ml無水THF中含有150mg(6.3mmol)異苯并二氫吡喃基酸的溶液中。將該溶液于-78℃攪拌10分鐘后溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?小時，加入1ml甲醇，再加入25ml水，然后用50ml二氯甲烷萃取三次。合并后的有機層經(jīng)25ml水、25ml飽和Nacl水溶液洗滌后置MgSO4上干燥。蒸發(fā)溶劑后對其殘渣進行閃式色譜(溶于甲苯的10%乙酸乙酯)，得到110mg(74%)標(biāo)題異苯并二氫吡喃酮酮。(MP84°-85℃)。1H NMR(200 MHz，CHCl3)δ2.32(s，3H，COCH3)，2.59(bdd，1H，J＝11.3，17.0OHz，HCHa)，3.04(ddd，1H，J＝1.5，3.8，17.1，HCHe)，3.78(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.08(dd，1H，J＝3.8，11.4Hz，O-CH)，4.66(bd，1H，J＝15.9Hz，HcHa-O)，5.04(bd，1H，J＝15.9Hz，HCHe-O)，6.66(dd，2H，J＝9.0Hz，ArH).CMR(75.44MHz，CDCl3)δ24.7，CH2;25.9，CH3;55.4，55.6，ArOCH3;64.7，OCH2;79.1，OCH;107.2，107.7，aryl CH;122.2，123.9，149.2，151.0，aryl C;208.4，C＝O.IR(CDCl3)vmax1717，C＝O。
步驟3甲基(5，8-二氧代-5，8-二氫異苯并二氫吡喃-3-基)酮于室溫條件下，將20ml水中含有2.0g(3.6mmol)硝酸銨高鈰的溶液在5分鐘內(nèi)滴加到20ml乙腈中含有700mg(3mmol)得自步驟2的異苯并二氫吡喃的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌5分鐘后向混合物中加入100ml二氯甲烷，用50ml水和50ml鹽水依次洗滌有機層。于MgSO4上干燥后蒸發(fā)溶劑，得到560mg(92%)黃色異苯并二氫吡喃二酮，為深黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，COCH3)，2.48(dddd，1H，J＝2.8，4.0，10.1，19.2Hz，HCHa)，2.87(dm，1H，J＝19.2Hz，HCHe)，4.06(dd，1H，J＝4.0，10.1Hz，OCH)，4.52(dt，1H，J＝3.3，18.6Hz，HCHa-O)，4.83(ddd，1H，J＝1.0，2.7，18.6Hz，HCHe-O)，6.80(dd，2H，J＝10.2Hz，HC＝CH).CMR(75.44MHz，CDCl3)δ23.1，CH2;25.8，CH3;62.7，OCH2;77.7，OCH;136.0，136.4，CH;183.3，139.6，quaternary C;185.17，185.24，quinone C＝O，206.4，COCH3.IR(CDCl3)vmax1722，COCH3;1659，quinone C＝O.
步驟4甲基(11-羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮和甲基(5-羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮(BCH-687)按照實例3步驟1所述的方法并在本實例中使用甲基-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃-3-基酮可得到以上化合物，對殘渣進行閃式色譜后得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物(64%)，不必將其分離后用于下一步驟。但可通過制備性HPLC將這兩種區(qū)域異構(gòu)體分離。低極性區(qū)域異構(gòu)體具有1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ(s，3H，CH3)，2.62(m，1H，HCH2CHC＝O)，3.08(m，1H，HCHaCHC＝O)，4.10(dd，1H，J＝10.0，3.7Hz，HCHa-O)，5.02(broad d，1H，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，7.97(m，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，8.50(m，1H，ArH)，13.86(s，1H，ArOH).
高極性區(qū)域異構(gòu)體具有The more polar regioisomer had1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)，2.59(m，1H，HCHeCHCO)，3.05(broad dt，J＝19.0，2.8Hz，HCHaCHCO)，4.08(dd，1H，J＝10.0，3.9Hz，CH)，4.44(dt，1H，J＝22.5，6.7，3.3Hz，HCHa-O)，5.03(broad d，1H，J＝18.7Hz，HCHe-O)，7.71(m，2H，ArH)，7.95(m，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.46(m，1H，ArH)，13.70(s，1H，ArOH).
也以8%的產(chǎn)率得到自動氧化產(chǎn)物甲基(5，12-二羥基-6，11-二氧代-3，4，6，11-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮(BCH-688)。
(MP.210℃ decomposes).1H NMR(300 MHz，CDCl3，CDCl3)δ2.40(s，3H，COCH3)，2.81(m，1H，HCHa)，3.22(ddd，1H，J＝2.0，4.0，18.1Hz，HCHe)，4.15(dd，1H，J＝3.9，10.6Hz，OCH)，4.79(dt，1H，J＝2.2，17.4Hz，OHCHa)，5.20(dd，1H，J＝1.1，17.4Hz，HCHe)，7.84(m，2H，ArH)，8.36(m，2H，ArH)，13.18(s，1H，ArOH)，13.31(s，1H，ArOH).
步驟5甲基(6，11-二乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮按實例3所述的方法依次進行步驟7、步驟8后得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為45%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H，COCH3)，2.51(s，3H，OCOCH3)，2.54(s，3H，OCOCH3)，2.72(m，1H，HCHa)，3.05(m，1H，HCHe)，4.08(m，1H，OCHC＝O)，4.73(bd，1H，OHCHa)，5.08(bd，1H，OHCHe)，7.65(m，2H，ArH)，8.15(m，2H，ArH).
可回收10%的單乙酸化化合物BCH-721甲基(6-羥基-11-乙酸基和6-乙酸基-11-羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮混合物。
步驟6甲基(11-乙酸基-1，6-二羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基)酮按照實例3步驟9所述的方法獲得標(biāo)題化合物(24%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H，COCH3)，2.52(s，3H，OCOCH3)，3.04(m，2H，CH2)，4.55(m，1H，OCHC＝O)，6.36(bs，1H，OCHOH)，7.82(m，2H，ArH)，8.23(m，2H，ArH).
步驟7(1′S，1R，3S)和(1′S，1S，3R)甲基(1-〔2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰氨基-L-4′-0-對硝基苯甲酰-L-來蘇己吡喃糖)-6-羥基-11-乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)酮按照常規(guī)的糖基化方法(實例1步驟10)得到標(biāo)題吡喃蒽環(huán)苷2(產(chǎn)率為37%)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.21(overlapped d，3H，6′-CH3)，2.11(m，2H，2′-CH2)，2.38(s，3H，-COCH3)，2.53(s，3H，-OCOCH3)，2.68(m，1H，HCHa)，3.21(m，1H，HCHe)，4.39(m，1H，5′-CH)，4.63(m，2H，3′and 4′CH)，5.16(dd，1H，J＝4.1，12.6Hz，O-CH)，5.48 and 5.78(bs，1H，1′-CH)，6.21(s，1H，O-CH-O)，7.81(m，2H，ArH)，8.25(overlapped m，6H，ArH)，13.69(s，1H，ArOH).
步驟8(1′S′)甲基〔1-(N-三氟?；乐Z霉素)-6-羥基-11-乙酸基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-C)吡喃-3-基〕酮用5ml0.2MNaOH的甲醇溶液處理5ml二氯甲烷中含有48.4mg(0.06mmol)前述步驟的苷的冷卻(-5℃)溶液15分鐘。然后通過0.1NHCl酸化至pH6將混合物驟冷，用CH2Cl2萃取(2×15ml)，用水洗滌合并的有機層(2×30ml)，并干燥(Na2SO4)。通過HPLC(Spherex CN5u;己烷;乙酸乙酯;80%-20%)得到5.3mg(產(chǎn)率14%)所需化合物(MP.235-236℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.30(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，1.87(m，1H，2′-HCHa)，2.12(m，1H，2′-HCHe)，2.37(s，3H，-COCH3)，2.53(s，3H，OCOCH3)，2.62(m，1H，HCHa)，3.14(m，1H，HCHe)，3.63(bs，1H，4′-CH)，4.17(bq，1H，J＝6.7Hz，5′-CH)，4.39(m，1H，3′-CH)，4.60(dd，1H，J-3.6，11.4，O-CH)，5.57(bs，1H，1′-CH)，6.13(s，1H，O-CH-O)，6.67(bd，1H，J-8.4Hz，NH)，7.79(m，2H，ArH)，8.21(m，1H，ArH)，8.29(m，1H ArH)，13.49(s，1H，ArOH).

實施例7步驟13-甲酰-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃將(5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸乙酯(697mg，2.62mmol)溶于甲苯(20ml)并冷卻至-78℃。在15-20分鐘內(nèi)將冷卻至-78℃的DIBAL(2.97ml，1.5M，4.45mmol)慢慢加至反應(yīng)混合物中。加入后取走的TLC表明反應(yīng)已完成。慢慢加入冷的MeOH(4ml)(H2蒸發(fā)！)并用乙酸乙酯萃取混合物(3×50ml)。合并有機相，經(jīng)鹽水洗滌后用MgSO4干燥。對殘渣進行閃式色譜后得到標(biāo)題化合物(483mg，83%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.63(dd，1H，J＝16.8，11.3Hz，HCHaCHC＝O)，2.99(dd，1H，J＝17.0，3.8Hz，HCHeCHC＝O)，3.76(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，4.09(dd，1H，J＝10.7，4.4Hz，He＝O)，4.87(dd，2H，J＝103.8，15.9Hz，HCHa，e-O)，6.66(m，2H，ArH).
步驟23-(1-羥基-2-甲氧基甲氧基)乙基-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃將nBu3SnCH2OMOM(1，066g，2.92mmol)于12mlTHF中的溶液于氬氣中冷卻至-78℃。在攪拌溶液的過程中加入n-BuLi(1.1ml，2.5M，2.75mmol)。30分鐘后，加入3-甲酰基-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃(483mg，2.18mmol)。45分鐘后將冷的反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配。于MgSO4上干燥有機相，過濾，濃縮。對粗殘渣進行閃式色譜(己烷/乙酸乙酯;1∶1)后得到標(biāo)題化合物(66%，431mg)。從兩種非對映體的混合物獲得以下光譜數(shù)據(jù)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δFrom 2.49 to 3.10(m，3H，HCHa，e-CH-C-O and OH)，3.35(s，3H，CH2OCH3)，from 3.55 to 3.92(m，6H，CH2-OMOM，CHacCH＝O and CH-OH)，3.69(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，4.55(m，1H，HCHa-O)，4.64(s，2H，OCH2-OCH3)，4.90(m，1H，HCHe-O)，6.57(m，2H，ArH).IR(neat)，3464(OH)，2940，2830，1480，cm-1.
步驟35，8-二甲氧基-3-(甲氧甲氧基)乙酰異苯并二氫吡喃于-78℃氬氣條件下，將溶于10mlCH2cl2的DMSO(2.99ml，38.67mmol)溶液在5-10分鐘內(nèi)滴加至溶于80mlCH2Cl2的草酰氯(3.37ml，38.67mmol)的攪拌溶液中，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在5分鐘內(nèi)向溶液中加入溶于20毫升CH2Cl2的3-(1-羥基-2-甲氧基-甲氧基)乙基-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃(3.842g，12.89mmol)。于-78℃攪拌45分鐘后，加入三乙胺(19.6ml)，1小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，?00ml水中止反應(yīng)。用CH2Cl2萃取水層(3×100ml)，合并后的有機相經(jīng)水和鹽水洗滌后于MgSO4上干燥，過濾和濃縮后得到黃色殘渣，再通過閃式色譜(己烷/乙酸乙酯;7∶3)純化后得到標(biāo)題化合物(3.295g，86%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.63(dd，1H，J＝13.9，5.7Hz，HCHaCHC＝O)，3.07(dm，1H，HCHeCHCO)，3.39(s，3H，CH2OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.19(dd，1H，J＝11.4，3.8Hz，CH-O)，4.60(s，2H，CH2OCH3)，4.79(dd，2H，J＝111.0，15.9Hz)，6.63(m，2H，ArH).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)δ25.37，56.01，56.18，65.31，70.21，97.06，107.84，108.37，122.59，124.33，149.81，151.62，206.78.IR(neat)2960，2910，1735 CO，1620，1580，1540，1480 cm-1.
步驟43-(甲氧甲氧基)乙酰-5，8-二氧代異苯并二氫吡喃將5，8-二甲氧基-3-(甲氧甲氧基)-乙酰異苯并二氫吡喃(3.155g，10.59mmol)溶于乙腈(35ml)并冷卻至0℃。在攪拌的情況下滴加硝酸銨高鈰(CAN)溶液(17.53g溶于35mlH2O)。然后除去冰浴，繼續(xù)攪拌15分鐘。加水(30ml)并用CH2cl2萃取混合物，有機相經(jīng)水洗滌后用MgSO4干燥，真空過濾和濃縮，產(chǎn)生紅色油狀物，發(fā)現(xiàn)它在不經(jīng)閃式色譜純化的情況下即為純的標(biāo)題化合物(2.38g，85%)1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.52(m，1H，HCHa-CHC＝O)，2.90(m，1H，HCHeCHC＝O)，3.39(s，3H，OCH2OCH3)，4.19(dd，1H，J＝10.3，3.8Hz，HC-O)，4.44(td，1H，J＝18.7，3.7Hz，HCHa-O)，4.54(s，2H，OCH2-OCH3)，4.70(s，3H，COCH2-OMOM)，4.77(dd，1H，J＝18.6，2.5Hz，HCHe-O)，6.75(m，2H，ArH).
步驟53-(2-甲氧基甲氧基)乙酰-6-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-11-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)-并四苯-5，12-二酮于-78℃氬氣條件下將溶于30mlTHF的高鄰苯二酸酐(1.53g，9.43mmol)溶液滴加至溶于30mlTHF的LDA(9.42mmol)溶液中。5分鐘后加入溶于35mlTHF的3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-5，8-二氧異苯并二氫吡喃(2.3589，8.14mmol)溶液。于-78℃繼續(xù)攪拌20公鐘，然后于室溫下攪拌30分鐘。將其置于冰箱中過夜后，用飽和NH4cl溶液(40ml)終止反應(yīng)并小心地在1NHcl(15ml)和CH2Cl2(150ml)間分配。有機層經(jīng)鹽水洗滌后用Na2SO4干燥，濃縮后的粗殘渣經(jīng)閃式色譜純化后得到兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物(46%)，從該混合物獲得以下光譜數(shù)據(jù)。1HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ2.58(m，2H，HCHaCHC＝O)，3.04(dd，2H，J＝19.2，3.26Hz，HCHe-CHCO)，3.40(s，6H，OCH3)，4.22(m，2H，CH-O)，4.57(s，4H，OCH2OCH3)，457(m，2H，HCHa-O)，4.58(s，4H，COCH2-OMOM)，4.87(m，2H，HCHe-O，7.67(m，4H，ArH)，7.69(m，2H，ArH)，7.86(m，2H，ArH)，8.38(m，2H，ArH).IR(neat)2925，2843，1740(CO)，1654，1639，1608，1568cm-1.
步驟66和11-乙酸基-3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮將步驟5的區(qū)域異構(gòu)體混合物(1，962，5.13mmol)溶于CH2cl2(130ml)。依次加入乙酸酐(26.7ml)、吡啶(26.7ml)和DMAP(0.518g)并于室溫下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用CH2cl2萃取。有機層合并后用Hcl(4%)、水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮后的粗殘渣經(jīng)閃式色譜(己烷/EtOAc;1∶1)得到所需標(biāo)題化合物的混合物(產(chǎn)率大于80%)。從兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物獲得以下光譜數(shù)據(jù)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ2.54(m，2H，HCHaCHC＝O)，3.10(m，2H，HCHeCHC＝O)，3.40(s，3H，CH2OCH3)，3.41(s，3H，CH2OCH3)，4.23(dd，2H，J＝10.48，3.84Hz，OCHC＝O)，4.58(s，2H，CO-CH2OMOM)，4.58(s，2H，COCH2OMOM)，4.58(m，2H，HCHa-O)，4.72(s，4H，COCH2OCH3)，4.95(m，2H，HCHe-O)，7.72(m，4H，ArH)，8.19(m，4H，ArH)，8.54(s，1H，ArH)，8.58(s，1H，ArH).
