一種中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備依魯替尼的中間體的制備方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。所述方法包括：原料與甲酰胺在有機(jī)溶劑中，在加入催化劑條件下，在一定溫度反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，收集固體，得到產(chǎn)物，所述催化劑為三氯氧磷，五氯化磷，五氧化二磷，三氯化磷，多聚磷酸，無(wú)水三氯化鋁，或磺酰氯中的一種或多種。所述方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中的高溫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)的問(wèn)題，并且方法簡(jiǎn)便，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于制備依魯替尼的中間體的制備方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 依魯替尼（Ibrutinib)，化學(xué)名為l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮；是一種不可逆的布魯 頓酪氨酸激酶（BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制劑，能夠抑制惡性B細(xì)胞的增殖、生 存，可用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)和小細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴瘤等疾病。
[0003] 在制備依魯替尼的過(guò)程中，需要先制備中間體化合物3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺，其結(jié)構(gòu)如式（02)所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備化合物（02)的方法，
包括：化合物（01)與甲酰胺在有機(jī)溶劑中，在加入催化劑條件下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，收 集固體，得到化合物（02)，
其中，所述催化劑為三氯氧磷，五氯化磷，五氧化二磷，三氯化磷，多聚磷酸，無(wú)水三氯 化鋁或磺酰氯中的一種或多種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述有機(jī)溶劑為甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，每一克化合物（01)，有機(jī)溶劑用量為5毫升-15毫升。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述催化劑與化合物（01)的投料摩爾比為 1. 5:1-2. 5:1 〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，甲酰胺與化合物（01)的投料摩爾比為1. 2:1-2. 5:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，化合物（01)與甲酰胺在有機(jī)溶劑中，在加入催化劑條 件下，在0°C-60°C反應(yīng)至反應(yīng)完畢。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，化合物（01)與甲酰胺在有機(jī)溶劑中，在加入催化劑條 件下，在15°C-40°C反應(yīng)10小時(shí)-30小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合液降溫至_5°C-30°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的方法，化合物（01)與甲酰胺在2-甲基四氫呋喃中，在 15°C_40°C反應(yīng)10小時(shí)-20小時(shí)，然后將反應(yīng)混合液降溫至-5°C_30°C，收集固體，得到化 合物（02)。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104478884SQ201410734636
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】李華, 姚博, 楊鳳智, 肖毅 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司