一種中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備依魯替尼的中間體的制備方法,屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。所述方法包括:原料與甲酰胺在有機(jī)溶劑中,在加入催化劑條件下,在一定溫度反應(yīng),反應(yīng)完畢后,收集固體,得到產(chǎn)物,所述催化劑為三氯氧磷,五氯化磷,五氧化二磷,三氯化磷,多聚磷酸,無(wú)水三氯化鋁,或磺酰氯中的一種或多種。所述方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中的高溫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)的問(wèn)題,并且方法簡(jiǎn)便,可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于制備依魯替尼的中間體的制備方法,屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002] 依魯替尼(Ibrutinib),化學(xué)名為l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基)-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮;是一種不可逆的布魯 頓酪氨酸激酶(BTK,Bruton's tyrosine kinase)抑制劑,能夠抑制惡性B細(xì)胞的增殖、生 存,可用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)和小細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴瘤等疾病。
[0003] 在制備依魯替尼的過(guò)程中,需要先制備中間體化合物3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺,其結(jié)構(gòu)如式(02)所示:
[0004]
【權(quán)利要求】
1. 一種制備化合物(02)的方法,
包括:化合物(01)與甲酰胺在有機(jī)溶劑中,在加入催化劑條件下反應(yīng),反應(yīng)完畢后,收 集固體,得到化合物(02),
其中,所述催化劑為三氯氧磷,五氯化磷,五氧化二磷,三氯化磷,多聚磷酸,無(wú)水三氯 化鋁或磺酰氯中的一種或多種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述有機(jī)溶劑為甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二 甲基乙酰胺、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,每一克化合物(01),有機(jī)溶劑用量為5毫升-15毫升。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述催化劑與化合物(01)的投料摩爾比為 1. 5:1-2. 5:1 〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,甲酰胺與化合物(01)的投料摩爾比為1. 2:1-2. 5:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,化合物(01)與甲酰胺在有機(jī)溶劑中,在加入催化劑條 件下,在0°C-60°C反應(yīng)至反應(yīng)完畢。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,化合物(01)與甲酰胺在有機(jī)溶劑中,在加入催化劑條 件下,在15°C-40°C反應(yīng)10小時(shí)-30小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)混合液降溫至_5°C-30°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的方法,化合物(01)與甲酰胺在2-甲基四氫呋喃中,在 15°C_40°C反應(yīng)10小時(shí)-20小時(shí),然后將反應(yīng)混合液降溫至-5°C_30°C,收集固體,得到化 合物(02)。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104478884SQ201410734636
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】李華, 姚博, 楊鳳智, 肖毅 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司