步驟73-(2-羥基-1-丙烯酮縮醇)乙酰-6-乙酸基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-羥基-1-丙烯酮縮醇)乙酰-11-乙酸基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮將上述步驟6的四環(huán)混合物(70mg，0.16mmol)溶于甲苯(30ml)，然后加入1，3-丙二醇(1ml)和PPTS(2mg)，用Dean Stark汽水閥過夜回流反應(yīng)混合物以除去反應(yīng)過程中形成的水。用CH2cl2萃取反應(yīng)混合物，合并有機相，水洗，用Na2SO4干燥并真空濃縮。使用EtOAc/CH2cl2(1∶1)對粗殘渣進行閃式色譜后得到所需的標(biāo)題化合物(66mg，產(chǎn)率為94%)。從兩種區(qū)域異構(gòu)體獲得以下光譜數(shù)據(jù)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.55(m，2H，O-CH2CH-H-CH2-O)，1.85(m，2H，O-CH2-CH-H-CH2O)，2.05(m，2H，OH)，2.25(m，2H，HCHaCHC<)，2.58(s，3H，OCOCH3)，2.61(s，3H，OCOCH3)，2.80(m，2H，HCHeCHC<)，from 3.55 to 4.15(m，14H，O-CH2-CH2-O，CH2OH and HC-O)，4.52(m，2H，HCHa-O)，4.94(m，2H，HCHe-O)，7.69(m，4H，ArH)，8.07(m，4H，ArH)，8.52(s，1H，ArH)，8.57(s，1H，ArH).IR(neat)3454.6，2929.2，2878.6，1766.4(CO)，1658.0，1612.4cm-1.
步驟83-(2-乙酸基-1-丙烯酮縮醇)乙酰-6-乙酸基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-乙酸基-1-丙烯酮縮醇)乙酰-11-乙酸基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮將步驟7的四環(huán)化合物的混合物(367mg，0.84mmol溶于CH2cl2(20ml)并依次加入乙酸酐(1.0ml)、吡啶(1.0ml)和DMAP(60.9mg)，反應(yīng)在半小時內(nèi)完成。用CH2cl2萃取，合并有機層后用H2O洗滌，MgSO4干燥，并真空濃縮。使用己烷/EtOAc(7∶3)對粗殘渣進行閃式色譜后得到所需產(chǎn)物混合物(278mg，0.6mmol，69%)。從兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物得到以下光譜數(shù)據(jù)1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ1.85(m，4H，OCH2CH2-CH2O)，2.11(s，6H，CH2OCOCH3)，2.60(s，3H，OCOCH3)，2.63(s，3H，OCOCH3)，2.86(m，4H，HCHa，eCHC<)3.98(m，10H，OCH2CH2-CH2-O and OCHC<)，4.29(d，2H，J＝11.87，CH2-OCOCH3)，4.5(m，2H，HCHa-O)，4.94(dd，2H，HCHeO)，5.05(d，2H，CH2OCOCH3)，7.70(m，4H，ArH)，8.10(m，4H，ArH)，8.56(s，1H，ArH)，8.61(s，1H，ArH)，IR(neat)2922.3，1774.8，1745.6(C＝O)，1669.9，1617.5(C＝O quinone)，1431.1cm-1.
步驟93-(2-乙酸基-1-丙烯酮縮醇)乙酰-6-乙酸基-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-乙酸基-1-丙烯酮縮醇)乙酰-11-乙酸基-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮將步驟8的四環(huán)化合物的混合物(34mg，0.09mmol)溶于ccl4(13ml)，然后加入NBS(32mg，0.18mmol)和過氧化苯甲酰(2mg)。將反應(yīng)混合物回流，并在氬氣中用日光燈照射1小時。經(jīng)真空濃縮并在THF/H2O(6ml，1∶1)中攪拌處理后，將其用CH2Cl2萃取。合并有機相，水洗，Na2SO4干燥，并真空濃縮。使用EtOAc/CH2Cl2(1∶1)對粗殘渣進行閃式色譜后得到所需產(chǎn)物的混合物(26.5mg，0.05mmol，59%)。從兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物得到以下光譜數(shù)據(jù)1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ1.85(m，4H，OCH2-CH2-CH2-O)，2.12(s，6H，CH2OCOCH3)，2.60(s，3H，OCOCH3)，2.62(s，3H，OCOCH3)，2.86(m，4H，HCHa，eCHC<)，4.08(m，8H，OCH2-CH2-CH2-O)，4.38(d，2H，CH2-OCOCH3)，4.46(dd，2H，OCHC<，4.89(broad d，2H，J＝12.03，CH2-OCOCH3)，6.14(broad d，2H，J＝12.64，CHOH 7.71(m，4H，ArH)，8.05(m，4H，ArH)，8.56(s，1H，ArH)，8.59(s，1H，ArH).IR(neat)3402.0(OH)，2925.3，1772.2;1735.0，1666.8，1617.3，1443.7cm-1.
步驟103-(2-羥基)乙酰-6-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-羥基)乙酰-11-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮將含有步驟5的兩種四環(huán)區(qū)域異構(gòu)體的反應(yīng)混合物(500mg，30%，0.39mmol)溶于20mlCH3OH，然后加入10ml2.5Hcl溶液。于室溫下攪拌0.5小時，然后用CH2Cl2(150ml)萃取。有機層經(jīng)水洗、MgSO4干燥、過濾和濃縮得到殘渣。通過閃式色譜后得到標(biāo)題化合物的未分的混合物(20mg，15%)。從該混合物得到以下光譜數(shù)據(jù)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.80(m，1H，HCHaCHC＝O)，3.1(m，1H，HCHeCHC＝O)，3.67(s，2H，CH2OH)，3.84(s，3H，OCH3)，4.33(m，1H，CH-O)，4.68(m，1H，HCHaO)，5.03(m，1H，HCHe-O)，7.71(m，2H，ArH)，7.94(m，1H，ArH)，8.11(m，1H，ArH)，8.48(m，1H，ArH)，13.70(s，1H，exchangeable OH)，13.83(s，1H，exchangeable OH).
步驟116，11-雙乙酸基-3-(2-甲氧甲氧基)乙酰-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在室溫、暗處，有10mlCH2Cl2和30mlAcOH存在下，用Pb(OAc)(370mg，3.1mmol)處理得自步驟5的四環(huán)化合物的混合物(273mg，0.71mmol)2天。將混合物在真空下濃縮，使殘余物在H2O和CHCl3之間分配。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥、濃縮為殘余物，然后用Ac2O(4ml)，吡啶(4ml)和DMAP(68mg)處理2小時。加入20ml H2O和50mlCH2Cl2分離有機層，用Nacl溶液洗滌，用MgSO4干燥。對殘余物進行快速層析，得到標(biāo)題化合物(47mg，17%)。記錄兩種區(qū)域異構(gòu)體混合物的光譜數(shù)據(jù)如下。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H，OCOCH3)，2.51(s，3H，OCOCH3)，2.25(m，1H，HCHaCH-C＝O)，3.10(m，1H，HCHeCHC＝O)，3.40(s，3H，CH2OCH3)，4.27(m，1H，CHO)，4.61(s，2H，CH2OCH3)，4.72(s，2H，COCH2OMOM)，4.70(m，1H，HCHe-O)，5.05(m，1H，HCHe-O)，7.73(m，2H，ArH)，8.16(m，2H，ArH).IR(neat)2934，1775，1742(CO)，1683，1598，cm-1.
步驟123-(2-羥基)乙酰-6-乙酸-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮和3-(2-羥基)乙酰-11-乙酸-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮將得自步驟11的四環(huán)化合物的混合物(30mg，0.06mmol)溶于丙酮和H2O(12ml，1∶1，58.42)，然后逐滴加入濃Hcl(～4ml)。將混合物在室溫下攪拌數(shù)小時直到原料耗盡為止。然后加入NaHCO3溶液(飽和)至PH＝8?；旌衔镉肅H2Cl2萃取，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，所得粗殘余物用乙酸乙酯∶CH2cl2(1∶1)進行快速層析，得到標(biāo)題化合物的混合物(9.3mg，0.02mmol，39%)。由區(qū)域異構(gòu)體混合物獲得以下光譜數(shù)據(jù)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.62(s，6H，OCOCH3)，3.15(m，2H，HCHaCHC＝O)，3.62(m，2H，HCHeCHC＝O)，4.62(m，4H，CH2OH)，4.88(m，2H，CH＝O)，6.16(d，2H，J＝13.95Hz，CHOH)，7.74(m，4H，ArH)，8.11(m，4H，ArH)，8.62(m，2H，ArH).IR(neat)3367.6(broad，OH)，2932.2，2855.7，1771.7，1738.8(C＝O).1664.9，1617.9(CO，quinone)cm-1.
實施例7帶有羥甲鹽酮取代基的四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基衍生物的制備

實施例8步驟13-甲酯基-5，8-二甲基異硫代苯并二氫吡喃將1，4-二甲氧-2，3-二溴甲苯(10.0g，30.88mmol)溶于CH2Cl2和MeOH(750ml，6∶4)，然后在氬氣下邊攪拌邊加入2-頸基乙酸乙酯(4.02ml，37.06mmol)。將混合物冷卻至0℃，然后用一臺自動注射泵，在2小時內(nèi)滴加甲醇鈉(4.37M，8.5ml，37.06mmol)。5分鐘后，溶劑蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物再溶于THF(400ml)并冷卻至0℃，然后加入NaOEt(2.10g，30.88mmol)。移去冰浴，再攪拌反應(yīng)2小時。然后用NH4Cl(飽和)使混合物反應(yīng)終止，用乙醚萃取，合并有機相，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，然后在MeOH和THF中，于0℃下，用NaOME處理粗殘余物2小時。用乙醚(100ml×2)萃取反應(yīng)混合物。合并有機相，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮為殘余物，經(jīng)快速層析純化，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為45%。
1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.97(dd，1H，J＝16.51，8.79Hz，HCHaCHC＝O)，3.36(dd，1H，J＝16.7，5.1Hz，HCHeCHC＝O)，3.73(m，2H，HCHa，e-O)，3.75(s，3H，OCH2)，3.78(s，6H，2xOCH3)，3.85(m，1H，HC-S)，6.69(m，2H，ArH).
步驟23-甲酯基-5，8-二氧代異硫代苯并二氫吡喃向得自步驟1的異硫代苯并二氫吡喃(253mg，0.94mmol)在3mlCH3CN的攪拌溶液中，滴加高鈰硝酸銨(1.550g，283mmol)在3mlH2O中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，再在室溫下攪拌10分鐘，然后用CH2Cl2萃取(10ml×3)。合并有機層，用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮為黃色殘余物(213mg，0.89mmol)，產(chǎn)率為95%，1HNMR表明該殘余物是純的。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.90(m，2H，HCHa，sCHC-O)，3.56(m，2H，HCHa，e-s)，3.73(e，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，3.75(m，1H，HC-S)，6.75(m，2H，ArH).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)δ22.2，26.0，37.4，52.8，136.2，137.0，140.0，140.5，172.0(CO aoter)，185.8，187.0(CO quinones).IR(neat)2956，1736，1658，1607，1442，1409cm-1.
步驟33-甲酯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-5，12-二酮和3-甲酯基-11-羥基-1，2，3，4-四氫(2-硫)并四苯-5，12-二酮在-70℃，氬氣下，向LDA的攪拌溶液(在4ml THF中0.98mmol)中滴加高鄰苯二甲酸酐(180.2mg，0.99mmol)在4ml無水THF中的溶液。攪拌10分鐘后，引入步驟3的醌(213.0mg，0.89mmol)在4mlTHF中的溶液。在-78℃下繼續(xù)攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和NH4Cl溶液(10ml)終止，然后在0.5NHCl(10ml)和CH2Cl2(50ml)之間分配。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，經(jīng)用己烷和乙酸乙酯(7∶3)的快速層析純化殘余物，得到標(biāo)題化合物的混合物(125mg，40%)。由兩種區(qū)域異構(gòu)體混合物獲得以下光譜數(shù)據(jù)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.09(dm，1H，HCHaCHC＝O)，3.21(dm，1H，HCHeCHC＝O)，3.73(m，1H，CHS)，3.76(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.82(m，2H，HCHa，e-O)，7.69(m，2H，ArH)，7.71(m，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，8.44(m，1H，ArH)，13.80(s，1H，exchangeable OH)，13.89(s，1H，exchangeable OH).
步驟46-乙酸基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-5，12-二酮和11-乙酸基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-5，12-二酮在10ml CH2Cl2中，于室溫下，用Ac2O(2ml)，吡啶(2ml)和催化量的DMAP(34mg)處理步驟3的四環(huán)化合物的混合物(95mg，0.268mmol)。攪拌0.5小時后，將混合物傾入25ml冰水中，然后用25ml CH2Cl2稀釋。有機層用0.5NHCl溶液洗滌兩次(2×20ml)，然后用Na2SO4干燥。過濾后，在真空下濃縮，得到黃色殘余物，經(jīng)快速層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(56mg，53%)。由兩種異構(gòu)體混合物獲得以下光譜數(shù)據(jù)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.60(s，3H，OCOCH3)，3.10(m，2H′，HCHa，eCHCO)，3.7(m，1H，CH-S)，3.74(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.81(m，2H，HCHa，e-S)，7.73(m，2H，ArH)，8.06(m，2H，ArH)，8.59(s，1H，ArH).IR(neat)2960，2922，1770，1738(CO)，1662，1634，1623(CO，quinone)cm-1.
實施例8四氫蒽并〔2，3-c〕硫代吡喃-3-基衍生物的制備

實施例9步驟1乙酰乙酸酯2-苯甲酸叔丁酯向乙酰乙酸叔丁酯(10ml，60mmol)在苯(120ml)和THF(60ml)的攪拌溶液中，按份兒加入NaH(1.5g，61mmol)，15分鐘后，加入溶于苯(30ml)中的過氧化苯甲酰(2.91g，12mmol)。室溫下1小時后，用50ml氯化銨飽和水溶液，2×50ml硫酸氫鈉飽和水溶液，和50ml氯化鈉飽和水溶液洗滌反應(yīng)混合物。然后用MgSO4干燥有機層并在真空下除去溶劑，經(jīng)減壓蒸餾除去過量的乙酰乙酸叔丁酯。得到淺黃色油狀殘余物(2.4g，72%)，定性為乙酰乙酸酯2-苯甲酸叔丁酯。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H，-C(CH3)3)，2.42(s，3H，-CH3)，5.63(s，1H，-CH-O)，7.47(dt，J＝0.7 and 7.4Hz，2H，ArH)，7.61(dt，J＝0.7 and 7.4Hz，1H，ArH)，8.13(dd，J＝1.4 and 7.1Hz，2H，ArH).
步驟23，6-二甲氧基-2-溴亞甲基-1-(3-叔丁基-羧酸酯，3-苯甲酸酯，2-丁酮4-基)苯向含有500mg(1.55mmol)3，6-二甲氧基，1，2-二溴亞甲基苯和684mg(2.46mmol)乙酰乙酸酯-2-苯甲酸叔丁酯在11ml乙腈和6.5mlTHF的攪拌溶液中，加入1g硫酸銫。45分鐘后，用硅膠過濾反應(yīng)混合物，在真空下除去溶劑，得到948mg粗3，6-二甲氧基，2-溴亞甲基1-(3-叔丁基羧酸酯，3-苯甲酸酯，2-丁酮4-基)苯。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H，-C(CH3)3)，2.41(s，3H，-COCH3)，3.53(s，3H，-OCH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.83(2xd，J＝14.8Hz，2H，ArHCH2-)，4.79(s，2H，-CH2-Br)，6.72(2xd，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.38(m，2H，ArHCO-)，7.54(m，1H，ArHCO-)，7.81(m，2H，ArHCO-).
步驟33，6-二甲氧基，2-溴亞甲基，1-(3-苯甲酸酯，2-丁酮，4-基)苯向含有948mg粗β-酮酯在12ml丙酮中的攪拌溶液中，緩慢加入6mlHBr(48%)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃105分鐘，然后傾入50ml水和50ml乙醚中，緩慢加入100ml碳酸氫鈉飽和水溶液，用50ml乙醚萃取水層。有機層用50ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到828mg淺黃色油狀物，定性為3，6-二甲氧基，2-溴亞甲基，1-(3-苯甲酸酯，2-丁酮，4-基)苯。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.29(s，3H，-COCH3)，3.24(dd，J＝9.0 and 14.3Hz，1H，-CH2-CH-O-)，3.45(dd，J＝4.6 and 14.3Hz，1H，-CH2-CH-O-)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，4.80(2xd，J＝9.7Hz，2H，-CH2-Br)，5.51(dd，J＝4.6 and 9.0Hz，1H，-CH-O-)，6.77(2xd，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.43(m，2H，ArHCO-)，7.55(m，1H，ArHCO-)，7.95(m，2H，ArHCO-).
