一種螺內(nèi)酯中間體睪丸素內(nèi)酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)藥物的合成方法，具體是一種螺內(nèi)酯中間體睪丸素內(nèi)酯的合成方法，該方法以化合物I 4-雄烯二酮(4AD)為原料，經(jīng)過加成脫硅醚和氧化環(huán)合兩步反應(yīng)，得到化合物III睪丸素內(nèi)酯，反應(yīng)路線如下：受市場供求關(guān)系的影響，本發(fā)明以更加便宜易得的4-雄烯二酮(4AD，I)為起始原料，在目前傳統(tǒng)原料——雙烯醇酮醋酸酯呈現(xiàn)價(jià)格飛漲的局面下，該工藝路線的成功，將具有極高的生產(chǎn)應(yīng)用及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【專利說明】一種螺內(nèi)酯中間體睪丸素內(nèi)酯的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物的合成方法，具體是一種螺內(nèi)酯中間體睪丸素內(nèi)酯的合成方 法。

【背景技術(shù)】
[0002]螺內(nèi)酯（spironolactone)化學(xué)名為：（7α，17α) -7-(乙酰基巰基）-17-輕 基-3-氧代孕留-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯，是由美國輝瑞公司研發(fā)的醛固酮競爭性抑制 齊IJ，現(xiàn)已在多國上市，臨床用作利尿藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種螺內(nèi)酯中間體睪丸素內(nèi)酯的合成方法，其特征在于：該方法以化合物I 4-雄烯 二酮（4AD)為原料，經(jīng)過加成脫硅醚和氧化環(huán)合兩步反應(yīng)，得到化合物III睪丸素內(nèi)酯，反 應(yīng)路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于該方法具體包括如下步驟： a、 在惰性氣體保護(hù)下，將帶有硅醚保護(hù)基的鹵代丙醇制備生成有機(jī)鋰試劑，與原料化 合物I 4-雄烯二酮的C17位羰基進(jìn)行加成反應(yīng)，隨后在酸性條件或氟試劑作用下脫除保護(hù) 基，得到化合物II ; b、 在氧化劑、催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，化合物II側(cè)鏈上的伯羥基發(fā)生氧化反 應(yīng)，并順勢環(huán)合形成所需的內(nèi)酯螺環(huán)結(jié)構(gòu)，得到化合物III。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于用以對羰基加成的有機(jī)鋰試劑的制備 方法是：將帶有硅醚保護(hù)基的鹵代丙醇與有機(jī)溶劑混合，加入強(qiáng)堿拔去鹵素形成有機(jī)鋰試 劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟a中，在加成反應(yīng)前對4-雄烯 二酮進(jìn)行有機(jī)堿預(yù)處理，使4-雄烯二酮以烯醇鹽的形式選擇性地保護(hù)3-酮-4-烯結(jié)構(gòu)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于：4_雄烯二酮的有機(jī)堿預(yù)處理過程具 體為：在惰性氣體保護(hù)下，將4-雄烯二酮溶解于有機(jī)溶劑，冷卻至-60?-40°C，然后加入 二異丙基氨基鋰（LDA)，保持在-60?-40°C溫度下攪拌充分后得到混合物B。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：步驟a的具體步驟為：將新鮮制備的 有機(jī)鋰試劑緩慢滴加入混合物B，室溫下反應(yīng)，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，加水淬滅反應(yīng)；將整個(gè)反 應(yīng)液傾倒入飽和氯化銨水溶液中，室溫下繼續(xù)攪拌15分鐘，分層，水層用二氯甲烷萃取多 次，合并有機(jī)層，干燥濃縮，得粗品，粗品在酸性條件或氟試劑作用下脫除保護(hù)基，萃取，干 燥濃縮，得化合物II。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟b中，所述氧化劑為化學(xué)計(jì)量的 次氯酸鹽，所述催化劑由催化量的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物和催化量 的堿金屬溴化物組成；反應(yīng)所需相轉(zhuǎn)移催化劑為烷基齒代季銨鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述酸性條件由鹽酸提供，所述氟試 劑為四丁基氟化銨。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟b中，將堿金屬溴化物與 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氧自由基或其衍生物、二氯甲烷混合攪拌，隨后加入次氯酸鹽水溶 液和相轉(zhuǎn)移催化劑，并降溫至15°C以下，控制溫度在10?15°C范圍內(nèi)保溫反應(yīng)至反應(yīng)充 分，加入亞硫酸鈉中和至無氧化性，產(chǎn)物純化后得化合物III。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：4_雄烯二酮和帶有硅醚保護(hù)基的鹵 代丙醇的重量比為1:4?1:5。
【文檔編號】C07J21/00GK104327149SQ201410458784
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月11日
【發(fā)明者】王榮 申請人:浙江神洲藥業(yè)有限公司