步驟43，6-二甲氧基2-(3-苯甲酸酯，2-丁酮，4-基)苯甲醛向含有828mg粗芐基溴在10ml二甲亞砜的攪拌溶液中，加入390mg(4.65mmol)碳酸氫鈉。將反應(yīng)混合物加熱至90℃25分鐘，然后傾入150ml水中并用3×50ml乙醚萃取，有機層用50ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑，用己烷-乙酸乙酯(3-1)作為洗脫溶劑混合物，對殘余物進行快速層析，得到標(biāo)題化合物，三步的產(chǎn)率為60%(319mg)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，-COCH3)，3.65(m，2H，ArH-CH2-)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，5.42(dd，J＝5.1 and 9.1Hz，1H，-CH-O-)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.04(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.41(m，2H，ArHCO2-)，7.54(m，1H，ArHCO2-)，8.00(m，2H，ArHCO-)，10.62(s，1H，-CHO).
步驟53，6-二甲氧基2-(3-羥基，2-丁酮，4-基)苯甲醛二甲基乙縮醛向含有319mg(0.93mmol)酮-醛在10ml甲醇和2ml原甲酸甲酯的攪拌溶液中，加入30mg對甲苯磺酸，3.5小時后，加入600mg氫氧化鉀和3ml水，將反應(yīng)混合物加熱至回流4小時。然后使溶液冷卻并蒸發(fā)甲醇，加入25ml水和25ml乙醚。用2×25ml乙醚萃取含水層。有機層用25ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到280mg油狀粗3，6-二甲氧基2-(3-羥基，2-丁酮，4-基)苯甲醛二甲基乙縮醛。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.33(s，1H，-CH3)，3.03(dd，J＝2.9 and 13.9Hz，1H，-CH2-CH-O-)，3.26(s，3H，-OCH3)，3.27(m，1H，-CH2-CH-O)，3.30(s，3H，-OCH3)，3.31(s，3H，-OCH3)，3.53(s，3H，-OCH3)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.76(s，3H，-OCH3)，4.07(m，1H，-CH-O-)，4.17(d，J＝6.6Hz，1H，-OH)，5.86(s，1H，ArHCH-O)，6.75(2xd，J＝9.0Hz，ArH).
步驟6甲基1，5，8-三甲氧基異苯并二氫吡喃-3-基-酮二甲基乙縮醛向含有280mg步驟5的粗產(chǎn)物在4ml甲醇中的攪拌溶液中，加入30mg對甲苯磺酸吡啶鎓，30分鐘后，加入100μl三乙胺并蒸發(fā)甲醇。將殘余物溶于二氯甲烷并用硅膠過濾，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)用乙烷-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫溶劑混合物的快速層析純化殘余物(純化不是必需的，粗產(chǎn)物也可用NMR分析)。兩步所得異苯并二氫吡喃類似物的產(chǎn)率大于80%(225mg)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.40(s，3H，-CH3)，2.47(dd，J＝11.8 and 17.6Hz，1H，-CHa-CH-)，2.79(dd，J＝3.8 and 17.6Hz，1H，-CHe-CH-)，3.29(s，3H，-OCH3)，3.32(s，3H，-OCH3)，3.62(s，3H，-OCH3)，3.78(s，3H，-OCH3)，3.81(s，3H，-OCH3)，4.35(dd，J＝3.8 and 11.8Hz，1H，-CH2-CH-O)，5.63(s，1H，ArH-CH-O)，6.73(2xd，J＝8.9Hz，2H，ArH).
步驟7甲基(甲氧基-1，5，8-二氧代-5，8-二氫異苯并二氫吡喃-3-基)酮向在0℃下，Ⅰ(7mg，0.023mmol)在乙腈(0.5ml)的攪拌溶液中，緩慢加入高鈰硝酸銨(CAN)(44mg，0.069mmol)水溶液(0.5ml)。30分鐘后，加水(10ml)并用CH2Cl2萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油狀物(11)，該油狀物不需任何純化處理。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H，-CO-CH3)，2.39(dd，J＝11.3 and 19.8Hz，1H，-CHa-CH)，2.85(dd，J＝4.1 and 19.8Hz，1H，-CHe-CH)，3.61(s，3H，-OMe)，4.48(dd，J＝4.1 and 11.3Hz，1H，CH2-CH-O)，5.52(s，1H，ArH-CH-O)，6.78(2xd，J＝10.2Hz，2H，ArH).
步驟8甲基(1-甲氧基-6和11-羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)酮在0℃下將NaH(8.7mg，0.36mmol)在THF(2ml)中攪拌，向該混合物中加入高鄰苯二甲酸酐(57mg，0.35mmol)，10分鐘后，加入Ⅰ(79mg，0.35mmol)的THF(2ml)溶液并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入HCl 1N(10ml)并用CH2Cl2萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)用甲苯-丙酮(95∶5)的快速層析純化殘余物，得到13mg(產(chǎn)率10%)的Ⅱ。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H，-CO-CH3)，2.55(dd，J＝11.8 and 19.7Hz，1H，-CHa-CH-O)，3.07(dd，J＝4.1 and 19.7Hz，1H，-CHe-CH-O)，3.68(s，3H，-OCH3)，4.56(dd，J＝4.1 and 11.8Hz，1H，-CH-CO)，5.71(s，1H，-O-CH-O)，7.7(m，2H，ArH)，7.95(dd，J＝1.6 and 7.1Hz，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，8.46(dd，J＝1.6 and 8.7Hz，1H，ArH).
步驟9甲基5，8-二甲氧基-1-羥基異苯并二氫吡喃-3-基酮向步驟5的粗產(chǎn)物(1.89g;5.49mmol)在丙酮(80ml)和水(25ml)混合物的攪拌溶液中，加入對甲苯磺酸-水合物(70mg;0.37mmol)。室溫下攪拌3小時后，加入三乙胺(2ml;1.43mmol)并攪拌5分鐘。蒸發(fā)混合物直到總量降至10ml為止。加入丙酮(80ml)和水(15ml)的混合物，然后加入對甲苯磺酸-水合物(70mg;0.37mmol)。3.5小時后，加入三乙胺(3ml;2.15mmol)，蒸發(fā)至少量，用醚萃取(3×100ml)，萃取物用鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到相當(dāng)純的1-羥基異苯并二氫吡喃(1.3g;94%)，(MP.136-138℃)。1H NMR(CDCl3;300 MHz)δ2.32(3H，s，CH3O)，2.51(1H，dd，J＝12.4，17.5Hz，H-4)，2.97(1H，d，J＝3.5Hz;-OH)，3.06(1H，dd，J＝4.1，17.5Hz，H-4)，3.77，3.82(3H，s each，ArOCH3)，4.70(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz，H-3)，6.22(1H，d，J＝3.4Hz，1H)，6.71，6.76，(1H，d each，J＝9.0Hz，ArH).
步驟10甲基(羥基-1，5，8-二氧代-5，8-二氫異苯并二氫吡喃-3-基)酮向在0℃下Ⅰ(123mg，0.488mmol)在乙腈(10ml)中的攪拌溶液中，緩慢加入高鈰硝酸胺(CAN)(802mg，1.46mmol)水(6ml)溶液。30分鐘后，加水(40ml)并用CH2Cl2萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油狀物(Ⅱ)，該油狀物不需任何純化處理(106mg，98%)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H，-CO-CH3)，2.39(dd，J＝11.5 and 19.6Hz，1H，-CHa-CH)，2.88(dd，J＝4.2 and 19.6Hz，1H，-CHe-CH)，3.90(broad s，1H，-OH)，4.65(dd，J＝4.2 and 11.5Hz，1H，CH2-CH-O)，6.04(s，1H，ArH-CH-O)，6.80(2d，J＝10.2Hz，2H，ArH).
步驟11甲基(1-羥基-6和11-羥基-5，12-二氧代-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-C)吡喃-3-基)酮向在0℃下高鄰苯二甲酸酐(87mg，0.536mmol)在THF(6ml)中的攪拌溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(0.536mmol，536μl)1M的THF溶液。5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并加入Ⅰ(得自羥基醌(119mg，0.536mmol)，甲氧基丙烯(300μl)和催化量的對甲苯磺酸吡啶鎓)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。在-78℃1小時后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?.5小時，然后加入HCl1N(5ml)，5分鐘后，用CH2Cl2萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)用甲苯-丙酮(90∶10)的快速層析純化殘余物，得到12mg(產(chǎn)率為7%)的Ⅱ。
1H NMR(300 MHz，DMSO)δ2.26(s，3H，-CO-CH3)，2.49(dd，J＝11.5 and 19.4Hz，1H，-CHa-CH-O)，2.85(dd，J＝4.2 and 19.4Hz，1H，-CHe-CH-O)，4.64(dd，J＝4.2 and 11.5Hz，1H，-CH-CO)，5.95(d，J＝6.2Hz，1H，-O-CH-O)，6.26(d，J＝6.2Hz，1H，-OH)，7.81(m，2H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，13.71(s，1H，ArOH).
實施例9帶有甲酮側(cè)鏈的蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基糖苷配基的快速合成

實施例10步驟1N，N-二乙基(2，5-二甲氧基)苯甲酰胺在0℃，氬氣下，向2，5-二甲氧苯甲酸(6.61g，36.3mmol)在50mlCH2Cl2的攪拌溶液中，加入(COCl)2在CH2Cl2(2.0M，20ml，40.0mmol)中的溶液。加入催化量的吡啶(0.2ml)后，觀察逸出的氣體。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物溶于300ml乙醚中。在0℃，氬氣下滴入二乙胺(5.26ml，50.8mmol)，在室溫下再攪拌所得混合物3小時，然后用飽和K2CO3溶液終止。有機層用2N NaOH和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后蒸發(fā)。用CH2Cl2和CH3CO2Et(1∶1)對殘余物進行快速層析，得到純的標(biāo)題化合物(8.34g，35.1mmol)，產(chǎn)率為97%，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.56(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，6.77(1H，m)，6.84(2H，m).
步驟2N，N-二乙基(2，5-二甲氧基-6-甲基)苯甲酰胺在-78℃，氬氣下，向TMEDA(2.23ml，14.8mmol)在25mlTHF中的攪拌溶液中，加入S-BuLi(1.3M，11.35ml，14.8mmol)。20分鐘后，在-78℃下，滴入N，N-二乙基(2，5-二甲氧基)苯甲酰胺(1.4g，5.9mmol)在5mlTHF中的溶液。在加入MeⅠ(1.40ml，22.5mmol)之前，在-78℃下繼續(xù)攪拌1小時。所得混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入20mlNH4Cl飽和溶液。用Et2O萃取反應(yīng)混合物。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用CH2Cl2和乙酸乙酯(1∶1)對殘余物進行快速層析，得到純標(biāo)題化合物(1.42g，5.66mmol)，產(chǎn)率為96%。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.11(3H，s)，3.12(2H，q，J＝7.2Hz)，3.45(2H，m)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，6.68(1H，d，J＝8.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz).
步驟33，4-二氫-5，8-二甲氧基-3-乙烯基異香豆素向在-78℃，氬氣下步驟2的苯甲酰胺(3.51g，在140mlTHF中的攪拌溶液中，逐滴加入正丁基鋰(2.5M，9.0ml，22.5mmol)，生成一紅色溶液。攪拌30分鐘后，加入丙烯醛(2.25ml，33.6mmol)。在用100mlNH4Cl飽和溶液終止前，在-78℃下繼續(xù)攪拌1小時，用CH2Cl2萃取混合物，合并有機層，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮為殘余物。不經(jīng)進一步純化，將殘余物溶于180ml苯，然后在樟腦磺酸(2.93g，12.6mmol)存在下加熱至回流5天。冷卻至室溫后，加入200mlNaHCO3(5%)和200mlCH2Cl2。有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮，用CH2Cl2，己烷，和乙酸乙酯(2∶4∶1)對殘余物進行快速層析，得到標(biāo)題異香豆素，總產(chǎn)率為39%。
1H NMR(CDCl3)δ2.76(1H，dd，J＝16.9，10.9Hz)，3.22(1H，dd，J＝16.9，3.3Hz)，3.83(3H，s)，3.91(3H，s)，4.85(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝10.6，1.1Hz)，5.44(1H，dd，J＝17.3，1.1Hz)，6.0(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.1Hz)，7.06(1H，d，J＝9.1Hz).
步驟43，4-二氫-1，5，8-三甲氧基-3-乙烯基異香豆素在-78℃，氬氣下，向步驟3的異香豆素(9.4mg，0.4mmol)在8ml甲苯中的攪拌溶液中，逐滴加入DIBAL-H的溶液(1M，0.50ml，0.50mmol)。在加入Na2SO410H2O(100mg，0.31mmol)之前，在-78℃下攪拌所得混合物1.5小時。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(1H，dd，J＝17.2，12.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝17.2，3.6Hz)，3.56(3H，s)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.63(1H，m)，5.24(1H，dt，J＝10.6，1.4Hz)，5.43(1H，dt，J＝17.3，1.4Hz)，5.63(1H，s)，6.05(1H，m)，6.70(1H，d，J＝8.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz).
步驟51-甲氧基-3-乙烯基異苯并二氫吡喃-5，8-二酮在0℃下，向步驟4的異香豆素(30mg，0.12mmol)在2mlCH3CN中的攪拌溶液中，滴加(NH4)2Ce(NO3)6在1mlH2O中的溶液。15分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?0分鐘。用10mlCH2Cl2和10mlH2O稀釋反應(yīng)混合物。有機層用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮為殘余物，經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯7∶3)純化，得到產(chǎn)率為57%的純產(chǎn)物(15mg，0.07mmol)以及副產(chǎn)物(10mg，0.05mmol，40%)。在室溫下用溶于MeOH的CH(OMe)3及PTSA處理副產(chǎn)物可使之轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物(產(chǎn)率為92%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.29(1H，dd，J＝19.4，11.4Hz)，2.65(1H，dd，J＝19.4，3.6Hz)，3.55(3H，s)，4.52(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝10.5，1.4Hz)，5.41(1H，dd，J＝17.3，1.4Hz)，5.43(1H，s)，5.98(1H，m)，6.74(1H，d，J＝10.2Hz)，6.78(1H，d，J＝10.2Hz).
步驟66-羥基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在0℃，氬氣下，向i-Pr2NH(0.254ml，1.8mmol)在6mlTHF中的攪拌溶液中，加入n-BuLi溶液(2.5M，0.725ml，1.8mmol)。攪拌20分鐘后，將新制得的LDA溶液冷卻至-78℃并再攪拌5分鐘。滴加高鄰苯二甲酸酐(294mg，1.8ml)在4mlTHF中的溶液，顏色變化為黃，綠，然后至淡黃。加完后攪拌5分鐘，迅速注入步驟5的醌(332mg，1.5mmol)在4mlTHF中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌2小時，然后放入冰箱過夜。將混合物用10mlNH4Cl飽和溶液終止并在1NHCl和CH2Cl2之間分配。有機層用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮為殘余物，經(jīng)用己烷，CH2Cl2，乙酸乙酯(2∶2∶1)的快速層析純化，得到標(biāo)題化合物(276mg，0.82mmol)，產(chǎn)率為55%，為單一區(qū)域異構(gòu)體。MP150℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ2.46(1H，dd，J＝19.2，11.4Hz)，2.89(1H，dd，J＝19.4，3.7Hz)，3.61(3H，s)，4.60(1H，m)，5.30(1H，dd，J＝10.6，1.3Hz)，5.45(1H，dd，J＝17.3，1.4Hz)，5.63(1H，s)，6.04(1H，m)，7.70(2H，m)，7.95(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，s)，8.48(1H，d，J＝7.3Hz)，13.83(1H，s);13C NMR(CDCl3)δ27.80，56.85，66.90，94.11，117.31，122.41，125.43，128.64，129.68，130.42，131.11，131.87，136.63，137.49，142.12，144.99，163.21，181.95，188.66.
步驟76-乙酸基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在室溫下，向步驟6的四環(huán)醌(230mg，0.68mmol)在35mlCH2Cl2中的溶液中，加入7ml吡啶，7mlAc2O，和123mgDMAP(1.00mmol)。然后在將混合物傾入冰水(20ml)和CH2Cl2(20ml)混合物之前攪拌2小時。有機層用水，0.1NHCl洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮至粗殘余物，經(jīng)快速層析純化，得到標(biāo)題化合物(178mg，0.47mmol)，產(chǎn)率為69%，為黃色固體。
MP228-229℃。IR(neat)1208，1611，1643，1667，1763，2912 CM-1，1H NMR(CDCl3)δ2.41(1H，dd，J＝19.0，11.0Hz)，2.61(s，3H)，2.82(1H，dd，J＝19.0，3.5Hz)，3.61(3H，s)，4.58(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，5.44(1H，dd，J＝17.0，1.5Hz)，5.64(1H，s)，6.01(1H，m)，7.72(2H，m)，8.06(1H，m)，8.14(1H，m)，8.59(1H，s)，13C NMR(CDCl3)δ21.14，27.78，56.22，93.43，116.62，123.77，127.00，128.61，130.01，130.16，130.24，130.31，135.52，136.93，139.80，145.38，168.90，181.70，182.50.
步驟86-乙酸基-1-羥基-1，2，3，4-四氫-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在0℃，氬氣下，向步驟7的四環(huán)化合物(16mg，42mmol)在3mlCH2Cl2中的攪拌溶液中，加入B-溴-9-BBN在CH2Cl2中的溶液(1M，0.105ml，105mmol)。在0℃下攪拌1小時后，加入3ml冰水，反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮為粗殘余物，經(jīng)快速層析(己烷，CH2Cl2，乙酸乙酯，2∶2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(4mg，11mol)，產(chǎn)率為26%。
IR(neat)1191，1610，1640，1770，2919，3440CM-13，1H NMR(CDCl3)δ2.43(1H，dd，J＝19.0，11.0Hz)，2.60(3H，s)，2.86(1H，dd，J＝19.0，3.5Hz)，4.61(1H，M)，5.28(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，5.42(1H，dd，J＝17.0，1.5Hz)，5.62(1H，br，s)，5.81(1H，s)，6.00(1H，m)，7.73(2H，m)，8.67(1H，m)，8.14(1H，m)，8.63(1H，s).
實施例10 帶有乙烯基側(cè)鏈的四氫蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基衍生物的制備

實施例11步驟12-甲氧基異丙氧基-乙酸甲酯向在0℃下甘醇酸甲酯(5ml，64.8mmol)和2-甲氧基丙烯(12.5ml，130.5mmol)在無水二氯甲烷中的攪拌溶液中，加入催化量的對甲苯磺酸吡啶鎓(100mg)，將混合物在0℃下攪拌2小時，加入碳酸氫鈉飽和溶液，分離二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑并在62-64℃，減壓(20mmHg)下用無水碳酸鉀蒸餾產(chǎn)物(產(chǎn)率＝9.9g，94%)。
1H NMR(300 MHz，D6-acetone)δ1.28(6H，s)，3.15(3H，s)，3.67(3H，s)，4.01(2H，s).
步驟23-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基異丙氧基丙酸甲酯向在0℃下環(huán)己基異丙胺(1.6ml，9.8mmol)在無水THF(30ml)中的溶液中，加入2.5M BuLi己烷(3.95ml，9.8mmol)溶液，在0℃下攪拌10分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，加入步驟1的被保護的甘醇酸甲酯(1.59g，9.7mmol)在THF(6ml)中的溶液。在-78℃下攪拌15分鐘后，加入溶于無水THF(16ml)的1，2-二溴甲基-3，6-二甲氧基苯(1.5g，5.1mmol)，然后在10分鐘內(nèi)加入HMPA(2ml)，將混合物在-78℃下攪拌1小時，然后在50分鐘內(nèi)使溫度緩慢上升至-40℃，加入NH4Cl飽和溶液，在25℃下除去THF并用乙醚萃取殘余物。乙醚萃取物用飽和NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)后，在用5%三乙胺洗滌的硅膠上對殘余物進行層析(洗脫劑己烷/EtOAc＝4∶1)，得到1.37g(66%)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，d6-acetone)δ1.05(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3)，2.78(3H，s，OMe)，3.01(1H，dd，J＝8.9，13.5Hz，H-3)，3.66(3H，s，CO2Me)，3.83(6H，s，ArOCH3)，4.43(1H，dd，J＝5.0，8.8Hz，H-2)，4.81(2H，s，ArCH2Br)，3.21(1H，dd，J＝5.1，13.5Hz，H-3)，6.88，6.95(1H，d，each，J＝9Hz，ArH).
步驟33-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-羥基丙酸甲酯向3-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)-苯基-2-甲氧基-異丙氧基丙酸甲酯(29g，71mmol)在乙醚(40ml)中的溶液中，加入1N HCl(20ml)。在室溫下攪拌3小時，分離醚層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，定量得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.10(1H，dd，J＝8.7，13.9Hz，H-3)，3.29(1H，dd，J＝13.8，4.3Hz，H-3)3.77(3H，s，CO2Me)，3.79，3.83(3H，s，each，ArOMe)，4.47(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz，H-2)，4.72(2H，s，ArCH2)，6.74，6.80(1H，d，each，J＝9.0Hz，ArH).
步驟45，8-二甲氧基-異苯并二氫吡喃-3-基-甲酸向3-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-羥基丙酸甲酯(30mg，0.09mmol)在無水THF(3ml)中的溶液中，加入氫化鈉(60%油分散液，25mg，0.6mmol)。在50℃下攪拌混合物2.5小時。小心加入少量冰，用二氯甲烷萃取。含水部分用稀HCl酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)(產(chǎn)率～85%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.74(1H，dd，J＝11.2，17.1，H-2，H-4)，3.19(1H，ddd，J＝1.3，3.8，17.1Hz，H-4)，3.74，3.77(3H，s，each，OMe)，4.26(1H，dd，J＝3.9，11.2，H-3)4.7(1H，d，J＝15.9，H-1)，5.06(1H，d，J＝15.9，H-1)，6.63 and 6.67(1H，d，each，J＝12.2，aromatic protons).
步驟53-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基異丙氧基丙酸甲酯將3-(2′-溴甲基-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基異丙氧基丙酸甲酯(1.2g，2.9mmol)溶于無水DMSO(25ml)并加入碳酸氫鈉(622mg，7.4mmol)。將混合物在95℃下攪拌45分鐘，冷卻，用水(125ml)終止，用乙醚(3×200ml)萃取。萃取物用鹽水(25ml)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到9g標(biāo)題化合物(90%)。
1H NMR data(300MHz，d6-acetone)δ1.16(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3)，2.99(3H，s，OCH3)，3.53(3H，s，CO2Me)，3.82(3H，s，ArOH)，3.88(3H，s，ArOMe)，7.04(1H，d，J＝10.0Hz，ArH)，7.21(1H，d，J＝10.0Hz，ArH)，10.50(1H，s，CHO).
步驟65，8-二甲氧基-1-羥基異苯并二氫吡喃-3-基甲酸甲酯向3-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基)苯基-2-甲氧基異丙氧基-丙酸甲酯(4.2g，12.4mmol)在含水(4ml)的THF(75ml)中的溶液中，加入對甲苯磺酸吡啶鎓(230mg)，在室溫下攪拌1.75小時后，加入三乙胺(3ml)和NH4Cl飽和溶液(60ml)。在25℃下除去THF并用醚(3×150ml)萃取混合物。醚萃取物用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到3.9g1-羥基異苯并二氫吡喃(95%)(從NMR譜來看是相當(dāng)純的)。(MP.127-129℃)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.69(1H，dd，J＝12.3，17.6Hz，H-4)，3.07(1H，broad peak，OH)，3.13(1H，dd，J＝17.5，3.8Hz，H-4)，3.78(3H，s，CO2Me)，3.82，3.83(3H，s，each，ArOMe)，4.91(1H，dd，J＝12.3，3.8Hz，H-3)，6.24(1H，br，s，H-1)，6.71 and 6.77(1H，d，each，J＝8.9Hz，ArH).
步驟7 1-羥基-3-甲酯基-5，8-二氧代異苯并二氫吡喃在0℃下，向步驟6的異苯并二氫吡喃(232mg，0.865mmol)在10mlCH3CN中的攪拌溶液中，加入高鈰硝酸銨(1.422g，2.59mmol)在7mlH2O中的溶液。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?5分鐘。用H2O(20ml)終止后，用CH2Cl2(2×50ml)萃取混合物。合并有機層，用MgSO4干燥，過濾，濃縮為殘余物，據(jù)觀察為純的標(biāo)題化合物，不需進一步純化即可用于下一步反應(yīng)(201mg，0.844mmol，98%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.55(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝19.5，4.0Hz)，3.15(1H，br s)，3.84(3H，s)，4.86(1H，m)，6.04(1H，s)，6.79(2H，m).
步驟83-甲酯基-1，11-二羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮3-甲酯基-1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮在氬氣下，向在-78℃下新制得的LON溶液(1.7mmol，5mlTHF)中，滴加高鄰苯二甲酸酐Ⅰ(189.7mg，1.17mmol)在4mlTHF中的溶液，歷時15分鐘，在-78℃攪拌5分鐘后，注入醌Ⅱ(1.15mmol)在4mlTHF中的溶液。在-78℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。存入冰箱過夜后，將整個混合物傾入25ml1N HCl溶液中。用CH2Cl2(20ml×3)萃取反應(yīng)混合物。合并有機相，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮為粗殘余物，經(jīng)快速層析純化，得到Ⅲ和Ⅳ的混合物(1∶1，130.0mg，32%)，由兩種區(qū)域異構(gòu)體混合物獲得以下光譜數(shù)據(jù)。
I.R.(neat)146g，1501，1612，1658，1742，2952，3428cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.71(2H，m)，3.18(2H，m)，3.18(2H，m)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，4.92(2H，m)，6.23(1H，s)，6.27(1H，s)，7.71(4H，m)，7.95(2H，d，J＝7.7Hz)，8.10(1H，s)，8.12(1H，s)，8.46(2H，d，J＝7.6Hz)，13.75(1H，s)，13.77(1H，s).
步驟9(1，5，8-三甲氧基異苯并二氫吡喃-3-基)甲酸甲酯在室溫下，用過量的原甲酸三甲酯的甲醇溶液處理步驟6的化合物12小時，得到一定量的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.71(dd，1H，J＝12.4，17.3Hz，HCHa)，3.10(dd，1H，J＝4.0，17.3Hz，HCHe)，3.59(s，3H，CO2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.80(dd，1H，J＝4.0，12.4Hz，O-CH)，5.71(s，1H，O-CH-O)，6.74(2d，2H，HC＝H).
步驟10(1-甲氧基-5，8-二氧代-5，8-二氫苯并二氫吡喃-3-基)甲酸甲酯用實施例9，步驟7的方法，以90%的產(chǎn)率得到這一化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.54(ddd，1H，J＝1.2，11.7，19.5Hz，HCHa)，2.88(dd，1H，J＝4.1，19.5Hz，HCHe)，3.53(s，3H，CO2CH3)，3.57(s，3H，OCH3)，4.10(dd，1H，J＝4.1，11.7Hz，OCHO)，5.49(s，1H，O-CH-O)，6.75(2d，2H，HC＝CH).
實施例11帶有酯側(cè)鏈的蒽并〔2，3-C〕吡喃-3-基衍生物的快速合成

實施例12步驟12，5-二甲氧基-6-羥甲基苯甲醛二噁烷乙縮醛向在-10℃下2，5-二甲氧基苯甲醛二噁烷乙縮醛(10.5g，46.9mmol)在干醚(200ml)中的溶液中，加入2.5MBuLi(30ml，75mmol)，在-7℃下攪拌混合物5.5小時。迅速加入無水對甲醛(2.6g)并在0℃下攪拌混合物2小時。在室溫下攪拌過夜，傾入NH4Cl飽和溶液中并用醚稀釋，分離醚層，用鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。用CH2Cl2和EtOAc(7∶1)作為洗脫劑，對粗產(chǎn)物進行硅膠層析，得到油狀純產(chǎn)物(5.5g，46%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.30(2H，m，CH2of dioxane acetal)，3.23(1H，t，J＝6.8Hz，CH2OH)，3.78，3.80(3H，s，each，-OMe)，3.98(2H，m，CH2of dioxane acetal)，4.26(2H，dd，J＝4.6，11.3Hz，CH2of dioxane acetal)，5.03(2H，d，J＝6.8Hz，CH2OH)，6.21(1H，s，methine proton of dioxane acetal)，6.77，6.86(1H，d each，J＝10Hz，ArH).
步驟22，5-二甲氧基-6-甲磺?；谆郊兹┒f烷乙縮醛向在0℃下2，5-二甲氧基-6-羥甲基苯甲醛二噁烷乙縮醛(19.8g，78mmol)在無水CH2Cl2(225ml)的溶液中，加入三乙胺(22ml，156mmol)和甲磺酰氯(9ml)。在0℃下攪拌混合物2小時。緩慢加入NH4Cl飽和溶液(50ml)。分離CH2Cl2層，用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物。
(25g，96%)。mp87-90℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.22(3H，S，-OSO2Me)，3.77，3.80(3H，s，each，OMe)，3.95(2H，m，CH2of dioxane acetal)，4.24(2H，dd，J＝4.6，11.3Hz，CH2of dioxane acetal)，5.77(2H，s，CH2-OMS)，6.18(1H，s，Methine proton of dioxane acetal)，6.88(2H，tightly bored，aromatic)，2.35(2H，m，CH2of dioxane acetal).
步驟32-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基芐氧基)乙酸甲酯將甘醇酸甲酯(3.2ml，41mmol)和甲醇鈉/甲醇(4.37M溶液，7.3ml，32mmol)的混合物保持在50℃，氮氣下4.5小時。除去甲醇，加入無水DMSO(5ml)將混合物冷卻至10℃，緩慢加入步驟2的甲磺酰酯(4.9g，14.9mmol)在DMSO(50ml)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。加冰(～50g)并用乙醚萃取混合物(200ml×3)，用水(30ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)，將殘余物溶于乙醚(100ml)并加入50ml1N HCl。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。分離醚層，用鹽水(20ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。對粗產(chǎn)物進行硅膠層析(用己烷/乙酸乙酯2∶1作為洗脫劑)，得到1.89g純產(chǎn)物(45%)。(MP177-179℃)。
1H NMR data(300 MHz，CDCl3)δ3.73，3.81，3.84(3H，s，each，OMe)，4.16(2H，s，CH2-CO2CH3)，4.97(2H，s，benzylic CH2)，6.94，7.08(1H，d，each，J＝9.2Hz，aromatic protons)，10.58(1H，s，-CHO).
步驟43，4-二氫-5，8-二甲氧基-異苯并二氫吡喃-3-基-甲酸在氮氣下，將鈉(280mg，12.2mmol)和無水甲苯(15ml)的混合物加熱至回流。滴加2-(2′-甲酰-3′，6′-二甲氧基芐氧基)乙酸甲酯(1.26g，4.7mmol)的甲苯(15ml)溶液。使混合物保持回流狀態(tài)5小時，冷卻，然后緩慢轉(zhuǎn)移到甲醇(10ml)中。除去甲醇，加入THF(25ml)和2N NaOH(25ml)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時，除去THF，用CH2Cl2(50ml)萃取。含水部分用稀HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，用鹽水(25ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。在5℃下，用對甲苯磺酰氯(500mg)吡啶(1ml)處理CH2Cl2(25ml)中的粗產(chǎn)物過夜。在120℃下，將常規(guī)處理后所得產(chǎn)物與吡啶(5ml)一起加熱3小時。使混合物冷卻，用水稀釋，用3N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。除去溶劑并將產(chǎn)物溶于CH2Cl2(50ml)中，用10%NaHCO3萃取(2×25ml)。含水萃取物用稀HCl酸化，用EtOAc萃取(2×75ml)，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到相當(dāng)純的固體產(chǎn)物(300mg，27%)。NMR(300MHz CDCl3)δ3.77，3.79(3H，s，each，OMe)，5.26(2H，s，benzylic CH2)，6.71，6.77(1H，d，each，J＝9.1Hz，aromatic proton)，7.32(1H，s，olefinic proton).
步驟55，8-二甲氧基-異苯并二氫吡喃-3-基-甲酸在4小時內(nèi)，向異苯并二氫吡喃(5mg，0.02mmol)在無水甲醇(5ml)中的溶液中，逐漸加入鎂屑(10小塊)(每次加入一塊)。將混合物攪拌過夜，用稀HCl酸化，除去甲醇并用乙醚萃取。醚萃取物用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物(1mg)的NMR光譜與5，8-二甲氧-異苯并二氫吡喃-3-基甲酸的NMR光譜完全相同(MP164-166℃)。
步驟6(1-甲酰-1，3-丙二醇縮乙醛-3，6-二甲氧基)芐基硫代乙酸乙酯在0℃，氬氣下，向2-溴甲基-3，6-二甲氧苯甲醛1，3-丙二醇縮乙醛(650mg，2.05mmol)的攪拌溶液中，加入2-巰基乙酸酯(0.25ml，2.28mmol)在2mlCH3OH中的溶液和NaOMe溶液(4.37M CH3OH溶液，0.47ml，2.05mmol)，將所得混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時，加入20mlH2O和100mlEt2O。用醚萃取含水層(3×20ml)。合并有機層，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾，然后濃縮為殘余物，據(jù)觀察是近乎純的標(biāo)題產(chǎn)物，不需進一步純化，即可用于下一步反應(yīng)。
步驟7(1-甲酰-3，6-二甲氧基)芐基硫代乙酸甲酯將步驟6的反應(yīng)殘余物溶于20ml乙醚和15ml1N HCl溶液，在室溫下攪拌2小時后，分離有機層，用5%NaHCO3溶液洗滌，干燥，過濾，然后濃縮。用己烷和乙酸乙酯(7∶3)對殘余物進行快速層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物，兩步總產(chǎn)率為81%1H NMR(CDCl3)δ3.32(s，2H)，3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，4.29(s，2H)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，10.60(1H，s);13C NMR(CDCl3)δ26.45，34.47，52.57，56.54，56.70，111.46，117.70，123.71，130.34，152.11，157.96，171.74，193.12.
步驟83，4-二氫-3-甲酯基-5，8-二甲氧基異硫代苯并二氫吡喃向步驟7的醛(400mg，1.4mmol)在30ml苯中的攪拌溶液中，加入NaOMe粉(152mg，2.8mmol)，將所得混合物加熱至回流3小時，過濾除去固體，用苯洗滌，蒸發(fā)濾液，得到殘余物，經(jīng)快速層析純化，得到產(chǎn)率為45%的標(biāo)題化合物(166.1mg，0.63mmol)以及回收的原料(83mg，20%)1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，3.94(s，2H)，6.73(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，s);13C NMR(CDCl3)δ23.81，52.74，56.30，56.47，109.96，114.13，119.38，123.36，128.30，128.97，149.68，151.45，166.17.
步驟93-甲酯基-5，8-二甲氧基異硫代苯并二氫吡喃向步驟8的異硫代苯并二氫吡喃(129mg，0.48mmol)在20mlMeOH中的攪拌溶液中，加入大約50mg的鎂屑。反應(yīng)混合物在室溫下，在水浴中經(jīng)過20分鐘誘導(dǎo)期之后開始冒泡。加鎂屑直到全部原料耗盡為止。加入10mlNH4Cl飽和溶液，10mlH2O，和50ml乙醚。分離有機層，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮至得到粗殘余物，經(jīng)快速層析純化，得到標(biāo)題化合物(105mg，0.39mmol)，產(chǎn)率為82%，據(jù)觀察標(biāo)題化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例8，步驟1中所得化合物的光譜數(shù)據(jù)完全相同。
實施例12合成異苯并二氫吡喃和異硫代苯并二氫吡喃衍生物的選擇途徑

實施例13步驟12，5-二甲氧基-6-羥乙基苯甲醛二噁烷乙縮醛在攪拌和氬氣條件下，向在50ml無水乙醚中含有1.68g(7.4mmol)2，5-二甲氧苯甲醛二噁烷乙縮醛的冷卻(-40℃)溶液中，加入4.8ml2.5M正丁基鋰的己烷溶液。將混合物在-5℃下攪拌5小時，然后加入537mg(6.0mmol)CuCN，繼續(xù)攪拌1小時，然后向混合物中加入1.0g環(huán)氧乙烷并在4℃下攪拌過夜，用20ml水，20ml氯化鈉飽和水溶液洗滌混合物，并用MgSO4干燥，對除去溶劑后得到的殘余物進行快速層析，得到547mg(產(chǎn)率為27%)的2，5-二甲氧基-6-羥乙基苯甲醛二噁烷乙縮醛白色固體。
步驟25，8-二甲氧基-1-羥基異苯并二氫吡喃在室溫下將150mg(0.56mmol)2，5-二甲氧基-6-羥乙基苯甲醛二噁烷乙縮醛于5mlTHF中的溶液與5ml0.2M的HCl水溶液攪拌1小時。然后將混合物用25ml二氯甲烷稀釋，相繼用各25ml的碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥。除去溶劑后的殘渣經(jīng)閃速層析得到97mg(產(chǎn)率82%)標(biāo)題化合物1-羥基異苯并二氫吡喃(MP217-219℃)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.73(m，2H，CH2)，3.09(bs，1H，exchangeable，OH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.03(m，1H，OHCH)，4.27(m，1H，OHCH)，6.12(bs，1H，OCH)，6.77(dd，2H，J＝7.2Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ22.2，CH3;55.5，55.7，OCH3;56.8，OCH2;87.4，OCH;107.9，109.4，aryl CH;124.2，124.8，150.4，150.6，aryl C.IR(FT，CDCl3)vMax3650，bs，OH;1260，C-O.
HRMS C11H14O4計算〔M+〕210.0892，實驗值210.0871。
步驟31-羥基-5，8-二氧-5，8-二氫異苯并二氫吡喃將含546mg(1.0mmol)的高鈰硝酸銨于2ml水中的溶液滴加入攪拌的含75mg(0.36mmol)步驟2所得的5，8-二甲氧基-1-羥基異苯并二氫吡喃于2ml THF中的溶液中，歷時4分鐘。攪拌此混合物5分鐘，然后用二氯甲烷10ml稀釋。分離有機相，用5ml水、然后5ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，溶劑蒸發(fā)后，黃色油狀物(62mg，產(chǎn)率96%)即為純異苯并二氫吡喃二酮
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ2.54(m，2H，CH2)，3.51(d，1H，J＝4.4Hz，exchangeable，OH)，4.09(m，2H，OCH2)，5.88(d，1H，J＝4.4Hz，O-CH-O)，6.79(dd，2H，J＝10.1Hz，H-C＝C-H).CMR(75.44 Mhz，CDCl3)δ21.5，CH2;56.4，OCH2;85.3，OCH;136.3，136.4，aryl CH;138.4，141.3，CH;185.3，186.4，quinone C＝O.
步驟42，5-二甲氧基-6-(2-羥丙基)苯甲醛二惡烷乙縮醛按本實施例步驟1的方法由739mg(3.3mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛二惡烷乙縮醛和過量環(huán)氧丙烷，在用5%乙酸乙酯/甲苯閃速層析后，得到238mg(產(chǎn)率32%)所需之苯甲醛二惡烷乙縮醛。
toluene.(MP160°-161℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.33(d，3H，J＝6.1Hz，CH3)，1.49(bd，1H，J＝13.7Hz，HCHe)，2.30(m，1H，HCHa)，3.10(dd，1H，J＝2.4，14.1Hz，HCH)，3.47(dd，1H，J＝9.5，13.9Hz，HCH)，3.78(s，6H，OCH3)，4.02(overlapped m，3H，HO-CH and 2XHCHe-O)，4.30(m，2H，2XCH2-O)，6.27(s，1H，O-CH-O)，6.78(dd，2H，J＝9.0Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3)δ25.1，CH3;25.8，35.7，CH2;55.6，56.3，OCH3;67.5，CHOH;67.6，67.7，OCH2;97.4，O-CH-O;109.4，111.7，aryl CH;125.9，129.3，150.7，152.7，aryl C.HRMS calculated for C15H22O5[M+]282.1467 found 282.1449.IR(FT，CDCl3)vMax3300-3550，bs，OH;1257，1094，C-O.
步驟55，8-二甲氧基-1-羥基-3-甲基異苯并二氫吡喃按本實例步驟2的方法由250mg2，5-二甲氧基-6-(2-羥丙基)苯甲醛二噁烷乙縮醛經(jīng)用20%乙酸乙酯/己烷閃速層析后，得到215mg(產(chǎn)率86%)3-甲基取代異苯并二氫吡喃。
(MP240-241℃)1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.2Hz，CH3)，2.34(dd，1H，J＝11.4，17.4Hz，HCHa)，2.81(dd，1H，J＝3.25，17.3Hz，HCHe)，3.02(d，1H，exchangeable，J＝3.4Hz，OH)，3.81(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.37(m，1H，OCH)，6.12(d，1H，J＝3.3Hz，O-CH-O)，6.74(dd，2H，J＝8.9Hz，ArH).CMR(75.44 MHz，CDCl3);21.3，CH3;29.8，CH2;55.7，55.8，OCH3;62.6，O-CH;88.6，O-CH-O;107.9，109.5，aryl CH;124.6，150.47，150.53，aryl C.IR(FT，CDCl3)vMax3630，bs，OH;1260，C-O.HRMS calculated for C12H16O4[M+]224.1049 found 224.1036.
步驟61-羥基-5，8-二氧-3-甲基-5，8-二氫異苯并二氫吡喃按本實例步驟3所述用2.94g(5mmol)高鈰硝酸銨進行336mg(1.5mmol)5，8-二甲氧基-1-羥基-3-甲基異苯并二氫吡喃的氧化去甲基化反應(yīng)，得到262mg(產(chǎn)率90%)異苯并二氫吡喃二酮，呈黃色油狀1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz，CH3)，2.15(ddd，1H，J＝1.2，11.0，19.5Hz，HCHa)，2.62(dd，1H，J＝3.3，19.5Hz，HCHe)，3.16(d，1H，J＝4.3Hz，exchangeable，OH)，4.31(m，1H，O-CHCH3)，5.91(d，1H，J＝4.3Hz，O-CH-O)，6.78(dd，2H，J＝10.2Hz，ArH).
步驟71，2-環(huán)氧乙烷丁烷-3-酮二噁烷縮酮在一圓底三頸瓶中將29.776g(0.35mmol)1，2-環(huán)氧乙烷丁烷-3-酮(按House方法制取)(Organic Synthesis Vol.Ⅲ，P.552)與118ml(1.59mmol)1，3-丙二醇和苯(350ml)混合，在混合物中加入8.49g(0.033mmol)甲苯磺酸吡啶鎓，回流該混合物，用Dean-Stark阱分離水分，直至原料酮完全耗盡。以飽和碳酸氫鈉溶液將此溶液洗滌2次)以飽和氯化鈉溶液洗滌1次。有機相以硫酸鈉干燥，蒸除大部分溶劑。減壓蒸餾剩余的混合物，得到純的保護的環(huán)氧化酮，產(chǎn)率22%。(BP20mmHg，75℃)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm1.28(s，3H，CH3)，1.60(multiplet，2H，dioxane ring)，2.61(dd，1H，HCH-O-CH)，2.66(dd，1H，HCH-O-CH)，3.00(t，1H，HCH-O-CH)，3.91(multiplet，4H，dioxane ring).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)ppm19.80(CH3，R3C-CH3)，25.42(CH2，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，43.27(CH2，CH2-O-CH-)，56.46(CH2-O-CH)，60.84(CH2，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，61.15(CH2，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，96.65(quaternary C，CH3C(O(CH2)3O).IR(FT，CDCl3)cm-11494(multiple bands，CH2-O，oxirane ring.HRMS Clcd for C7H12O3[M+]＝144.0786 found 144.0746.
步驟81，4-二羥基-3-(乙烷-1-酮二噁烷縮酮)-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃在-15℃氬氣保護下在攪拌的0.5g(2.23mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛二惡烷乙縮醛于20ml無水乙醚中的溶液里加入2.5M正丁基鋰(4.01mmol)，在-7℃下攪拌5小時。同時于-78℃在攪拌下將1.48ml(12.04mmol)BF3乙醚酸鹽加入0.868克(6.02mmol)1，2-環(huán)氧乙烷丁烷-3-酮二惡烷縮酮中。將剛形成的鋰鹽加入此新混合物中，于-78℃下攪拌過夜進行反應(yīng)。用20mlNH4cl飽和溶液終止該混合物反應(yīng)。加入乙醚，分離有機相，用75ml水洗滌有機層2次，再以Nacl飽和溶液洗滌一次，以硫酸鎂干燥，得到的殘渣進行閃速層析，制得所需的異苯并二氫吡喃(產(chǎn)率13%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm1.54(s，3H，CH3)，1.58(multiplet，1H，-O-CH2-HaCH-CH2-O-)，1.88(multiplet，1H，-O-CH2-HCHe-CH2-O-)，2.71(dd，1H，HCH-CH(OH))，2.78(dd，1H，HCH-CH-O)，3.76(broad s，6H，2XO3CH3)，3.95(multiplet，4H，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，5.75(s，1H，dioxane ring)，6.70(dd，2H，ArH).13C NMR(75.44 MHz CDCl3)ppm21.53(-C-CH3)ppm21.53(-C-CH3)，25.33(O-CH2-CH2-CH2-O-)，55.66，56.10(O-CH2-CH2-CH2-O-)，59.99(CH2-CH-O)，63.43，68.21(O-CH3)，76.56(CH2-CH-O)，94.16(CH-OH)，99.11(C-quaternary，dioxane ring)，108.60，109.86(CH，aromatic).IR(FT，CDCl3)cm-13670(OH).
步驟91-羥基-3-(乙烷-1-酮二惡烷縮酮)-5，8-二氧-5，8-二氫異苯并二氫吡喃在室溫下向攪拌的12mg1-羥基-3-(乙烷-1-酮二惡烷縮酮)-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃(3.87×10-5mmol)于1ml乙腈中的溶液中滴加63.59g高鈰硝酸銨(1.16×10-4mmol)于1ml水中的溶液。8分鐘后，以10ml二氯甲烷稀釋混合物，分層，水層用二氯甲烷提取2次;有機層用水洗滌2次，用飽和Nacl洗滌1次，以硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑后得到的化合物混合物含所需的醌。IR(FT，CDl3)cm-13600-3700(寬峰OH)1664.1(C＝O，Stong band醌)。
步驟102，5-二甲氧基-6-(1-羥基-2，3-異亞丙基丙烷)苯甲醛二惡烷乙縮醛于-15℃和氬氣保護下，在攪拌的0.5g2，5-二甲氧基苯甲醛二惡烷乙縮醛(2.23mmol)于20ml無水乙醚中的溶液中加入2.5M正丁基鋰溶液(4.014mmol)，在-7℃下攪拌5小時。于-78℃下向此混合物中加入0.78克異亞丙基-D-甘油醛(6.02mmol)。異亞基系按David Y.Jackson方法制備的(Synthetic Communicat-ions，18(4)，337，1988)。將此新混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒆屍浞磻?yīng)過夜。加入乙醚，將此溶液用水洗滌2次，用Nacl飽和溶液洗滌1次，然后用硫酸鎂干燥。蒸掉溶劑后的殘渣經(jīng)閃速層析，得到所要之產(chǎn)物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm1.35(multiplet，1H，-O-CH2-HaCH-CH2-O-)，1.42(broad s，3H，CH3)，1.50(broad s，3H，CH3)，2.25(multiplet，1H，-O-CH2-HCHe-CH2-O-)，3.76，3.79(2s，6H，O-CH3)，3.90(multiplet，4H，-O-CH2-CH2-CH2-O-)，4.24(2 dd，2H，CH2group on isopropylidene)，4.85(q，1H，CH group on isopropylidene)，5.76(t，1H，-CH(OH))，6.21(s，1H，dioxane ring)6.81(dd，2H，aromatic).IR(FT，neat)cm-13400(OH，broad band).HRMS Clcd for C18H26O7[m+]＝354.1678 found 354，1670.
步驟111，4-二羥基-3-羥甲基-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃用硅膠處理2，5-二甲氧基-6-(1-羥基-2，3-異亞丙基丙烷)苯甲醛二惡烷乙縮醛，得到所需要的異苯并二氫吡喃(產(chǎn)率23%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm3.48(dd，1H，CH(OH)-CH-HC-OH)，3.81，3.86(2s，6H，O-CH3)，4.03(t，1H，-CH(OH)-CH-HCH-OH)，4.51(broad d，1H，-CH-(OH)-CH-CH2OH)，4.89(dd，1H，(OH)CH-CH-CH2OH)，6.50(s，1H，-CH-O-CH-CH2OH)，6.81(dd，2H，aromatic).13C NMR(75.44 MHz，CDCl3)ppm56.11(-CH2OH)，56.39(OH)CH(O)-CH-CH2OH)，63.64，66.07(2x-O-CH3)，76.92((OH)CH-CH-CH2OH)，95.13((OH)CH-O-CH-CH2OH)，111.40，11.75(CH，aromatic)，122.02，125.36(C，aromatic;attached to pyranyl ring)，149.80，152.36(C，aromatic;bearing a methoxy group).IR(FT，neat)cm-13520(OH，not too intensed due to hydrogen bonding.)HRMS Clcd for C12H14O5(M+-H2O)＝238.0841 found 238.0871.
步驟121，4-二羥基-3-羥甲基-5，8-二氧3，4，5，8-四氫苯并(2，3c)吡喃在室溫下向攪拌的12mg1，3-二羥基-3-羥甲基-5，8-二甲氧基異苯并二氫吡喃于2ml乙腈中的溶液中滴加高鈰硝酸銨(1.40×10-4mmol)于1ml水中的溶液。反應(yīng)進行薄層色譜，產(chǎn)物與起始原料展開的高度相同，但比起始原料的紫外吸收活性強得多，因而可以鑒別。攪拌10分鐘后，反應(yīng)完畢，加入10ml二氯甲烷，分層，有機層用水提取2次，飽和NaCl液提取1次，用MgSO4干燥。溶劑蒸發(fā)后由殘渣得到所需的異苯并二氫吡喃(產(chǎn)率628)。
(MP138°-140℃).1H NMR(300 MHz，CDCl3)ppm3.44(dd，1H，J＝8.43，2.08Hz，CH(OH)-CH-CH(OH))，4.04(dd，1H，J＝8.38，6.70Hz，CH(OHO-O-CH-HCH(OH))，4.32(broad s，1H，-CH(OH)-CH-CH2(OH))，4.87(ddd，1H，J＝6.55，2.16，1.21Hz，(OH)CH-CH-CH2(OH))，6.20(broad s，1H，(OH)CH-O-CH-CH2(OH))，6.80(dd，2H，aromatic).IR(FT，CDCl3)cm-13600-3650(OH，medium band)，1670.7(C-O，quinone).
實例13用于不同雜蒽環(huán)酮合成的其他主要異苯并二氫吡喃的制備

實例14步驟15，12-二甲氧基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)-并四苯-6，11-二酮在攪拌和氬氣保護下將1，4-二甲氧基-2，3-溴甲基蒽醌(3.5g，7.76mmol)溶于CH2Cl2/MeOH300ml，6∶4)中，接著加入2-巰基乙酸乙酯(1.02ml，9.31mmol)，將混合物冷卻至0℃，滴加甲醇鈉(4.37M，2.13ml，9.31mmol)，再將此反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后真空濃縮。粗殘渣再溶于THF并冷卻至0℃，接著加入乙醇鈉(0.63g，9.31mmol)。移除冰浴，攪拌反應(yīng)物直至溫度升至室溫。用NH4Cl終止反應(yīng)，以二氯甲烷提取。合并有機層，以水洗滌，以硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到的殘渣用己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷(5∶1∶6)進行閃速層析，得到所需之產(chǎn)物679mg(產(chǎn)率22%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，3.17(dd，1H，J＝16.62，7.83，HCHa-C＝O)，3.44(dd，1H，J＝16.7，5.5Hz，HCHeCHC＝O)，3.76，3.77(m，2H，OCHC＝O or HCHa-S)，3.78(s，6H，OCH3)，3.99(m，1H，HCHe-S)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，7.74(m，2H，ArH).8.17(m，2H，ArH).
步驟23-乙酯基-5，12-二羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)-并四苯-6，11-二酮在氬氣保護下向攪拌的Ⅰ(20mg，0.05mmol)在5mlCH2Cl2的溶液中在-78℃下滴加入BBr3(2.04ml)。反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌1.5小時，然后用5ml水和10mlCH2Cl2終止反應(yīng)。分出有機層，以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，濃縮，殘渣即為純Ⅱ化合物(19mg，0.05mmol，100%)。
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，3.28(2H，m)，3.90(3H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，7.80(2H，m)，8.31(2H，m)，13.49(1H，s)，13.50(1H，s)，1H NMR(C6D6)δ0.90(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(1H，m)，3.33(1H，m)，3.42(1H，m)，3.88(4H，m)，7.85(2H，m)，8.14(2H，m)，13.78(1H，s)，13.86(1H，s)，13C NMR(CDCl3)δ14.13，22.74，26.11，39.32，61.74，126.93，133.48，134.36，155.10，156.30，168.01，186.64.
步驟31，4-二乙酰基-2，3-二甲基蒽醌在室溫和氬氣保護下將乙酸酐(40ml)、吡啶(40ml)和二甲基氨基吡啶(DMAP，1.7g)加入攪拌著的2，3-二甲基醌茜(5.00g，18.637mmol)于干CH2Cl2(250ml)中的懸浮液中。2小時后將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯和冰(1∶1，800ml)的混合物中，用二氯甲烷提取。合并有機層，以硫酸鎂干燥，用甲苯和乙酸乙酯(95.5%)進行閃速層析，得到2.517g純化合物(產(chǎn)率38%)。
(MP222-224℃).1H NMR(CDCl3)δ2.27(s，6H，CH3，2.53(s，6H，COCH3)，7.72(m，2H，ArH)，8.15(m，2H，ArH).
步驟41，4-二乙?；?2，3-雙(溴甲基)蒽醌將步驟1的二乙?；孽?2.221g，8.801mmol)、NBS(3.956g，22.002mmol)和過氧化苯甲酰(178mg)于四氯化碳(350ml)中的混合物進行回流，并在氬氣保護下用100W白熾燈輻照5小時。然后另加NBS(0.5mmol)和過氧化苯甲酰(0.2mmol)，繼續(xù)回流3小時，然后冷卻溶液。真空蒸發(fā)溶劑，用甲苯和乙酸乙酯(97.5%∶2.5%)進行閃速層析，得到3.095g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88%)(MP225-227℃).1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，6H，OCOCH3)，4.59(br.s，4H，CH2Br)，7.75(m，2H，ArH)，8.14(m，2H，ArH).
實例14由2，3-二甲基醌茜制備吡喃和噻喃改性的蒽環(huán)酮

實例15抗腫瘤活性將BCH-242對57腫瘤細胞系進行體外細胞毒性評定以估計其作為抗癌藥物的潛在能力。
鑒定是在Developmental Therapeutics Program，Division of Cancer Treatment，National Cancer Institute(Bethesda，Maryland，U.S.A)進行的，該鑒定方法包括將有細胞接種物的各種不同濃度的藥物培養(yǎng)2天。實驗完畢時，用染料Sulfor-hodamine B評估存活細胞的數(shù)目。原始記錄載于M.R.Boyd，“Status of the NCI Preclinical Antiturmor Drug Discovery Screen”(Principles and Practices of Oncology，3，pp.1-12，1989)。57細胞系包括2個大鼠白血病系(P388親本株和抗亞德里亞霉素系)和56人類細胞系。
存在三個計算參數(shù)GI50-使細胞生長有50%被抑制所要求的藥物對數(shù)摩爾濃度;TGI-完全阻斷細胞生長所要求的藥物對數(shù)摩爾濃度;LC50-將原細胞數(shù)減少50%所需的對數(shù)摩爾濃度。必須注意，前二參數(shù)(GI50和TGI)與抗增殖作用有關(guān)，第三參數(shù)(LC50)指示真實的細胞毒性。具有-4或更大的值代表抗性(無活性)。所得結(jié)果示于下表。
關(guān)于BCH-242的活性范圍可作一系列有趣的觀察。此模型能夠抑制二大鼠白血病細胞系(P388親本株及抗亞德里亞霉素系)的細胞生長至相等程度(-5.78～-5.63)。相似地，BCH-242對MCF-7親本株和抗亞德里亞霉素系顯示了類似的細胞毒性作用。BCH-242對具有已知抗藥性的細胞系顯示活性的能力提示此化合物可能以一有利的機制進行作用并且可在臨床使用。
再者，各種人類及大鼠白血病細胞系雖然對BCH-242的增殖作用敏感，但顯示了對藥物毒作用的一些抗性。然而大多數(shù)的固體腫瘤的細胞系最終顯示了對藥物的毒性作用。藥物對實驗白血病的潛力通常預(yù)示臨床骨髓毒性，由此提出，BCH-242對某些固體腫瘤可能有臨床活性，同時具有最小的骨髓毒性作用。
BCH-242在腫瘤細胞系內(nèi)的抗增殖和細胞毒性作用

實例16雜蒽環(huán)型藥的體外克隆基因分析NCI(Bethesda，Maryland，USA)評價了一系列雜蒽環(huán)型藥同系物，使用了實例15對BCH-242相同的原始記錄。表1和2總結(jié)了得自每種類型癌癥的一組細胞系的GI50和LC50的平均值。各種衍生物的原始NCI數(shù)據(jù)示于圖表3至12。
其中Panel/Cell Line為類型/細胞系Leukemia為血癌Non-Small Lung Cancer為非小細胞肺癌Small Lung Cancer為小細胞肺癌Colon Cancer為結(jié)腸癌CNS Cancer為CNS癌Melanoma為黑痣癌Ovarian Cancer為卵巢癌Renal Cancer為腎癌Miscellaneous為其他癌癥在表1中，對不同類型的癌癥，雜蒽環(huán)烴衍生物比道諾霉素(DNM)或亞德里亞霉素(ADR)顯示了較弱的抗增殖活性。然而雜蒽環(huán)烴劑殺固體腫瘤細胞的能力是清楚地見于表2之中。
在固體腫瘤中的細胞毒性范圍從BCH-674中的一般效能-4.09到高至BCH-242中的-5.32。最佳得注意的事實是，在血癌中的平均細胞毒性一般比DHM或ADR低得多，這是一所希望的特性，并可指示它比臨床試劑、DNM和ADR的骨髓毒性更低。由于骨髓毒性限制了病人可以服藥的單劑量。這些結(jié)果提示本發(fā)明的雜蒽環(huán)烴在固體腫瘤的化療中可容許較高的和在治療上更有用的單劑量。












實例17雜蒽環(huán)酮的體外克隆基因分析表13和14總結(jié)了不同雜蒽環(huán)酮對每種類型癌的一組細胞系所得到的GI50和LC50平均值。有關(guān)這些化合物的原始結(jié)果得自NCI(Berhesda，Maryland)，示于圖表15至22。本實例采用實例15中用于BCH-242的原始記錄。
最有興趣的是圖表13和14中的許多雜蒽環(huán)酮(BCH-651，BCH-657，BCH-660)顯示了很強的抗增殖(GI50)和潛在細胞毒性(LC50)活性。BCH-657和BCH-660在固體腫瘤中的效能與DNM和ADR所觀察到的相似。實例16中用雜蒽環(huán)烴所觀察到的相同趨向-抗白血病活性被抑制，在此實例使用雜蒽環(huán)酮時也會出現(xiàn)。這在固態(tài)腫瘤的化療中有利于雜蒽環(huán)酮的臨床應(yīng)用。
BCH-687是不存在芐基取代基的化合物，對固體腫瘤有相當(dāng)好的抗增殖(GI50)和細胞毒性(LC50)活性。這是無前例的，因為已知的無芐基取代基的蒽環(huán)酮類一般是沒有抗癌活性的。










實例18雜蒽環(huán)酮在多重藥物抗性(MDR)的細胞系中的體外活性本發(fā)明的雜蒽環(huán)酮和雜蒽環(huán)烷的抗癌活性由第二個獨立分析得以證實。此生物學(xué)研究于麥吉爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系進行(Mc Gill Univ.，Montreal，Canada)。包括使用亞德里亞霉素敏感細胞系和多重抗藥系。下面將敘述用來進行抗癌試驗的方法。原始記錄之后便是生物結(jié)果。
篩選試驗體外試驗選擇腫瘤克隆基因分析，此分析測定作為細胞在半固體瓊脂載體中細胞分裂的結(jié)果腫瘤細胞形成辟體(多細胞生長單位)的能力(2，3)。此基本分析使用了一個比較復(fù)雜的方法一軟瓊脂辟體形成平盤擴散分析。此分析限定了一特定藥物對腫瘤細胞系類型的相對活性。試驗藥物對腫瘤細胞的效果可在將不同濃度的化合物加于濾盤上之后由抑制辟體形成的能力來測定(4)。
辟體形成的平盤擴散分析法此方法使用了一改良技術(shù)以研究代表性化合物的抗增殖活性，將固體腫瘤和腹水系腫瘤細胞分別置于一兩層的瓊脂基質(zhì)。被試細胞系懸浮在0.4%惰性瓊脂(Difco＃00142-01)于RPMI-1066(Gibco＃3201875)中的上層，其產(chǎn)率為每60mm陪氏培養(yǎng)皿104～2×105個細胞。測定每系的出菌率以便達到每個培養(yǎng)皿的辟體最佳數(shù)，平板在給藥前進行檢查以證實單個細胞的均勻分散。底層是由0.8%惰性瓊脂、0.8%Tryptic大豆渴(difco＃0037001)于CMRL1066/Fischer中組成，底層在制備后2天和9天內(nèi)使用。平板培養(yǎng)皿(瓊脂底層，細胞和給藥上層)和所用藥物在加濕的環(huán)境中于37℃和5%的CO2條件下視觀察控制和藥物抑制適合的辟體(規(guī)定為多于50個細胞的細胞聚集體所需的時間培養(yǎng)10～20天。藥物是施于一濾紙盤(Whatman №1)上，濾紙盤直徑6.5mm，置于上層距盤的邊緣1/3的地方?；衔锟箍寺』蚧钚允且詮谋P的邊緣至最接近的辟體的抑制區(qū)域測定的，此抑制區(qū)是在一倒置的顯微鏡(40X)下檢查的并以置于目鏡上的微米計來測定。
目鏡測微尺是以目鏡和物鏡的特別結(jié)合的鏡臺測微尺來校準(zhǔn)的。
將校準(zhǔn)值轉(zhuǎn)變成已用于其他實驗室所用的值以便有比較值。200單位的活性相當(dāng)于從盤邊緣至第一辟體的距離為6.5mm(5)，每一濃度重復(fù)試驗三次，對生物試驗的類型，其值的分散是驚人的小。我們不將固體腫瘤和血癌同時置于陪氏培養(yǎng)皿中，對原技術(shù)做了改進。對白血病細胞系進行的抗克隆基因試驗幫助發(fā)現(xiàn)了大多數(shù)現(xiàn)今臨床所用的細胞抑制藥品。我們對固體腫瘤系(動物或人類)的試驗可幫助限定具有固體腫瘤專一性的活性化合物。此特定活性將被較高的固體腫瘤中的克隆抑制/血癌水平來指明(6)材料和方法細胞系使用了5個鼠腫瘤系，2個大鼠腫瘤系和5個人類腫瘤系(表1)。
動物腫瘤2個可移植的固體腫瘤，一個網(wǎng)狀細胞肉瘤和一個血癌(抗ADR形)通入體內(nèi)。
P388和P388/ADR(7)常規(guī)通入DBA/2、M5076(8)、B16黑素瘤(9)、路易斯肺癌(9)常規(guī)通入C57B1/6，由NCI、DCT腫瘤貯存所、NCI-FCRF Frederick，MD提供，得自蒙特利爾總醫(yī)院腫瘤部的大鼠胸癌MATB WT(18)和MATB/ADR(18)通入體外。
將鼠腫瘤保持在體內(nèi)以便消除正常存在于體內(nèi)的不均勻腫瘤細胞的亞辟選擇。實際的藥物敏感性分析是在體外做的。這些實驗的細胞是來自新離體的腫瘤或腹水保持在RPMI-1066中。
小鼠由Charle River實驗室(Que.鬼北克省)提供的近親繁殖的C57B1/6雌性和DBA/2雌性(20±2g)小鼠，并用作腫瘤受體。
細胞制備使用Corbert等人所述的原始計錄。將腫瘤自寄主無菌切除，在HBss(Gibco＃3104020)中切成200～300mg的碎片。切碎的腫瘤強制通過60目篩并將篩用冷HBSS清洗2次。將細胞懸浮液輕微離心(100～150g/5min)，再懸浮于HBSS，再進行離心。將細胞片狀沉淀物最后懸浮在適當(dāng)體積的介質(zhì)中。不易破裂的腫瘤用0.25%的胰蛋白酶EDTA(Gibco＃6105305)進行消化。除LL系和P399/ADR顯示40至60%之間的不同程度的生存性外，所有細胞系在實驗開始前的生存性都超過90%。
人類腫瘤，MCF7(10)和MCF7/ADR(11)HT29(12)得自NCI，DCT腫瘤貯存所，NCI-FCRF，F(xiàn)rederick，MD.LS 180(13)和BE-1(14)得自蒙特利爾總醫(yī)院腫瘤部。細胞系最初保持在補充以10%胎盤牛血清和100單位青霉素-鏈霉素(Gibco＃6005140)的RPMI-1640中。細胞系例行每周二次胰酶消化并在加濕氣氛中保持在溫度為37℃和5%的CO2的25或75平方厘米(sq·cm)的Falcon塑料瓶中。
藥物以商品阿霉素鹽酸鹽作為內(nèi)控化合物，對于某些細胞系，DOX內(nèi)控化合物可同時對兩種新合成的藥劑進行試驗。作為內(nèi)控物我們所得的值與參考文獻(15，16)是一致的。
將兩化合物溶于DMSO(1mg/100μl)并用微孔去離子無菌水稀釋至終體積(250μl)，用微水進行進一步的稀釋，將25μl的新制備的溶液置于濾盤上，放干。同時以媒介物(DMSO/微水)做第二個對照實驗。有媒介物的對照盤上發(fā)現(xiàn)沒有抑制區(qū)產(chǎn)生，將化合物以一系列10倍稀釋進行試驗以測定藥物的作用。其結(jié)果以與DOX有相同的各種質(zhì)量濃度產(chǎn)生的抑制辟體形成(區(qū)域單位)的單位表示?；衔镆约癉OX的稀釋液是在-20℃下貯存于消毒的冷冰小瓶(Gibco＃366656)中，不超過三天。
生物結(jié)論使用半固體瓊脂載體進行腫瘤克隆基因分析所得到的結(jié)果證實了本發(fā)明所述(表23和24)的雜蒽環(huán)酮和雜蒽環(huán)烴的抗腫瘤活性。在人類乳腺癌系MCF7和MCF7/ADR中，發(fā)現(xiàn)在二者細胞系間對BCH687、692、699、700、701和706有相似水平的活性，表明其與亞德里亞霉素缺乏交叉抗性(表23)。最值得注意的事實是，BCH-684和712在抗亞德里亞霉素細胞系MCF7/ADR中比在敏感系中更有活性，用大鼠乳腺腫瘤細胞系MATB/ADR和MATB、WT得到了相似的結(jié)果。在這種情況下，BCH677、681、684、700、705和712在MATB中表現(xiàn)與亞德里亞霉素?zé)o交叉抗性;BCH704、710和711在抗乳腺腫瘤細胞系MATB/ADR中比在敏感系中有更大的細胞毒性。用乳腺腫瘤系所得到的結(jié)果指明，本發(fā)明的雜蒽環(huán)酮和雜蒽環(huán)烴是通過有優(yōu)勢的細胞毒性機理而工作的。從此實例所述的化合物觀察到了其活性的范圍，活性最大的是BCH684、687、691、692、700、704、706和710。BCH710顯示了對MATB/ADR大鼠乳腺、ADR抗腺癌和小鼠卵巢網(wǎng)狀組織細胞肉瘤的專一性。對乳腺癌的專一性已由BCH700和704所證明。除了在白血病細胞系P388和P388/ADR中外，從BCH684、691和692觀察到了很好的廣譜活性，確證了這些化合物對固體腫瘤的專一性，人類結(jié)腸腺癌HT-29，LS180和BEI能很好地與BCH-687(為無芐基取代基存在的同類物)響應(yīng)，這是值得注意的，因為蒽環(huán)烴領(lǐng)域內(nèi)的同系化合物通常對腫瘤細胞是沒有很大的毒性的。
本實例中的數(shù)據(jù)支持實例15、16和17中的結(jié)果。雜蒽環(huán)酮和雜蒽環(huán)烴(如所述在環(huán)A中有一雜原子)顯示了對固體腫瘤專一性的抗腫瘤活性的范圍，與阿霉素或道諾霉素的交叉抗性在許多情況下都未觀察到。與固體腫瘤相比血液學(xué)的惡性腫瘤中的細胞毒性較低這一事實提示骨髓毒性應(yīng)當(dāng)增加。此反復(fù)的特征提示，本發(fā)明化合物的治療指數(shù)已經(jīng)增加。由于減少的骨髓毒性和其被證明了的對一些抗腫瘤細胞系的活性，因此本發(fā)明化合物在臨床上必有用。


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權(quán)利要求
1.下式的化合物
式中X1和X2分別選自O(shè)、S、C=N(R)，式中R選自氫、C1-C16烷基、C1-C16酰基和C1-C16烷基胺；X3選自O(shè)、S、SO、SO2、NO和NR，式中R選自C1-C16?；?、C1-C16烷基、C1-C16芳基、C1-C16鹵?；蜌?；R1、R2、R3、R4、R5和R6分別選自氫、羥基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、甲苯磺?；?、三氟甲磺酚酯、三氟乙酸酯、鹵素、硝基、氰基、C1-C16酰基、C1-C16芳基酰基、通式為NH(CH2)NNH(CH2)mOH的氨基烷基氨基醇(式中n和m的范圍分別為1-4)、通式為NH(CH2)nNH(CH2)mX的氨基烷氨基烷基鹵化物(式中n和m的范圍分別為1-4，X是鹵素)、可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芯烷基或芳基、C1-C8鏈烯基、C1-C8炔基一取代或二取代或非取代的氨基、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2X的鹵烷基亞硝基酰脲基(式中n是0-4，X是鹵素)、硫醇和通式為-O-C(R)=O的基團(式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基和芳基)；R6選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、通式為-C(R)=O的酰基或其二氧戊環(huán)或二噁烷縮酮(式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、烴烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、酰氧基烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；?、三氟?；⒎纪榛蚍蓟疤烊簧傻陌被?例如丙氨酸、精氨酸、半脫氨酸、甘氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸等)或合成氨基酸-取代或二取代或非取代的氨基、通式為-C(R)(OC1-C5烷基)2的基團(式中R的定義同上)，通式為-C(OR)=O的基團(式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基)、通式為-(CH2C(OR)=O的基團(式中R選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基、芳烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、三氟酰基、芳烷基或芳基-取代或二取代或非取代的氨基)；R′6選自氫、C1-C16烷、鹵素、氨基、羥基、C1-C16烷氧基、硫醇、氰基、硫醚、通式為-C(R)=0的?；?式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、芳烷氧烷基、烷氧烷基、酰氧烷基、可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基及天然生成的氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸等)或合成氨基酸一取代或二取代或非取代的氨基、通式為-C(OR)=0的基團(式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳烷氧烷基、芳基和芳烷基；C1-C16鏈烯基)；Y和R7分別選自氫、鹵素、羥基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C2-C16炔基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C16鏈烯基、氰基、通式為-O-C(R)=0的基團(式中R選自氫、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基和烷氧基、芳基)、通式為-C(R)=0的酰基(式中R選自氫、硫醇、C1-C16硫代烷基、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、酰氧烷基、可被一取代或二取代或非取代的氨基和如上定義的天然產(chǎn)生的氨基酸或合成氨基酸)、通式為-C(OR)=0的基團(式中R選自氫、C1-C16烷基和C3-C8環(huán)烷基)和一般存在于其它蒽環(huán)型藥中單或低聚糖(例如一種或多種選自rhodoSamineCinerulose-B、L-Cinerulose、D-Cinerulese、cinerulose-A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脫氧巖藻糖)及下式所示的糖
式中R4和R10分別選自氫、鹵素、羥基、乙酰氧基、C1-C16烷氧基、C1-C16烷基、C3-C8環(huán)烷基和硫醇；R11選自可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；?、三氟?；⒎纪榛蚍蓟疤烊划a(chǎn)生的氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋白酸等)或合成氨基酸-取代或二取代或非取代的氨基、一或二芐化氨基、?；被?、三氟?；被?、嗎啉代、氰基取代的嗎啉代、一、二、三、或四一甲氧基取代的嗎啉代、一、二、三或四一酰氧基取代的嗎啉代、羥基、氫、鹵素、酰氧基、C1-C16烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、硫醇、硫醚、通式為N·H(CH2)NCH(OR)2的基團(式中R分別選自C1-C16烷基、C1-C16?；駽7-C16芳酰基，n為0-5)、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-4)；R12選自氫、羥基或其四氫吡喃基醚(-OTHP)、鹵素、一般存在于其它蒽環(huán)中的諸如關(guān)于R7所定義的那些單或低聚糖、氨基、其中每個烷基含有1-16個碳原子的一或二烷基化氨基、C1-C16烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、可是非取代的或取代有硝基的苯甲酸酯(如對硝基苯甲酸酯)、乙酰氧基和三氟乙酰氧基。如上面關(guān)于R11定義的氯烷基亞硝基酰脲基包括其異構(gòu)體和它們的混合物，包括非對映異構(gòu)體混合物和外消旋混合物、互變異構(gòu)形式和藥學(xué)可接受鹽和金屬融合配合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的X1和X2分別選自O(shè)、S和NH;X3選自O(shè)、S、SO、SO2、NH和NO;R1、R2、R3、R4、R5和R8分別選自氫、羥基、C1-C4烷氧基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、氟、氯、通式為NH(CH2)nNH(CH2)mOH的氨基烷氨基醇(式中n和m的范圍分別為1-3)、通式為NH(CH2)nNH(CH2)mCl的氨基烷基氨基烷基氯(式中n和m的范圍分別為1-3)、氨基、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-4)和通式為-O-C(R)＝O的基團(式中R選自氫、C1-C6烷基和芳基);R6選自氫、C1-C4烷基、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自氫、C1-C8烷基、羥烷基、烷氧烷基、酰氧基烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；⑷；⒎纪榛蚍蓟蝗〈蚨〈蚍侨〈陌被?、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、C1-C8烷基、芳基、芳烷基)和通式為-(H2C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、直鏈或支化C1-C8烷基和可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、?；?、三氟酰基、芳烷基或芳基;R′6選自氫、氟、氨基、C1-C4烷氧基、硫醚、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自氫、C1-C8烷基、羥烷基、酰氧烷基、氨基、氰基、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、C1-C8烷基、芳基、C1-C8鏈烯基;Y和R7分別選自氫、鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、氰基、通式為-O-C(R)＝O的基團(式中R選自氫和C1-C8烷基)，通式為-C(R)＝O的?；?，式中R選自氫、硫醇、C1-C8烷基、羥烷基、氨基)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫和C1-C8烷基)以及下式的糖
式中R9和R10分別選自氫、氟、氯和羥基;R11選自可被C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、酰基、三氟酰基、芳烷基或芳基(一取代或二取代或非取代的氨基、嗎啉代、氰基取代的嗎啉代、一、二、三或四一甲氧基取代的嗎啉代，羥基、有1-16碳的一或二烷基化氨基、C1-C8烷氧基、通式為NH(CH2)NCH(OR)2的基團(式中R分別選自C1-C8烷基、C1-C8?；駽7-C12芳?；?，n為1-5)、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-4)和氟;以及R12選自羥基或其四氫吡喃醚、鹵素、一般存在于其它蒽環(huán)類型藥中的單或低聚糖(例如一種或多種選自rhodosamine、cinerulose-B、L-cinerulose、D-cinerulose、cinerulose-A、amicetose、aculose、rednose、rhodinose、2-脫氧巖藻糖、daunosamine和trifluoacetyldaunosamine的糖)、氨基、一或二甲基化氨基、C1-C8烷氧基、苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、乙酰氧基和三氟乙酰氧基;包括異構(gòu)體和它們的混合物，包括非對映異構(gòu)體混合物和外消旋混合物、互變異構(gòu)體形式和藥學(xué)可接受鹽及金屬螯合物配合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的X1和X2分別選自O(shè)和NH;X3選自O(shè)、S、SO、NH、NO;R、R2、R3、R4、R5和R8分別選自氫、羥基、甲氧基氨乙基氨基乙醇、氨乙基氨乙基氯、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-2)氨基和氟;R6選自C1-C4烷基、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自甲基、羥甲基、酰氧基甲基和氨基)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、甲基和乙基)、通式為-CH2C(OR)＝O的基團(式中R選自氫、甲基和乙基);R′6選自氫、氟、氨基、甲氧基、通式為-C(R)＝O的?；?式中R選自氫、C1-C5烷基、羥烷基、氨基、氰基)、通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自氫，C1-C5烷基、芳基C1-C4鏈烯基);y和R7分別選自氫、鹵素、羥基、甲氧基、氰基、乙酸乙酯、乙酰基和如下式的糖
式中R9和R10分別選自氫和氟;R11選自氨基、二甲基氨基、三氟乙酰胺基、嗎啉代，氰基取代的嗎啉代、一、二、三或四一甲氧基取代的嗎啉代、通式為NH(CH2)NCH(OR)2的基團(式中R選自C1-C4烷基、C1-C4?；駽7-C8芳?；?，N為2-5)，通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-4)和羥基;以及R12選自羥基或其四氫吡喃醚，苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、氨基和氟，包括其異構(gòu)體和它們的混合物，包括非對映異構(gòu)體混合物和外消旋混合物、互變異構(gòu)體形式和藥學(xué)可接受鹽及金屬螯合物配合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的X1和X2均為氧;X3選自O(shè)、S、SO、NH、NO;R1、R2、R3、和R4各為氫;R5和R8分別選自氫、羥基、氨基、氨乙基氨基乙醇;R6選自甲基、乙基、通式為-C(R)＝O的酰基或其二氧戊環(huán)或二噁烷縮酮(式中R選自甲基、羥甲基、乙酰氧基甲基和氨基)通式為C(OR)＝O的基團(式中選自氫和甲基)以及通式為-CH2C(OR)＝O的基團(式中R選自氫和甲基);R′選自氫、氟、氨基、氰基和通式為-C(OR)＝O的基團(式中R選自C1-C4烷基);y和R7分別選自氫、羥基、溴、氯、氰基、乙酸酯、乙?；腿缦率降奶?br> 式中R9和R10分別選自氫和氟;R11選自氨基、二甲基氨基、三氟乙酰胺基、嗎啉代、氰基取代的嗎啉代、一、二、三或四一甲氧基取代的嗎啉代和通式為NH(CH2)nCH(OR)2的基團(式中R選自甲基、?；虮郊柞；琻為3-5)、通式為NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl的氯烷基亞硝基酰脲基(式中n為0-4)和R12選自羥基、苯甲酸酯和對硝基苯甲酸酯;包括其異構(gòu)體和它們的混合物，包括非對映異構(gòu)體混合物和外消旋混合物、互變異構(gòu)體形式和藥學(xué)可接受鹽及金屬螯合物配合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺基-L-來蘇已吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔11-乙酰氧基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔11-乙酰氧-1-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺基-4′-O-對硝基苯甲酰-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3，-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔1′S，1R，3S)或(1′S、1S、3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺基-4′-O-對硝基苯甲酰基-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔6-羥基-5，12-一氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔11-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔6-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔11-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)(6-乙酰氧-1-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔11-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔11-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔6-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔6-乙酰氧-1-羥基-5-，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(5，12-二羥基-6，11-二氧-3，4，6，11-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸乙酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-乙酰氧-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-4′-O-對硝基苯甲?；?L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔6-乙酰氧-11-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并(2，3-c)吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔6-羥基-11-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔6，11-二乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔11-乙酰氧-1，6-二羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3R)或(1′S，1R，3S)〔11-乙酰氧-6-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-4′-O-對硝基芐基-L-來蘇己吡喃糖)～5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3-三氟乙酰胺-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-甲氧基-11-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔11-甲氧-6-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔6-羥基，-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸乙酯。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是〔5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基甲酸對硝基芐酯。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔1-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸對硝基芐酯。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-4′-O-對硝基苯甲酰-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸對硝基芐酯。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1R，3S)或(1′S，1S，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3S)或(1′S，1R，3R)〔1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)順-(5，12-二氧-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸對硝基芐酯。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3R)或(1R，3S)反式-(5，12-二氧-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸對硝基芐酯。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)順式-(5，12-二氧-7，10-二甲氧基-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸對硝基芐酯。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3R)或(1R，3S)反式-(5，12-二氧-7，10-二甲氧-1-甲基-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)甲酸對硝基芐酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是甲基〔11-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是甲基(6-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是甲基〔6，11-二乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是甲基(6-羥基-11-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并-〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是甲基(11-羥基-6-乙酰氧-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)甲基〔11-乙酰氧-1，6-二羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3R)或(1′S，1R，3S)甲基〔11-乙酰氧-6-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-三氟乙酰胺-4′-0-對硝基苯甲酰基-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1′S，1S，3R)或(1′S，1R，3S)甲基〔11-乙酰氧-6-羥基-1-(2′，3′，6′-三脫氧-3′-L-三氟乙酰胺基-L-來蘇己吡喃糖)-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕酮。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧基甲氧基)乙?；?6-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧甲氧基)乙酰基-11-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
50.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧甲氧基)乙酰基-6-乙酰氧基-1，2，3，4-四氧-(2-氧)并四苯12-二酮。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-甲氧甲氧基)乙?；?11-乙酰氧-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
52.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-羥基-1-亞丙基縮酮)乙?；?6-乙酰氧-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
53.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-羥基-1-亞丙基縮酮)乙?；?11-乙酰氧-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
54.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-乙酰氧-1-亞丙基縮酮)乙?；?6-乙酰氧-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
55.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-乙酰氧-1-亞丙基縮酮)乙?；?11-乙酰氧-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
56.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-乙酰氧-1-亞丙基縮酮)乙酰基-6-乙酰氧-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧并四苯-5，12-二酮。
57.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-乙酰氧-1-亞丙基縮酮)乙酰基-11-乙酰氧-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
58.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-羥基)乙酰氧-6-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
59.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-羥基)乙酰基-11-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
60.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是6，11-二乙酰氧-3-(2-甲氧基甲氧基)乙?；?1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
61.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-羥基)乙?；?6-乙酰氧基-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
62.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1R，3R)或(1S，3S)-3-(2-羥基)乙酰基-11-乙酰氧基-1-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
63.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲酯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。
64.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲酯基-11-羥基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。
65.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲酯基-6-乙酰氧-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。
66.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-甲酯基-11-乙酰氧-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-5，12-二酮。
67.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1-甲氧基-6-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。
68.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1-甲氧基-11-羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。
69.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1，6-二羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。
70.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-甲基(1，11-二羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基)酮。
71.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-6-羥基-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
72.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-6-乙酰氧-1-甲氧基-1，2，3，4-四氫-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
73.根據(jù)權(quán)利要求的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)-6-乙酰氧-1-羥基-1，2，3，4-四氫-3-乙烯基-(2-氧)并四苯-5，12-二酮。
74.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，3S)或(1R，3R)〔1，11-二羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
75.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是(1S，2S)或(1R，3R)〔1，6-二羥基-5，12-二氧-3，4，5，12-四氫蒽并〔2，3-c〕吡喃-3-基〕甲酸甲酯。
76.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5，12-二甲氧基-3-甲酯基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)-并四苯-6，11-二酮。
77.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5，12-二氫-3-甲酯基-1，2，3，4-四氫-(2-硫)并四苯-6，11-二酮。
78.化合物(7-氯-5，8-二氧-5，8-二氫異色滿-3-基)甲酸乙酯。
79.化合物(5，8-二氧-5，8-二氧異色滿-3-基)甲酸甲酯。
80.化合物(5，8-二氧-5，8-二氫異色滿-3-基)甲酸對硝基芐酯。
81.化合物順-(5，8-二氧-1-甲基-5，8-二氫異色滿-3-基)甲酸對硝基芐酯。
82.化合物反式-(5，8-二氧-1-甲基-5，8-二氫異色滿-3-基)甲酸對硝基芐酯。
83.化合物甲基(5，8-二氧-5，8-二氫異色滿-3-基)酮。
84.化合物5，8-二甲氧-3-(甲氧甲氧基)乙?；惿珴M。
85.化合物3-(甲氧甲氧基)乙?；?5，8-二氧異色滿。
86.化合物3-甲酯基-5，8-二甲氧基異硫代色滿。
87.化合物3-甲酯基-5，8-二氧異硫代色滿。
88.化合物甲基(1，5，8-三甲氧基異色滿-3-基)酮二甲氧基縮酮。
89.化合物甲基(1-甲氧基-5，8-二氧-5，8-二氫異色滿-3-基)酮。
90.化合物甲基(5，8-二甲氧-1-羥基異色滿-3-基)酮。
91.化合物甲基(1-羥基-5，8-二氧-5，8-二氫異色滿-3-基)酮。
92.化合物1-甲氧-3-乙烯基異色滿-5，8-二酮。
93.化合物(5，8-二甲氧-1-羥基異色滿-3-基)甲酸甲酯。
94.化合物(1，5，8-三甲氧基異色滿-3-基)甲酸甲酯。
95.化合物(1-甲氧-5，8-二氧-5，8-二氫異色滿-3-基)甲酸甲酯。
96.化合物1-羥基-5，8-二氧-3-甲基-5，8-二氫異色滿。
97.化合物1，4-二羥基-3-羥甲基-5，8-二氧-5 5，8-二氫異色滿。
98.化合物(1-羥基-5，8-二氧-5，8-二氫異色滿-3-基)甲酸甲酯。
99.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5，8-二甲氧異色滿-3-基甲酸。
100.化合物3-甲酯基-5，8-二甲氧-異硫代色滿。
101.化合物1-羥基-3-(乙烷-1-酮二噁烷縮酮-5，8-二氧-5，8-二氫異色滿。
102.通式如下的化合物
式中R1-R8定義如權(quán)利要求1。
103.通式如下的化合物
式中R1-R8定義如權(quán)利要求1。
104.通式如下的化合物
式中R1-R4和R6-R8定義如權(quán)利要求1。
105.通式如下的化合物
式中R1-R8定義如權(quán)利要求1。
106.通式如下的化合物
式中R1-R7定義如權(quán)利要求1。
107.通式如下的化合物
式中R1-R4，R6和R7定義如權(quán)利要求1。
108.通式如下的化合物
式中R1-R4，R6和R7定義如權(quán)利要求1。
109.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
110.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6和R7定義如權(quán)利要求1。
111.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6和R7定義如權(quán)利要求1。
112.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6和R7定義如權(quán)利要求1。
113.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6和R7定義如權(quán)利要求1。
114.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6和R7和R9-R12定義如權(quán)利要求1。
115.通式如下的化合物或其互變異構(gòu)體
式中R1-R4，R6和R7和R9-R12定義如權(quán)利要求1。
116.通式如下的化合物或其互變異構(gòu)體
式中R1-R4和R6、R6′、R7和R9-R12定義如權(quán)利要求1。
117.通式如下的化合物
式中R1-R7定義如權(quán)利要求1。
118.通式如下的化合物
式中R1-R4和R6-R8定義如權(quán)利要求1。
119.通式如下的化合物或其互變異構(gòu)體
式中R1-R4和R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
120.通式如下的化合物
式中R1-R4和R6-R8和y的定義如權(quán)利要求1。
121.通式如下的化合物
式中R1-R8和y定義如權(quán)利要求1。
122.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6-R8和X3定義如權(quán)利要求1。
123.通式如下的化合物
式中R1-R8和X3定義如權(quán)利要求1。
124.通式如下的化合物
式中R1-R8，和X3定義如權(quán)利要求1。
125.通式如下的化合物
式中R1-R8、X3和y定義如權(quán)利要求1。
126.通式如下的化合物和其互變異構(gòu)體
式中R1-R4、R6、R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1。
127.通式如下的化合物和其互變異構(gòu)體
式中R1-R4、R6，R6′、R7和X3及y定義如權(quán)利要求1。
128.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6、R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1，P9是保護基團，L是剩留基團。
129.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6′，R7和X3定義如權(quán)利要求1，Pg是保護基，L是剩留基團。
130.通式如下的化合物
式中R1-R4，R6′，R7和X3定義如權(quán)利要求1，Pg是保護基。
131.通式如下的化合物
式中R1-R4，R6，R6′，R7和X3定義如權(quán)利要求1，Pg是保護基。
132.通式如下的化合物
式中R1-R4，R6，R6′，R7和X3定義如權(quán)利要求1，Pg是保護基。
133.通式如下的化合物
式中R1-R4、R6、R6′，R7和X3定義如權(quán)利要求1，Pg是保護基。
134.通式如下的化合物
式中R7定義如權(quán)利要求1。
135.通式如下的化合物
式中R7定義如權(quán)利要求1。
136.通式如下的化合物
式中R6和R7定義如權(quán)利要求1。
137.通式如下的化合物
式中R6和R7定義如權(quán)利要求1。
138.通式如下的化合物
式中R6和R7定義如權(quán)利要求1。
139.通式如下的化合物
式中R6和R7定義如權(quán)利要求1。
140.通式如下的化合物
式中R6和R6′定義如權(quán)利要求1，R1′是保護基。
141.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1和R1′是保護基。
142.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
143.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
144.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
145.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
146.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1和R2′是保護基。
147.通式如下的化合物
式中R6、R6′R7和y定義如權(quán)利要求1。
148.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
149.通式如下的化合物
式中R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1。
150.通式如下的化合物
式中R1-R4定義如權(quán)利要求1。
151.通式如下的化合物
式中R1-R4和R5或R8定義如權(quán)利要求1。
152.通式如下的化合物
式中R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1。
153.通式如下的化合物
式中R6、R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1。
154.通式如下的化合物
式中R6、R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1。
155.通式如下的化合物
式中R6、R6′R7和X3定義如權(quán)利要求1。
156.通式如下的化合物
式中R6、R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1。
157.通式如下的化合物
式中R6′和X3定義如權(quán)利要求1。
158.通式如下的化合物
式中X3定義如權(quán)利要求1。
159.通式如下的化合物
式中R6和X3定義如權(quán)利要求1。
160.通式如下的化合物
式中R6、R6′，R7和X3定義如權(quán)利要求1，Pg是保護基。
161.通式如下的化合物
式中R6、R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1。
162.通式如下的化合物
式中R6、R6′、R7和X3定義如權(quán)利要求1。
163.通式如下的化合物
式中R6、R6′、R7、X3和y定義如權(quán)利要求1。
164.通式如下的化合物
式中R6、R6′、R7、X3和y定義如權(quán)利要求1。
165.一種具有抗腫瘤或抗癌活性的藥物組合物，包括至少一種有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
166.一種具有抗腫瘤或抗癌活性的藥物組合物，包括至少一種有效量的權(quán)利要求2的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
167.一種具有抗腫瘤或抗癌活性的藥物組合物，包括至少一種有效量的權(quán)利要求3的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
168.一種具有抗腫瘤或抗癌活性的藥物組合物，包括至少一種有效量的權(quán)利要求4的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
169.根據(jù)權(quán)利要求165-168任一項的藥物組合物，還包括至少一種有效量的治療劑。
170.根據(jù)權(quán)利要求165-168任一項的藥物組合物，其中所述化合物與一種幫助使該化合物攻擊腫瘤或癌細胞的試劑相結(jié)合。
171.根據(jù)權(quán)利要求169的藥物組合物，其中所述試劑選自單克隆抗體、多克隆抗體、蛋白質(zhì)和微脂粒。
172.一種具有抗腫瘤和抗癌活性的藥物組合物，包括至少一種權(quán)利要求102-164任一項所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
173.根據(jù)權(quán)利要求172的藥物組合物，還含有至少一種有效量的治療劑。
174.根據(jù)權(quán)利要求172的藥物組合物，其中所述化合物與一種幫助該化合物攻擊腫瘤或癌細胞的試劑相結(jié)合。
175.根據(jù)權(quán)利要求172的藥物組合物，其中所述試劑選自單克隆抗體、多克隆抗體、蛋白質(zhì)和微脂粒。
176.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該方法包括對有治療要求的哺乳動物施用至少一種治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
177.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該方法包括對有治療要求的哺乳動物施用至少一種治療有效量的權(quán)利要求所述的化合物的步驟。
178.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該方法包括對有治療要求的哺乳動物施用至少一種治療有效量的權(quán)利要求3所述的化合物的步驟。
179.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該法包括對有治療要求的哺乳動物施用至少一種治療有效量的權(quán)利要求4所述的化合物的步驟。
180.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該方法包括對有治療要求的哺乳動物施用治療有效量的含有至少一種有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥學(xué)可接受的載體的組合物的步驟。
181.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該法包括對有治療要求的哺乳動物施用治療有效量的含有至少一種權(quán)利要求2的化合物和一種藥學(xué)可接受的載體的組合物的步驟。
182.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該法包括對有治療要求的哺乳動物施用治療有效量的含有至少一種權(quán)利要求3的化合物和一種藥學(xué)可接受的載體的組合物的步驟。
183.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該法包括對有治療要求的哺乳動物施用治療有效量的含有至少一種權(quán)利要求4的化合物和一種藥學(xué)可接受的載體的組合物的步驟。
184.一種治療癌癥或腫瘤的方法，該法包括對有治療要求的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求102-164所述的化合物的步驟。
185.一種對有治療要求的患者進行抗細菌、抗真菌或抗病毒治療的方法，該方法包括對該患者施用至少一種有效量的權(quán)利要求1所述的組合物的步驟。
186.一種對有治療要求的患者進行抗細菌、抗真菌或抗病毒治療的方法，該方法包括對該患者施用有效量的權(quán)利要求165所述組合物的步驟。
187.一種對有治療要求的患者進行抗細菌，抗真菌或抗病毒治療的方法，該方法包括對該患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求102-164任一項所述化合物的步驟。
188.一種對有治療要求的患者進行抗細菌、抗真菌或抗病毒治療的方法，該法包括對該患者施用有效量的一種含權(quán)利要求102-164任一項所述化合物的組合物的步驟。
189.一種制備通式如下的化合物的方法
式中R1-R8和X1、X2、X3定義如權(quán)利要求1，Y是如權(quán)利要求1定義的糖，該方法包括使式(12)的化合物與式(13)的化合物進行反應(yīng)的步驟
式中R1-R8、X1、X2和X3定義同上，
式中R9-R12定義同上，L是可置換原子或基團。
190.制備通式如下化合物的方法
式中R1-R8定義如權(quán)利要求1，X1、X2和X3是氧，該法包括使式(15)的乙縮醛的鋰鹽與式(31)的環(huán)氧化物反應(yīng)，生成式(32)的化合物
任選在路易士酸存在下進行該反應(yīng);環(huán)化式(32)的化合物，得到式(33)的化合物
氧化式(33)的化合物，得到式(34)的化合物
使式(34)化合物與式(23)化合物反應(yīng)得到式(39)和(40)化合物
和將式(39)和(40)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?12)的化合物。
191.根據(jù)權(quán)利要求190的方法，其中制備式(32)化合物的方法是使式(15)化合物與式(28)化合物反應(yīng)得到式(29)的化合物
式中R1′是保護基，R6和R6′定義如權(quán)利要求1，
使式(29)化合物與通式為R7CH2X(式中X是鹵素，R7定義如權(quán)利要求1)的化合物反應(yīng)得到式(30)的化合物
及使式(30)的化合物脫保護，得到式(32)的化合物。
192.根據(jù)權(quán)利要求190的方法，其中使用式(23′)的化合物而不用式(23)的化合物
193.根據(jù)權(quán)利要求190的方法，其中是使式(33)化合物反應(yīng)生成式36化合物，而不被氧化為式(34)化合物
該化合物再反應(yīng)生成式(37)的化合物
并再使式(37)的化合物與式(38)的化合物反應(yīng)生成式(39)和(40)的化合物
194.制備式44的化合物的方法
式中R1-R4、R6′、R6和R7定義如權(quán)利要求1，該法包括使式(34)化合物(定義如權(quán)利要求190)與由式(41)化合物熱解得到的鄰-喹諾二甲烷進行反應(yīng)的步驟
195.制備式(11)化合物的方法
式中R1-R4、R6、R6′和R7定義如權(quán)利要求1，該法包括使式(34)化合物(如權(quán)利要求190定義)與式(52)化合物在紫外線輻照條件下反應(yīng)得到式(53)和(54)化合物的互變異構(gòu)混合物
和使該式(53)和(54)的互變異構(gòu)體混合物糖苷化，得到式(11)化合物的步驟。
196.制備下式(10)化合物的方法
式中R1-R8、X3和Y定義如權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟，在堿存在下使式(61)的中間體與式(62)的化合物反應(yīng)，得到式(63)加合物
式中L是可置換原子或基團，
在堿存在下環(huán)化式(63)化合物，得到式(64)的中間體
將式(64)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?65)化合物
將式(65)化合物氧化，得到式(66)化合物
將式(66)化合物通過與式(23)化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)槭?67)化合物
及將式(67)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?68)化合物
氧化式(68)化合物，得到式(12)化合物
并將式(12)化合轉(zhuǎn)變?yōu)槭?10)化合物。
197.制備式(11)化合物的方法
式中R1-R7、R6′、X和Y定義如權(quán)利要求1，該方法包括下列步驟在堿存在下使式(65)化合物電化學(xué)縮合得到式(69)化合物
在酸性條件下部分水解式(69)化合物，得到式(70)化合物
與式(71)化合物反應(yīng)使式(70)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?72)化合物(式中Z是吸電子基團)
全文摘要
本發(fā)明涉及新型吡喃雜環(huán)的蒽環(huán)烴衍生物，用于處理癌癥和腫瘤，如乳腺癌、血癌、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腎癌、CNS癌和黑痣癌，也涉及其藥物學(xué)組成和化合物的制備方法。
文檔編號C07H17/04GK1058781SQ9110400
公開日1992年2月19日 申請日期1991年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月11日
發(fā)明者喬吉·G·阿塔多, 伯納德·貝利奧, 徐姚昌, 瓊·弗郎克斯·拉瓦列, 拉賓達·N·賴 申請人:Iaf生物化學(xué)國際公司